生物精神病学。作者手稿；可在PMC 2011年1月24日获得。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：下午3025604
美国国立卫生研究院：美国国家卫生研究院264341
炎症诱导的无快感：内毒素减少腹壁纹状体对奖赏的反应
加利福尼亚大学洛杉矶分校表亲心理神经免疫学中心心理学系（NIE、TKI、LTR）和塞梅尔神经科学与人类行为研究所（MRI）；俄勒冈大学心理系（ETB），俄勒冈尤金；伊利诺伊州埃文斯顿西北大学心理系
地址：加利福尼亚大学洛杉矶分校心理系博士Naomi I.Eisenberger，1285 Franz Hall，Los Angeles，CA 90095-1563；ude.alcu@ebnesien公司 摘要
背景
虽然已知炎症活动在抑郁症中起作用，但还没有研究证实实验性全身炎症是否改变了与享乐障碍（抑郁症的一个关键诊断症状）相关的神经活动。为了研究这一点，我们研究了实验性炎症激发对享乐主义神经相关性的影响，即减少腹侧纹状体（VS）活动以奖励线索。我们还研究了这种神经活动的改变是否与炎症诱导的抑郁情绪增加有关。
方法
参与者(n个=39）被随机分配接受安慰剂或低剂量内毒素，以安全的方式增加促炎细胞因子水平。通过每小时抽血重复评估细胞因子水平；定期评估自我报告和观察者评估的抑郁情绪。服用药物两小时后，当参与者完成一项预期金钱回报的任务时，记录他们的神经活动。
结果
结果表明，与安慰剂相比，接触内毒素的受试者，随着时间的推移，自我报告和观察到的抑郁情绪增加更多，并且VS活动对金钱奖励线索的影响显著减少。此外，暴露于炎症挑战和观察者评定的抑郁情绪增加之间的关系是由VS活动与预期回报之间的组间差异介导的。
结论
这里报道的数据首次表明，炎症改变了人类的奖励相关神经反应，这些奖励相关神经响应调节炎症对抑郁情绪的影响。因此，这些发现有助于了解潜在炎症患者的抑郁风险。
关键词：无快感、情绪低落、免疫、炎症、促炎细胞因子、奖赏、腹侧纹状体
大量证据表明，以促炎细胞因子活性增加为特征的炎症在炎症性疾病共病患者抑郁和抑郁症状的发生和持续中起着关键作用(1). 与此相一致，实验工作表明，暴露于炎症挑战会增加健康样本的抑郁或消极情绪(2–4). 基于这些发现，人们越来越关注炎症过程是否以因果方式导致抑郁症，以及这些影响是如何发生的。
享乐主义——对愉悦刺激缺乏反应——是内源性抑郁症的一个重要症状，与抑郁情绪一起，形成了抑郁症的关键诊断标准(5). 虽然消极情绪是大多数情绪障碍的特征，但享乐感是抑郁症特有的症状(6). 然而，尽管享乐障碍在抑郁症的特定病因中占有重要地位，但实验性炎症对人类享乐障碍的影响尚未得到研究。
在动物身上，实验性免疫系统激活已被证明会产生类似享乐主义的行为(7). 实验性炎症挑战已被证明通过糖精偏好降低来降低大鼠的奖励相关反应(8)以及奖励性神经自我刺激的减少(9). 这种由炎症引起的行为改变与促炎细胞因子可以向大脑发出信号以启动“疾病行为”的概念是一致的，这是一种对感染或疾病的动机性反应，被认为可以促进疾病的康复(10,11). 因此，享乐障碍可能是一种对疾病的适应性反应，促进恢复行为，防止个人从事需要过多能量的活动。然而，关于炎症对人类享乐障碍的影响或导致这些变化的神经机制，人们知之甚少。
神经影像学研究已经成功地确定了一些参与奖赏处理的神经区域，这些区域被认为是导致抑郁症无快感症状的原因(12). 因此，我们发现腹侧纹状体（VS）在奖赏预期中起着重要作用(13,14). 多巴胺对VS的选择性投射是对猴子奖励线索的反应(15)而对金钱回报的期望激活了人类的VS(16,17). 有趣的是，比较研究表明，在奖励预期期间，VS中多巴胺的释放大于奖励消费(13,18)VS对预期的奖励特别敏感(17,19).
