The role of hypoxia-inducible factors in tumorigenesis

EB Rankin; AJ Giaccia

doi:10.1038/cdd.2008.21

细胞死亡不同。作者手稿；PMC 2011年3月8日发布。

以最终编辑形式发布为：

细胞死亡不同。2008年4月；15(4): 678–685.

2008年2月15日在线发布。数字对象标识：10.1038/cdd.2008.21

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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院195165

PMID：18259193

低氧诱导因子在肿瘤发生中的作用

EB兰金¹和AJ贾西娅^*,¹

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摘要

低氧诱导因子（HIFs）是细胞氧合途径的重要介质。它们是由氧敏感α亚单位（HIF）组成的异二聚体转录因子-α)和组成性β亚单位（HIF-β)通过调节控制葡萄糖摄取、代谢、血管生成、红细胞生成、细胞增殖和凋亡的基因的表达，促进氧气输送和对缺氧的适应。在大多数实验模型中，HIF通路是肿瘤生长的积极调节器，因为其抑制常常导致肿瘤抑制。在临床样本中，HIF升高，并与多种癌症患者预后不良相关。总之，HIF调节肿瘤发生的多个方面，包括血管生成、增殖、代谢、转移、分化和放射治疗反应，使其成为恶性表型的关键调节器。

关键词：缺氧、癌症、HIF、转移

20世纪50年代，放射肿瘤学家首次将肿瘤缺氧描述为实体肿瘤放射治疗失败的常见原因。今天，很明显，肿瘤缺氧和缺氧的关键分子介质，缺氧诱导因子（HIF）调节肿瘤发生的多个步骤，包括肿瘤形成、进展和治疗反应。这篇综述将集中于我们目前对HIF及其在肿瘤发生中的作用的理解。

低氧诱导因子

HIF通过调节参与许多细胞过程的基因表达，包括葡萄糖摄取和代谢、血管生成、红细胞生成、细胞增殖和凋亡，促进氧气输送和缺氧适应。¹它们是碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）转录因子的PAS（PER-ARNT（芳香烃受体核转运体）-SIM）家族成员，以氧敏感的异二聚体形式与DNA结合α亚单位和组成型表达的β亚单位，也称为ARNT。到目前为止，已经确定三种HIF（HIF-1、-2和-3）调节转录程序以响应低氧水平。

HIF-1是第一个被鉴定的HIF家族成员。通过DNA亲和纯化，HIF-1被鉴定为一种低氧诱导因子，结合了一个18-nt片段欧洲专利局缺氧激活所需的增强子欧洲专利局Hep3B细胞中。²HIF-1的结构分析α蛋白质显示HIF-1α包含四个不同的结构域，包括用于DNA结合和二聚的bHLH结构域、用于二聚和靶基因特异性的PAS结构域、泛素-蛋白酶体途径降解所需的氧依赖性降解结构域（ODD），^三和位于蛋白质C末端的两个反式激活域(图1).⁴值得注意的是，HIF-1已成为细胞缺氧反应的关键调节因子，因为它广泛表达并诱导许多低氧诱导基因的表达。⁵

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图1

HIF家族成员蛋白质结构域的示意图。HIF是调节缺氧转录反应的转录因子的基本螺旋-环-螺旋（bHLH）/PER-ARNT-SIM（PAS）结构域家族的成员。它们作为由氧敏感HIF组成的异二聚体与DNA结合-α亚单位（HIF-1α, -2α，或-3α)和结构性HIF-β亚单位（ARNT-1和-2）。在所有HIF家族成员中发现的bHLH和PAS结构域分别介导DNA结合和二聚化。高强度聚焦-α亚基含有一个独特的氧依赖性降解结构域（ODD），控制HIF-α氧依赖性的稳定性。此外，HIF家族成员包含介导靶基因激活的反式激活域（TAD）。HIF-1型α和HIF-2α含有两种有助于靶基因激活的TAD

HIF-2是第二个被鉴定的HIF家族成员，与HIF-1的氨基酸序列同源性约为48%。⁶^–⁸HIF-2型α结构类似于HIF-1α包含与HIF-1氨基酸序列同源性为85%、70%和70%的bHLH、PAS和ODD基序α(图1).⁶^,⁹像HIF-1α，HIF-2α与ARNT异二聚体化并可诱导基因表达。¹⁰与HIF-1相比α，HIF-2α表达仅限于特定的细胞类型，包括内皮细胞、胶质细胞、II型肺细胞、心肌细胞、肾脏成纤维细胞、胰腺和十二指肠间质细胞以及肝细胞。¹¹