与此相一致，最近的研究表明，在抑郁症的非享乐症状中，VS活性降低。例如，抑郁患者（与健康对照组相比）在金钱奖励任务中表现出vs活动减少(20). 此外，较高水平的享乐障碍与两个健康人对奖励刺激的VS反应降低有关(21)和抑郁(22,23)主题。此外，即使是缓解抑郁的患者（与健康对照组相比）也证明了奖励刺激时vs活性降低的证据(24).
在这项研究中，我们研究了炎症激发对享乐主义神经相关性的影响，即减少VS活动以奖励线索。我们还探讨了这些奖赏过程如何与炎症诱导的抑郁情绪增加相关。此外，由于之前对人类的研究主要集中在自我报告的抑郁情绪上，我们还包括了一项对观察者评定的抑郁情绪的测量，以获得炎症诱导抑郁症状的更客观指标。因此，健康参与者被随机分配接受内毒素治疗，内毒素可以安全地增加促炎细胞因子(25,26)或安慰剂，然后完成奖励预期任务。我们假设，与安慰剂相比，内毒素会导致VS活动减少以奖励预期，也会增加抑郁情绪。我们还研究了薪酬相关神经反应的减少是否介导了条件（内毒素与安慰剂）与抑郁情绪增加之间的关系。
方法和材料
参与者
39名参与者（平均年龄：21.8±3.4岁；范围：18-36岁）被随机分配接受内毒素治疗(n个23岁，12名女性参与者；平均年龄：21.57±2.76岁；范围：18-28岁）或安慰剂(n个=16，8名女性参与者；平均年龄：22.19±4.26岁；范围：18-36岁）。样本量基于先前对实验性炎症激发的研究(三). 通过结构化电话访谈排除了患有以下症状的潜在参与者：幽闭恐怖症或体内金属（与神经成像成分相关）；慢性精神或身体疾病；过敏史、自身免疫性疾病、肝脏或其他慢性疾病；处方药的当前使用情况；以及前6周内的夜班工作或时区轮班（>3小时）。参与者也必须使用右手。
在电话采访之后，参与者完成了一次额外的筛选采访，其中他们完成了DSM-IV第一轴疾病的结构化临床采访(27)并提供血液和尿液样本用于实验室筛查。任何参与者：1）体重指数大于30，2）报告身体健康问题或药物使用，3）根据DSM-IV轴I障碍评估的结构化临床访谈证明轴I精神障碍（轴II障碍未进行系统评估），4）尿检呈阳性，5）妊娠试验呈阳性，或6）筛查实验室试验出现异常，不符合研究条件。最后的样本是39%的欧美人、18%的亚洲人、18%的西班牙裔、7%的非裔美国人和18%的其他人。两个实验组在种族组成方面没有显著差异[内毒素：35%的欧洲裔美国人、26%的亚裔美国人、13%的西班牙裔美国人、9%的非裔美国人和17%的其他人；安慰剂：44%的欧洲裔美国人、6%的亚裔人、25%的西班牙裔美国人、6%的非裔美国人和19%的其他人；χ2(4) = 3.10,第页> .50]. 在对研究进行完整描述后，根据加州大学洛杉矶分校机构审查委员会的规定，获得了每位参与者的书面知情同意书。
程序
该研究于2007年1月至11月在加州大学洛杉矶分校临床研究中心（GCRC）进行，采用随机、双盲、安慰剂对照设计。到达GCRC后，一名对情况视而不见的护士将一根带肝素锁的导管插入参与者的主要前臂（右），每小时抽血一次，并将一根导管插入非主要前臂（左），进行持续盐水冲洗和给药。到达后90分钟，参与者被随机分配接受内毒素（0.8 ng/kg体重；大肠杆菌O113组，由美国国立卫生研究院临床中心提供[26])或安慰剂（相同体积的0.9%生理盐水），由护士作为静脉推注给药。1两组在年龄、教育年限、体重或体重指数方面没有发现显著差异。
在整个研究过程中，每半小时评估一次生命体征（脉搏、体温），并在注射后6小时内每小时采集一次抽血（以评估白细胞介素-6[IL-6]、肿瘤坏死因子-α[TNF-α]）。参与者完成了每小时一次的疾病症状和抑郁情绪自我报告测量。此外，为了获得更客观的抑郁情绪测量值，一名对情况视而不见的实验者（同一名）对受试者在基线和注射后2小时的抑郁程度进行了评分（观察者评定的抑郁情绪）。参与者不知道正在进行这些评级。
注射后约2小时，参与者在功能性磁共振成像扫描仪中完成金钱奖励任务时接受扫描（所有扫描均在下午12:00至下午2:00之间进行）。随后，参与者返回GCRC并完成研究程序。出于安全原因，研究医生（M.R.I.）了解每位参与者的小组分配，并在每次实验期间随时待命，但未参与测试程序。经研究医生批准，受试者在给药约6小时后从GCRC出院；如果自我报告的身体和心理症状恢复到基线水平，则获得批准。没有发生不良事件。在研究结束时，参与者得到了感谢、汇报，并为他们的参与支付了费用（200美元）。
行为评估
自述疾病症状
每小时评估一次疾病症状（肌肉疼痛、恶心、呼吸困难、疲劳）。参与者用0（无症状）到4（非常严重的症状）的量表对他们的症状感觉程度进行评分。
观察员评定的抑郁情绪
一名与GCRC参与者呆在一起的实验者对情况视而不见，对他们的不快乐和沮丧程度进行了评级（摘自情绪状态抑郁量表[28]作为一个观察者可以评分的人），参与者似乎在0（一点也不）到4（极端）之间。这些项目在基线检查和注射后2小时进行评估，并在每个时间点进行平均。量表（峰值响应）的可靠性良好（α=.60）。
自述抑郁情绪
使用情绪状态抑郁量表的简写版，每小时评估一次自我报告的抑郁情绪(28). 参与者对他们的感受程度进行了评分：不快乐、忧郁、孤独、忧郁和毫无价值，评分范围从0（一点也不）到4（极端）。通过平均每个时间点的评分计算得分。量表的可靠性（峰值响应）良好（α=.68）。
功能磁共振成像范式
为了评估对奖励预期的神经反应，参与者在完成货币激励延迟（MID）任务时进行了扫描，扫描方式与之前的工作类似(16,17). 在GCRC期间（内毒素/安慰剂给药后立即），参与者接受了MID任务的指导。参与者被告知，在每次试验中，他们都会看到一个指示他们可以赢或输多少钱的提示，并且在这个提示之后，他们会看到目标。在提示提示可能获胜的试验中，如果参与者在目标演示中按下按钮，他们可能会赢。或者，在提示显示潜在损失的试验中，如果参与者在目标演示期间按下按钮，就可以避免损失金钱。在中性试验中，参与者的收入不会改变，但他们仍然被指示按照提示尽快按下按钮。在收到指示后，参与者完成了任务的练习版，以估计每个参与者的反应时间，从而在扫描仪中标准化任务难度。
MID任务
在MID任务中，参与者观看了65次6秒的测试。在每次试验中，参与者都会看到五种线索形状中的一种（线索，250毫秒），然后在等待可变间隔（延迟，2000–2500毫秒）时看到十字准线，然后看到一个白色的目标方块，它出现的时间长度可变（目标，166–333毫秒）。如果参与者在目标出现在屏幕上时按下一个按钮，他们就会赢得钱，避免赔钱，或者保持平衡（取决于提示的类型）。反馈信息（反馈，1753毫秒）遵循目标，并通知参与者上一次试验的收入以及当时的累计收入(). 任务难度基于练习环节中收集的反应时间，设定为参与者能够成功完成约66%的目标反应。线索表示潜在的回报（圆圈）、潜在的损失（方块）或无金钱结果（三角形）。线索中水平线的数量表明了可能的奖励幅度（+1.00美元：n个=13，一条水平线；+$5.00:n个=13，三条水平线）或损失（−1.00美元：n个=13; 一条水平线；−$5.00:n个=13; 三条水平线）。在扫描过程中，试验类型是伪随机排序的。
功能磁共振成像数据采集与数据分析
数据通过西门子Allegra 3T正面扫描仪（西门子医疗系统）采集。用泡沫垫和外科胶带在每位参与者的额头上固定头部运动。每个参与者的高分辨率结构T2加权回波平面成像体积（自旋回波；重复时间=5000毫秒；回波时间=33毫秒；矩阵大小128×128；36个轴向切片；视野=20厘米；3毫米厚，跳跃1毫米）与功能扫描共面。获得一次功能扫描（回波平面T2*加权梯度回波，重复时间=2000毫秒，回波时间=25毫秒，翻转角度=90°，矩阵尺寸64×64；36个轴向切片，视野=20厘米；3毫米厚，跳跃1毫米），持续约9分钟。