第三个HIF家族成员，HIF-1α，编码具有57%和53%氨基酸序列同一性的bHLH-PAS结构域到HIF-1α和HIF-2α分别为61%，ODD结构域序列与HIF-1相似αODD域(图1).¹²与HIF-1类似α和HIF-2α，HIF-3α能与ARNT二聚并结合缺氧反应元件（HRE）在体外HIF-3在低氧调节靶基因表达中的作用体内没有被很好地理解。¹²HIF-3型α具有多个剪接变体，其中抑制域PAS蛋白（IPAS）是最具特征的。IPAS是HIF-3的截断形式α缺乏转录激活域，通过与HIF-1结合而发挥主导负性作用α并防止HIF-1的形成α/ARNT杂合物。¹³HIF-3型αmRNA可以在多种组织中检测到，包括胸腺、肺、脑、心、肾、肝、眼和脑。¹²^,¹³

ARNT是所有bHLH/PAS家族成员的一般约束性合作伙伴。它首先被确定为肝细胞中二恶英（芳香烃）受体功能所需的蛋白质。¹⁴^,¹⁵除了与芳基烃受体结合外，ARNT还可以与专一蛋白质（SIM1和SIM2）以及HIF-1、-2和-3的α亚单位异二聚。类似于HIF-α亚单位，ARNT包含bHLH、PAS和转录激活域(图1).¹⁴^,¹⁶然而，ARNT缺乏ODD结构域，因此在有氧条件下在所有组织中组成性表达。¹⁷

除了ARNT，另一个HIF-β亚单位ARNT2可以与HIF异二聚-α蛋白质。总的来说，ARNT2与ARNT具有57%的氨基酸序列同源性。¹⁸含有bHLH和PAS结构域的蛋白质的N末端与ARNT具有81%的相似性，表明这两种蛋白质可能具有相似的功能；然而，ARNT和ARNT2的表达模式不同(图1). 鉴于阿恩特mRNA普遍表达，阿根廷2在成人组织中，表达仅限于大脑和肾脏。¹⁸与一致阿根廷2ARNT2在脑中的表达在调节神经元缺氧基因表达中起作用。¹⁹

缺氧诱导因子的氧依赖性调节

在常氧条件下，HIFs被von Hippel–Lindau（VHL）肿瘤抑制因子pVHL靶向蛋白酶体降解。研究表明，pVHL是与HIF相互作用的E3泛素连接酶复合物的底物识别成分-α以氧依赖的方式。HIF中保守脯氨酸残基的羟基化-α含脯氨酰-4-羟化酶结构域（PHD）蛋白质的ODD介导pVHL结合和降解。²⁰^,²¹缺氧条件下，HIF-α亚单位稳定并转移到细胞核，在那里它们与ARNT异二聚并与位于HIF靶基因调控元件内的HRE结合。细胞培养研究表明，缺氧诱导因子稳定和DNA结合活性是在氧浓度低于6%时诱导的，在0.5%的氧张力下达到最大值。²²一旦稳定，HIF-α/ARNT异二聚体通过招募转录激活物p300和CBP来激活转录。HIF和p300/CBP之间的相互作用也通过抑制因子HIF-1（FIH-1）以氧依赖的方式进行调节，HIF-1是2-氧戊二酸和铁（II）依赖性氧化酶超家族的成员。位于HIF内的FIH羟基化物-天冬酰胺残基-αC-末端交易激活域（CTAD）并阻止p300/CBP绑定。²³因此，HIF转录活性的完全激活需要两种HIFα稳定和CTAD激活(图2).²⁴