使用SPM’5（英国伦敦神经病学研究所威康认知神经病学系）对影像数据进行分析。对每个受试者的图像进行重新校准，以纠正头部运动，将其归一化为标准立体定向空间，并使用8 mm高斯核（最大宽度为一半）进行平滑处理，以提高信噪比。对于每个参与者，奖励（+1.00美元，+5.00美元）和中性（0.00美元）线索的呈现被建模为事件。在对每个参与者的任务进行建模后，计划的比较被计算为线性对比。使用为每个参与者生成的对比度图像计算该组的随机效应分析。虽然包括损失试验，但分析侧重于奖励和中性线索呈现期间的神经反应，以检查可能与内毒素诱导的享乐障碍有关的奖励过程（奖励预期与中性预期）。然而，额外的分析显示，在损失试验期间，与薪酬相关的神经活动在各组之间没有显著差异。
血浆细胞因子水平
血浆样本收集在含有乙二胺四乙酸钠和抑肽酶的预冷管中。立即在4°C下对试管进行离心，将血浆收集到多个小份中，然后在−70°C的冰箱中冷冻。通过高灵敏度酶联免疫吸附试验（明尼苏达州明尼阿波利斯市R&D Systems公司的Quantikine HS Human IL-6、Quantikine-HS Human-TNF-α）定量血浆IL-6和TNF-α水平。所有试验均根据制造商的方案进行，报告的试验内和试验间变异系数小于11%。对于IL-6分析，定量下限为.2 pg/mL；所有样品均一式两份进行分析。对于TNF-α测定，定量下限为.5 pg/mL；在单孔中对每个个体进行重复测量。
统计分析
行为结果
为了评估行为结果的组间差异（内毒素与安慰剂），我们根据条件（内毒素与安慰）的相互作用，对方差、测试时间（基线与随后的每个时间点）进行了重复测量分析。由于观察者评定的抑郁情绪并非正态分布，我们将该变量分为两个级别：1）没有抑郁情绪增加的证据，2）抑郁情绪增加证据。
神经影像学结果
为了比较两组人对奖励预期的反应，我们使用SPM’5完成了两种分析。首先，基于炎症诱导的奖赏相关神经反应减少的先验假设，我们进行了关注区域（ROI）分析，重点是左室和右室VS内的活动。使用威克森林大学Pickatlas工具预先确定了腹侧纹状体ROI的结构(29)基于自动解剖标记图谱(30)约束方式如下：−12<x<12，4<y<18，−12<z<0。然后我们使用了Marsbar工具箱(http://marsbar.sourceforge.net)提取各组（内毒素、安慰剂）每个ROI中所有体素的平均参数估计值（该模型模拟了奖赏预期与中性预期期间血氧水平依赖性反应的幅度）。然后使用标准统计软件检查这些激活值的组间差异(第页< .05). 为了补充这些分析，我们进行了全脑分析，以进一步研究在特定的神经区域中，为响应奖励预期而激活的组间差异(第页<.001，10个体素）(31). 进一步研究了显示神经活动组间差异的奖励相关区域，以了解它们是否与抑郁情绪的增加相关，以及是否介导了条件与抑郁情绪增加之间的关系。根据惯例，所有神经影像分析都是单尾的。所有坐标均以蒙特利尔神经研究所的格式报告。
结果
生理和情感反应
如前所述(2,32)内毒素导致IL-6和TNF-α水平、体温、脉搏和疾病症状显著增加，并且这些影响没有性别差异。此外，如前所述，内毒素（与安慰剂相比）导致自我报告的抑郁情绪显著增加（从基线检查到注射后2小时）[F类(1,35) = 8.13,第页< .01; 没有性别差异]，控制每种疾病症状（疲劳除外）不会改变这种差异[F类(1,34)=10，纳秒]。有趣的是，我们还发现观察者评定的抑郁情绪增加（从基线检查到注射后2小时）在组间存在显著差异。与安慰剂组相比，内毒素组的受试者（对情况一无所知）被实验者评定为抑郁情绪增加的可能性更大[F类(1,35) = 7.01,第页<.05]. 因此，内毒素组43%的受试者被评定为抑郁情绪增加；然而，安慰剂组只有6%的受试者被评为抑郁情绪增加[χ2(1,n个= 37) = 6.17,第页< .05]. 这种效果没有性别差异(第页> .18). 控制每种疾病症状并没有改变这种关系。
对MID任务的行为反应
在奖励、损失或中立试验的命中率（目标演示期间成功按下按钮）方面，组间没有显著差异(第页s>.25）或对奖励、损失或中性试验的反应时间(第页s>.59）。此外，集团间货币收益没有显著差异[t吨(32) =1.50,第页= .14; 内毒素：M=46.25美元，SD=18.69美元；安慰剂：M=35.14美元，SD=23.39美元）。因此，奖励试验期间，组间神经反应的任何差异都应反映出神经对奖励的敏感性差异，而不是两组奖励结果的差异。
MID任务的神经反应
为了检查暴露于内毒素的受试者是否有证据表明在奖赏预期期间VS活性降低，我们检查了在奖赏预测与中性试验期间左右VS ROI内的神经活动是否存在组间差异。正如预测的那样，与安慰剂相比，接触内毒素的受试者在左侧VS中的活动明显减少(第页< .05;)而且这种效果没有性别差异(第页> .38). 右侧VS ROI的活动没有显著差异。随访分析表明，安慰剂组显示出显著的双侧VS激活(t吨s> 3.3、，第页s<.005），这与之前的工作一致(16,17). 然而，内毒素组仅在右侧VS中表现出显著激活(t吨= 3.03,第页< .005).
在内毒素和安慰剂条件下，受试者在奖赏预期和中性预期期间，左侧（蓝色）和右侧（红色）腹侧纹状体感兴趣区域的神经活动（平均参数估计值）。阴影区域表示感兴趣的腹侧纹状体区域（插图）。VS，腹侧纹状体。
为了进一步描述VS活性组间差异的程度，我们接下来进行了全脑分析。与ROI分析一致，全脑分析也表明内毒素受试者与安慰剂受试者相比左室VS活性降低（−6，18，−12，t吨=3.59,第页<.001;).2这种效果没有性别差异(第页>.40). 对左VS群的随访分析表明，安慰剂组在该区域表现出显著的激活(t吨= 1.88,第页<.05），而内毒素受试者在该区域表现出明显的失活(t吨= −3.45,第页< .005). 此外，在对奖赏预期的反应中，内毒素受试者没有比安慰剂受试者更活跃的区域（参见用于神经激活的组间差异的完整列表）。
（A）全脑分析显示，与内毒素相比，安慰剂组受试者的腹侧纹状体（VS）活性明显更高（显示第页<0.005，10个体素显示激活程度；left=左）。（B）全脑分析得出的腹侧纹状体活性条形图显示，与内毒素相比，安慰剂组受试者的活性明显更高。
表1
神经活动与奖励预期之间的群体差异（与中性预期相比）
| 解剖区域 | 文学士 | | x个 | 年 | z（z） | t吨 | k | 第页 |
|---|
| 安慰剂>内毒素 |
| 腹面纹状体 | | L（左） | −6 | 18 | −12 | 3.59 | 19 | <.001 |
| 运动前皮层 | 6 | R（右） | 36 | 2 | 42 | 4.32 | 64 | <.0001 |
| 6/8 | R（右） | 32 | 14 | 48 | 4.18 | 33 | <.0001 |
| 6 | R（右） | 52 | 10 | 6 | 4.14 | 37 | <.0001 |
| 上顶叶皮层 | 5/7 | R（右） | 36 | −40 | 72 | 3.67 | 11 | <.0001 |
| 下颞回旋 | 20 | R（右） | 34 | 2 | −36 | 4.30 | 33 | <.0001 |
| 中颞回旋 | 21 | R（右） | 50 | −42 | −6 | 4.15 | 33 | <.0001 |
| 21 | R（右） | 48 | 0 | −22 | 3.66 | 12 | <.0001 |
| 海马回 | 35/36 | L（左） | −34 | −26 | −20 | 4.22 | 39 | <.0001 |
| 枕皮质 | 19 | L（左） | −28 | −98 | 16 | 4.09 | 30 | <.0001 |
VS活动与抑郁情绪的相关性