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图2

癌症中HIF激活的机制。缺氧是HIF在癌症中激活的常见机制。低氧张力抑制脯氨酰-4-羟化酶结构域（PHD）和抑制因子HIF-1（FIH-1）活性，这两种活性分别对HIF稳定性和辅因子（p300/CBP）募集产生负调节作用。在常氧条件下，PHD酶（PHD1-3）利用氧作为底物，将位于HIF内的关键脯氨酸残基羟基化-αODD域。这种羟基化事件介导pVHL结合以及随后的26S蛋白酶体的泛素化和降解。在缺氧或pVHL丧失的情况下，HIF-α稳定并转移到细胞核，在那里与ARNT异二聚体化，并与靶基因调控区域内的缺氧反应元件（HRE）结合。HIF异二聚体在辅因子（p300/CBP）募集时激活这些位点的基因表达。HIF和p300之间的相互作用由FIH以氧依赖的方式调节。FIH利用氧气使HIF内的天冬酰胺残基羟基化-αC端事务激活域，从而阻止p300绑定。HIF活性也可以通过激活PI-3激酶/Akt信号通路在肿瘤细胞中诱导。生长因子信号转导、致癌Ras激活或抑制负调控因子（包括PTEN和TSC2）可以激活PI-3激酶/Akt通路并诱导肿瘤细胞中的HIF活性

最近的研究表明，线粒体活性氧（ROS）在低氧条件下调节HIF蛋白水平方面也起着重要作用。多个小组已经观察到线粒体电子传递链和ROS生成的遗传和化学抑制导致缺氧条件下HIF稳定性降低。²⁵^–²⁸活性氧调节低氧HIF稳定的机制尚待确定。

HIF在癌症中的激活

最近一项对恶性组织和正常组织的调查发现，HIF-1和HIF-1的表达α和HIF-2α常见于多种人类肿瘤，包括膀胱、乳腺、结肠、胶质细胞、肝细胞、卵巢、胰腺、前列腺和肾肿瘤。²⁹在临床标本中，HIF-1表达升高与头颈癌、鼻咽癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、骨肉瘤、子宫内膜癌、卵巢癌、膀胱癌、胶质母细胞瘤和胃癌的不良患者预后相关，³⁰^–⁴¹而HIF-2表达升高与肝细胞癌、结直肠癌、黑色素瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌患者预后不良相关(表1).³⁴^,³⁹^,⁴²^,⁴³总之，这些发现强调了HIF激活是癌症中的常见事件，并表明HIF可能在肿瘤发生中发挥作用。

表1

HIF在人类癌症中的激活

肿瘤类型	HIF-1型	HIF-2型	HIF与预后不良	工具书类
膀胱	+	+	HIF-1型	会谈等.²⁹
乳房	+	+	HIF-1型	会谈等.²⁹和辛德等.³⁵
结直肠	+	+	HIF-1和HIF-2	会谈等.²⁹和安村等.³⁴
子宫颈的	+	ND（无损检测）	HIF-1型	比尔纳等.³⁶
胃	+	ND（无损检测）	HIF-1型	米佐卡米等.³⁸
胶质	+	+	HIF-1型	会谈等.²⁹和Irie等.⁴¹
头部和颈部	+	+	HIF-1和HIF-2	冬季等.³²
肝细胞的	+	+	HIF-2型	会谈等.²⁹和班古拉等.³⁹
肺非小细胞肺癌	+	+	HIF-2型	贾特罗马诺拉基等.⁴³
黑色素瘤	+	+	HIF-2型	贾特罗马诺拉基等.⁴²
鼻咽的	+	+	HIF-1型	回族等.³³
骨肉瘤	+	+	HIF-1型	杨等.³⁷
卵巢	+	+	HIF-1和HIF-2	会谈等.²⁹和奥萨达等.³⁰
胰腺	+	+	HIF-1型	会谈等.²⁹和Shibaji等.³¹
前列腺	+	+	ND（无损检测）	会谈等.²⁹
肾	+	+	HIF-1阳性	拉瓦尔等.⁶⁶

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+，检测到表达；ND，未检测表达水平；用免疫组织化学方法检测非小细胞肺癌NSCLC的表达水平

缺氧是肿瘤中HIF激活的最典型机制。据估计，50-60%的实体肿瘤包含缺氧和/或缺氧组织区域，这些区域是由于增殖性肿瘤的供氧和供氧失衡而形成的。⁴⁵低氧浓度可能是由于代谢活动和耗氧量增加和/或肿瘤细胞与局部毛细血管和血液供应的距离增加所致。与肿瘤缺氧作为HIF激活机制相一致，HIF蛋白通常在散发性肿瘤的围分泌区检测到，并与已知缺氧标记物的染色重叠。²⁹^,⁴⁶