为了进一步探讨观察到的VS活动差异如何与抑郁情绪增加相关，我们检查了从基线检查到注射后2小时左VS活动和抑郁情绪增加之间的相关性。全脑分析中的左VS活动与观察到的抑郁情绪增加呈负相关，因此，在奖赏预期期间左VS的活动减少的受试者也表现出观察到的抑郁症情绪增加更大（点-疾病相关：第页= −.54,第页< .005). 然而，整个ROI的左VS活动平均值与观察者评定的抑郁情绪没有显著相关性(第页=−.15，纳秒）。此外，左侧VS活动（来自ROI或全脑分析）与自我报告抑郁情绪的增加没有显著相关性(第页s>.70）。
调解分析
最后，为了检验内毒素诱导的VS活性变化是否介导了炎症挑战暴露与抑郁情绪增加之间的关系，我们进行了中介分析。三这些分析表明，从全脑分析得出的左VS簇是病情与观察到的抑郁情绪增加之间关系的重要中介（Sobel检验=1.78，第页<.05，单尾）。此外，为了测试这种冥想分析的特殊性，我们调查了控制区域是否也介导了这种关系。海马回簇（−34、−26、−20）被选为对照区，因为与内毒素受试者相比，安慰剂受试者的海马回簇更为活跃，但预计它不会唯一地介导病情与观察者评定的抑郁情绪之间的关系。事实上，与左侧VS不同，海马回不是这种关系的重要中介体（Sobel检验=.04，ns）。
讨论
虽然先前的研究表明炎症活动会导致抑郁症状(1–4)在人类中，还没有研究过实验性炎症对anhedonia的影响，anhedoni是抑郁症的一个关键诊断特征。本研究的目的是检查实验性炎症激发对无享乐感降低的VS活动的神经相关性的影响，以奖励线索，并探讨这种改变的神经活动是否与炎症诱导的抑郁情绪增加有关。
结果表明，与安慰剂组相比，内毒素组受试者的自我报告和观察者评估抑郁情绪的增加更大，奖励线索的VS活性显著降低。此外，暴露于炎症挑战和观察者评定的抑郁情绪增加之间的关系是通过组间VS活动的差异来调节的，以奖励线索。因此，研究发现，炎症诱导的薪酬相关VS活性降低对炎症活性和抑郁情绪之间的关系有显著影响。
关于这些结果，有两点值得注意。首先，虽然对金钱奖励任务的行为反应没有组间差异，但神经影像分析显示，VS对奖励线索的反应存在可靠差异，这些线索与观察到的过度抑郁情绪增加有关。因此，神经影像学可能是一种有用的工具，用于检查炎症诱导的抑郁情绪的机制相关性，而这些相关性可能仅通过行为观察无法揭示。其次，尽管自我报告和观察到的抑郁情绪随着内毒素的作用而增加，但只有观察到的过度抑郁情绪与VS活性呈负相关。这种影响可能是由于男性受试者报告抑郁情绪的倾向存在性别差异，因为自我报告的抑郁情绪与观察到的抑郁情绪呈负相关(第页=−.61,第页=0.08），而女性受试者表现出正相关(第页=.55,第页=.08). 未来的研究将受益于对抑郁情绪的主观和客观评估，以进一步探讨薪酬相关反应的改变如何导致抑郁。此外，未来的研究也将受益于包括临床评估的抑郁情绪的测量，因为目前观察者评定的抑郁情绪的测量不是由临床医生制定的。
这里报道的研究结果与动物研究结果一致，动物研究表明炎症活动可以增加享乐主义行为(7)以及人类研究表明，在抑郁状态下，与奖励相关的神经反应发生改变。尽管目前尚不清楚细胞因子是如何改变奖赏相关的神经反应的，但已知细胞因子具有中枢作用，要么通过血脑屏障中的渗漏区域，要么通过迷走神经传递细胞因子信号(11). 此外，研究表明，使用细胞因子产生剂可以更普遍地改变大脑中的单胺水平（多巴胺、血清素）(1)特别是纹状体(32,33). 在某种程度上，多巴胺和血清素等单胺类物质在奖赏处理和抑郁症状中都起作用(12,34)促炎性细胞因子可能通过改变这些神经递质系统的活性，与奖赏过程减少和抑郁症状增加有关。
总之，本文报告的结果强调了检查炎症相关抑郁症中与报酬相关的处理改变的重要性。以前研究炎症活动的心理和神经后果的工作往往侧重于可能与抑郁症有关的负面情感过程(2,35,36). 然而，如果抑郁症状与与积极情感过程（如奖励）相关的神经系统活动的改变有关，那么继续研究炎症对奖励相关过程中活动改变的影响将非常重要。
总之，尽管此前对人类的研究表明，促炎性细胞因子活性可以增加抑郁情绪(1–4)，介导这些效应的神经认知机制尚不清楚。在这里，我们首次证明，薪酬相关处理的改变是炎症对抑郁情绪影响的重要神经介质。识别作为炎症功能改变的神经过程，可以更精确地治疗和预防炎症相关抑郁症。例如，未来的工作可能会检查直接针对薪酬相关神经区域的药物（多巴胺能药物）是否可以减弱炎症活动对抑郁情绪的影响。因此，薪酬相关神经回路的改变是理解炎症相关抑郁症的重要途径。
鸣谢
这项研究由国家精神分裂症和抑郁症研究联盟青年研究员奖、达纳基金会拨款、加州大学洛杉矶分校（UCLA）教员参议院拨款、博士后研究奖学金（T32-MH19925）和加州大学洛杉矶学院情绪障碍综合研究奖资助。此外，作者感谢Grants HL-079955、AG-026364、CA-10014152、CA-116778、P30-AG028748、M01-RR00865、塞梅尔神经科学研究所加州大学洛杉矶分校表亲中心、加州大学洛杉矶大学克劳德·D·佩珀老年美国人独立中心炎症生物学核心、，和普通临床研究中心计划（M01-RR00865）。
我们感谢加州大学洛杉矶分校普通临床研究中心的工作人员和支持；美国国立卫生研究院沃伦·格兰特·马格努森临床中心医学博士安东尼·萨弗里迪尼和R.P.乔治·格里姆斯提供标准参考内毒素；Thanh Luu和Elizabeth Breen执行细胞因子分析；和Brian Knutson提供货币激励延迟任务。
脚注
1随机分配由一名顾问决定，该顾问不参与跑步参与者，由加州大学洛杉矶分校药房保管，以确保每位参与者都能正确配制药物。通过使用随机数生成器确定随机分配顺序，同时考虑到每组中男女受试者人数相等。
2尽管通过神经成像分析，每个受试者都是自己的对照受试者（例如，奖赏期间的神经活动vs.中性期间的神经活性），因此应减去疾病症状对神经活动的影响，但我们也进行了分析，在分析中我们控制了自我报告的疾病症状。控制疾病症状并没有显著改变ROI或全脑分析中的任何VS结果。
三这些中介分析被认为是探索性的，因为：1）抑郁情绪的测量是在扫描前而不是扫描后立即进行的，因此中介途径的因果顺序尚不清楚，和2）调解试验并不独立于条件-VS关系，因为VS活性簇是根据组间条件差异（内毒素与安慰剂）确定的。
作者报告称，没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。
临床试验.gov：细胞因子相关抑郁症与社会疼痛；http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949845; NCT00949845。
工具书类
1Miller AH，Maletic V，Raison CL。炎症及其脱节：细胞因子在抑郁症病理生理学中的作用。生物精神病学。2009;65:732–741. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Eisenberger NI、Inagaki TK、Rameson LT、Mashal NM、Irwin MR。细胞因子诱导的抑郁情绪和社会痛苦的功能磁共振成像研究：性别差异的作用。神经影像学。2009;47:881–890. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。Reichenberg A、Yirmiya R、Schuld A、Kraus T、Haack M、Morag A、Pollmächer T。人类细胞因子相关情绪和认知障碍。Arch Gen精神病学。2001;58:445–452.[公共医学][谷歌学者] 4.Wright CE，Strike PC，Brydon I，Steptoe A.急性炎症和负面情绪：细胞因子激活介导。大脑行为免疫。2005;19:345–350.[公共医学][谷歌学者] 5美国精神病学协会。