在正常氧条件下，HIF也可以通过其氧信号途径的基因改变在肿瘤中被激活。如前所述，VHL在调节HIF转录活性中起着中心作用(图2). VHL失活导致HIF稳定并增加靶表达，与氧浓度无关。⁴⁷^,⁴⁸VHL介导的HIF转录活性调控对肿瘤的发展具有重要意义。种系突变VHL（甚高频）结果VHL病是一种家族性肿瘤综合征，易使患者发展为高血管化肿瘤，包括视网膜和中枢神经系统的血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCCs）、内分泌和外分泌胰腺肿瘤以及嗜铬细胞瘤。⁴⁹VHL在大多数散发的RCC和血管母细胞瘤中也被灭活，这突出了VHL抑癌活性的重要性。⁵⁰^,⁵¹

多种证据表明PI-3激酶信号通路的激活也可以诱导HIF活性。迷宫等.⁵²首次观察到PI-3激酶失活显著抑制了Ha中血管内皮生长因子（VEGF）的缺氧诱导-ras（拉斯维加斯）-转化细胞。随后，研究发现，通过增强生长因子信号传导或失活包括PTEN或TSC2在内的负调控因子激活PI-3激酶/Akt途径也会增加HIF活性(图2).⁵³^–⁵⁶在许多细胞类型中，PI-3激酶/Akt信号以mTOR依赖的方式调节HIF活性。尽管mTOR调节HIF活性的确切机制尚不清楚，但证据表明它可能对HIF具有转录和翻译后效应。⁵⁷^,⁵⁸

HIF在癌症中的作用

肿瘤发生涉及细胞生理学的许多变化，这些变化有助于恶性生长。⁵⁹重要的是，已经发现HIF可以促进肿瘤发生的关键步骤，包括血管生成、代谢、增殖、转移和分化。

血管生成

新生血管化对肿瘤进展至关重要，因为位于100多个肿瘤细胞中的氧气和营养物质供应变得有限μ远离血管。⁶⁰肿瘤细胞诱导血管生成的能力是通过一个称为“血管生成开关”的多步骤过程实现的，这最终将平衡指向促血管生成因子。⁵⁹HIF可直接激活多种促血管生成因子的表达，包括VEGF、VEGF受体FLT-1和FLK-1、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、血管生成素（ANG-1和-2）、血小板衍生生长因子B（PDGF-B）、TIE-2受体以及基质金属蛋白酶MMP-2和-9(图3，用于最近的审查）。⁶¹在HIF诱导的所有促血管生成因子中，VEGF-A尤其值得注意，因为它具有强大的血管生成特性，并且在大量人类肿瘤中表达。⁶²

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图3

促进肿瘤发生关键方面的HIF调节基因列表。HIF调节100多个基因的表达，这些基因调节肿瘤发生的关键方面，包括血管生成、代谢、增殖、侵袭和转移。醛缩酶A；血管生成素1；血管生成素2；CCND1，细胞周期蛋白D1；结缔组织生长因子；CXCR4，C-X-C趋化因子受体4型；E-钙粘蛋白；促红细胞生成素；ENO1，烯醇化酶1；FLT-1、VEGF受体1；FLK-1、VEGF受体2；GLUT-1，葡萄糖转运蛋白-1；GLUT-3，葡萄糖转运蛋白-3；HK1，己糖激酶1；HK2，hekokinase 2；胰岛素生长因子-2；IGF-BP2、IGF-因子结合蛋白2；乳酸脱氢酶A；赖氨酰氧化酶；基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；MXI-1，最大互动器1；纤溶酶原激活物抑制物-1；血小板衍生生长因子-B；PDK1，丙酮酸脱氢酶激酶1；磷酸果糖激酶L；PGK1，磷酸甘油酸激酶1；SDF-1，基质衍生因子1；TGF公司-α，转化生长因子-α; 接头2；尿激酶纤溶酶原激活物受体；VEGF，血管内皮生长因子

在人类细胞系和小鼠模型系统中，HIF信号被证明是调节VEGF和肿瘤血管生成所必需的。然而，HIF家族成员在这一过程中的相对贡献是有争议的。据报道，HIF-1具有促血管生成作用。值得注意的是，与来自野生型ES细胞的畸胎瘤相比，HIF-1缺陷ES细胞形成的畸胎癌体积明显较小，肿瘤血管密度和VEGF水平降低。⁶³^,⁶⁴缺氧星形胶质细胞中VEGF的表达和血管生成也被发现依赖于HIF-1，为HIF-1介导的血管生成提供了进一步证据。⁴⁴^,⁶⁵最近的研究表明HIF-2也可以调节血管生成。拉瓦尔等.⁶⁶观察到在同时表达HIF-1和-2的VHL缺陷型RCC细胞中，HIF-1优先诱导VEGF表达。为了直接比较HIF-1和-2在肿瘤发生中的相对贡献，Covello等.⁶⁷由ES细胞产生的畸胎瘤，其中HIF-2α撞上了HIF-1α基因座，从而扩大HIF-2的表达。HIF-2衍生的畸胎瘤α与野生型（HIF-1）相比，敲除的ES细胞体积更大，血管和VEGF表达增加α表达）衍生的畸胎瘤，提示HIF-2在促进肿瘤血管生成和生长中发挥重要作用。总之，这些发现表明HIF-1和-2都可以激活VEGF和肿瘤血管生成；然而，它们的个体贡献似乎依赖于细胞类型。这些差异可能归因于单个细胞类型中HIF-1和-2的不同水平，并可能受到调节HIF活性的细胞特异性辅因子的影响。

新陈代谢

70多年前，人们注意到癌细胞将葡萄糖代谢从氧化途径转变为糖酵解途径。这个过程被称为Warburg效应，包括线粒体呼吸减少和乳酸生成增加，即使在有氧的情况下。⁶⁸众所周知，HIF，尤其是HIF-1，直接调节许多参与糖酵解代谢的基因的表达，包括低氧和常氧（例如VHL缺乏）细胞中的葡萄糖转运蛋白、糖酵化酶、乳酸生成和丙酮酸代谢(图3).¹⁰^,⁶⁹最近使用转化细胞系的研究表明，HIF-1还可以通过控制线粒体呼吸来调节细胞代谢。张等.⁷⁰观察到HIF-1负调节VHL缺乏的RCC细胞的线粒体质量和耗氧量。HIF介导这些效应的机制似乎是通过抑制C-Myc活性。HIF-1通过C-Myc阻遏物MXI-1的转录激活和C-Myc蛋白稳定性的调节，负调节C-Myc活性和线粒体呼吸。总之，这些发现表明HIF通过直接转录激活参与葡萄糖代谢的基因和间接调节C-Myc活性来控制代谢的多个方面。这些观察结果表明，HIF是癌症代谢的重要介质。

增殖

HIF-2在促进肿瘤生长中起着重要作用。在VHL缺陷的RCC细胞中，HIF-2对于维持肿瘤生长既是必要的，也是足够的。⁷¹^,⁷²此外，与HIF-1过度表达的肿瘤相比，过度表达HIF-2的RCC细胞系产生的肿瘤生长速度更快。⁶⁶科韦罗等.⁶⁷证实畸胎瘤来源于HIF-2的ES细胞α代替HIF-1α与野生型（HIF-1α表达）畸胎瘤。虽然HIF-2可能通过多种机制促进肿瘤生长，但最近的研究表明，HIF-2可以积极调节细胞增殖。

HIF-2控制细胞增殖的一个机制是通过调节C-Myc活性。C-Myc通过调节参与细胞周期控制的基因的表达促进细胞增殖，包括细胞周期蛋白（cyclin D2）和细胞周期蛋白激酶抑制剂（p21和p27）。⁷³与HIF-1不同，HIF-2促进RCC细胞中细胞周期蛋白D2的C-Myc依赖性激活和p27的抑制。⁷⁴HIF-2如何优先促进C-Myc活性尚不清楚，但可能通过C-Myc与转录辅因子（包括Sp1、Miz1和Max）相互作用的改变而发生。⁷⁴

HIF-2还可能通过激活细胞周期蛋白D1来驱动细胞周期的进展。⁶⁶细胞周期蛋白D1是一种特性良好的细胞周期调节蛋白，在许多癌症中上调。最近的研究表明，HIF-2介导的细胞周期蛋白D1表达与RCC细胞的肿瘤生长相关。⁶⁶^,⁷⁵细胞周期蛋白D1是否是HIF的直接靶点尚待确定。

转移

转移是肿瘤发病机制中的一个关键步骤，也是导致人类癌症死亡的主要原因。它发生在一系列不同的步骤中，包括肿瘤细胞侵袭、灌注、外渗和增殖。HIF激活与多种肿瘤的转移相关，并可通过调节调节肿瘤细胞转移潜能的关键因子，包括E-cadherin、赖氨酰氧化酶（LOX）、CXCR4和基质衍生因子1（SDF-1），促进转移(图3).

E-cadherin是控制大多数上皮癌转移潜能的关键因素。它是一种细胞粘附分子，通过与βcatenin（供审查）。⁵⁹E-cadherin失活可增强转移潜能，而癌细胞中E-cadherin的强制表达可抑制转移，这一发现强调了E-cadhern在调节转移中的重要性。⁵⁹HIF最近被描述为调节卵巢癌和VHL缺乏肾细胞中E-cadherin表达的关键因素。⁷⁶^,⁷⁷有人提出，HIF通过上调E-cadherin特异性阻遏物（包括蜗牛和SIP1）介导E-cadherin表达的抑制。⁷⁸

HIF还通过激活细胞外基质蛋白LOX促进转移。⁷⁹LOX是一种参与细胞外基质形成的胺氧化酶。LOX表达增加与乳腺癌和头颈癌患者无远处转移生存率和总生存率降低相关。此外，LOX激活促进乳腺癌细胞的侵袭和转移潜能。埃勒等.⁷⁹最近有报道称，LOX是缺氧肿瘤细胞的直接HIF靶点，基因和药物对LOX的抑制足以防止缺氧诱导的细胞侵袭和转移在体外和体内这些发现表明LOX是低氧诱导转移的关键因素。

趋化因子受体CXCR4及其配体SDF-1之间的相互作用在转移性肿瘤细胞的定向迁移中起着重要作用。CXCR4是肿瘤中最常见的趋化因子，SDF-1在转移部位（包括肺、骨髓和肝脏）高度表达。⁸⁰研究表明，HIF是多种细胞类型中CXCR4和SDF-1表达的有效诱导剂，包括VHL缺乏的RCC、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和内皮细胞。⁸⁰^–⁸⁴

区别

越来越多的证据表明，肿瘤干细胞是肿瘤生长的重要介质。根据“癌症干细胞”假说，肿瘤被认为起源于一小部分增殖细胞，这些细胞保持自我更新和分化为异质群体的能力。⁸⁵有充分的证据表明，缺氧和缺氧诱导因子在多种细胞类型中促进未分化状态。缺氧已被证明可以阻止祖细胞的分化并促进癌细胞的去分化。⁸⁶^–⁸⁹古斯塔夫松等.⁸⁶有证据表明，Notch在维持多种细胞类型（包括皮层神经干细胞、肌源性卫星细胞和C2C12细胞）在缺氧条件下的脱分化状态中发挥着重要作用。在这些细胞中，缺氧以HIF-依赖的方式增强了Notch信号α与Notch ICD域交互并使其稳定。除了调节Notch，HIF还可以通过直接激活参与干细胞维持的基因的表达来促进未分化状态。有证据表明，原始造血干细胞和胚胎干细胞位于缺氧微环境中，这表明低氧张力可能在维持干细胞命运中发挥作用。⁹⁰^,⁹¹为了支持这一观点，缺氧已被证明可以维持人类ES（hES）细胞处于未分化状态，并维持干细胞的多能性。⁹²有趣的是，低氧hES细胞脱分化状态的维持与Oct4、，参与维持ES未分化状态的转录因子，最近被确定为足以将成纤维细胞重新编程为具有ES细胞形态和生长特性的细胞的四个因子之一。⁹³科韦罗等.⁹⁴最近研究表明，HIF-2直接调节293和缺氧人肾细胞癌细胞中Oct4的表达。Oct4和Notch是否需要在缺氧肿瘤细胞中保持未分化状态尚待确定。

HIF与肿瘤抑制

尽管HIF具有致瘤特性，但据报道HIF也能抑制肿瘤生长。卡莫利特等.⁶⁴观察到来源于HIF-1缺陷ES细胞的肿瘤与野生型肿瘤相比形成更大的肿瘤。此外，据报道，HIF激活可抑制其他类型细胞的肿瘤生长，包括胶质母细胞瘤和VHL缺陷型纤维肉瘤。⁹⁵^,⁹⁶虽然所有这些肿瘤模型都证实了HIF在肿瘤血管生成中的积极作用，但肿瘤生长抑制与增殖减少和凋亡增加相关。

最近的研究阐明了HIF-1负调控肿瘤生长的机制。首先，HIF-1可以通过抑制Myc活性间接诱导细胞周期阻滞。有人提出HIF-1之间的物理相互作用αMyc可阻止Myc介导的细胞周期蛋白激酶抑制剂p21的抑制。⁹⁷其次，HIF可以通过直接和间接机制诱导细胞凋亡。据报道，HIF-1可直接诱导多种人类肿瘤细胞系、巨噬细胞和内皮细胞中促凋亡基因BNIP3和NIX的表达。⁹⁸^,⁹⁹BNIP3介导的细胞缺氧死亡机制尚不清楚。最近的一份报告表明BNIP3是低氧诱导的大自噬所必需的。¹⁰⁰自噬通常被认为是一种细胞生存机制，它涉及氨基酸和脂肪酸的再循环，以在营养缺乏和应激条件下产生能量；然而，持续的自噬可导致自噬细胞死亡。HIF是否诱导大自噬作为细胞存活和/或死亡的机制尚待确定。HIF还可以通过促进葡萄糖剥夺间接诱导细胞凋亡。比朱等.¹⁰¹观察到，在低葡萄糖存在的情况下，HIF-1促进了葡萄糖快速消耗导致的肾上皮细胞低氧诱导的细胞死亡。这一发现表明HIF-1介导的糖酵解可能是低氧诱导葡萄糖储存有限的细胞凋亡的机制。

HIF与放射治疗

放射治疗是一种非常有效的癌症治疗方法。放射治疗的靶点是肿瘤细胞和肿瘤血管。先前的研究表明，辐射通过两种不同的机制导致HIF-1活性的复氧依赖性增加。有人提出，肿瘤复氧分别通过释放ROS和应激颗粒解聚，导致HIF-1稳定和增强HIF靶点的翻译。¹⁰²HIF对肿瘤放射敏感性的影响是双重的。一方面，HIF-1的稳定通过释放促血管生成细胞因子（如VEGF）促进肿瘤血管的放射抗性。¹⁰²相反，HIF-1还可以通过诱导凋亡诱导肿瘤放射敏感性。¹⁰³总的来说，与野生型肿瘤相比，HIF-1缺乏的肿瘤对辐射更敏感，因此HIF-1稳定化似乎促进了放射抗性。¹⁰³这些发现表明，放射和抗血管生成联合治疗可能是激活HIF介导的放射敏感性的有效策略。为了支持这一观点，Magnon等.¹⁰⁴观察到，放射性碘和抗血管生成疗法的结合显著抑制了异种移植和自发肿瘤模型系统中的肿瘤生长。值得注意的是，肿瘤生长抑制与HIF-1依赖性肿瘤细胞凋亡相关。这些发现支持在肿瘤治疗中使用血管生成抑制剂来克服HIF-1依赖性放射抗性。

结论

总之，HIF是介导细胞适应缺氧的转录因子。已经确定了100多个直接HIF靶基因，它们调节许多细胞过程，包括葡萄糖代谢、血管生成、红细胞生成、增殖和侵袭。HIF还可以通过与其他信号蛋白（如C-Myc和Notch）的相互作用间接调节细胞过程，如增殖和分化。HIF可以通过多种机制激活并促进肿瘤进展。在这篇综述中，我们总结了HIF在肿瘤发生关键步骤调控中的最新研究结果。

致谢

我们感谢安德鲁·兰金博士对手稿的批判性阅读，并向那些因篇幅有限而未被引用的同事致歉。

缩写

ARNT公司: 芳基氢碳受体核转运子
bHLH公司: 碱性螺旋-环-螺旋
低氧诱导因子: 低氧诱导因素
IPAS公司: 抑制域PAS蛋白
ODD公司: 氧依赖降解域
PAS公司: PER-ARNT-SIM系列

工具书类

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