精神障碍诊断和统计手册。4.华盛顿特区：美国心理协会；2000.文本修订（DSM-IV-TR）[谷歌学者] 6Dryman A，伊顿WW。情感症状与社区中严重抑郁症的发病相关：美国国家精神卫生研究所流行病集水区项目的发现。《精神病学扫描》。1991;84:1–5.[公共医学][谷歌学者] 7De La Garza R，Savitz KL。内毒素或促炎细胞因子诱导的疾病行为作为抑郁症的动物模型：关注享乐障碍。神经科学生物学评论。2005;29:761–770.[公共医学][谷歌学者] 8Yirmiya R.内毒素在大鼠中产生抑郁样发作。大脑研究。1996;711:163–174.[公共医学][谷歌学者] 9Borowski T、Kokkindis L、Merali Z、Anisman H、Lipopolysaccharide sentral体内生物胺变异和无享乐。神经报告。1998;9:3797–3802.[公共医学][谷歌学者] 10哈特BL。患病动物行为的生物学基础。神经科学生物学评论。1988;12:123–137.[公共医学][谷歌学者] 11Dantzer R、O'Connor JC、Freund GG、Johnson RW、Kelley KW。从炎症到疾病和抑郁：当免疫系统征服大脑时。Nat Rev神经科学。2008;9:46–56. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12雀巢EJ，西澳大利亚州Carlezon。抑郁症患者的中边缘多巴胺奖赏回路。生物精神病学。2006;59:1151–1159.[公共医学][谷歌学者] 13Ikemoto S，Panksepp J.伏隔核多巴胺在动机行为中的作用：一个统一的解释，特别是对寻求奖励的解释。大脑研究大脑研究修订。1999;31:6–41.[公共医学][谷歌学者] 14库珀JC Knutson B。奖赏预测的功能磁共振成像。神经醇电流。2005;18:411–417.[公共医学][谷歌学者] 15Schultz W，Apicella P，Scarnati E，Ljungberg T。猴腹侧纹状体的神经元活动与奖赏期望相关。神经科学杂志。1992;12:4595–4610. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Knutson B、Adams CM、Fong GW、Hommer D。预期货币奖励选择性增加会招募伏隔核。神经科学杂志。2001;21:1–5. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17.Knutson B、Fong GW、Adams CM、Varner JL、Hommer D。奖励预期和结果与事件相关功能磁共振成像的分离。神经报告。2001;12:3683–3687.[公共医学][谷歌学者] 18Berridge KC，Robinsn TE。多巴胺在奖励中的作用是什么：享乐影响、奖励学习或奖励显著性？大脑研究大脑研究修订。1998;28:309–369.[公共医学][谷歌学者] 19.Schultz W，Tremblay L，Hollerman JR。灵长类动物眶额皮质和基底神经节的奖励处理。大脑皮层。2000;10:272–284.[公共医学][谷歌学者] 20Pizzagalli DA、Holmes AJ、Dillon DG、Goetz EL、Birk JL、Bogdan R等。患有严重抑郁障碍的非中度个体对奖赏的尾核和伏隔核反应减少。美国精神病学杂志。2009;166:702–710. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 21Wacker J，Dillon DG，Pizzagalli DA。伏隔核和吻侧前扣带皮层在享乐障碍中的作用：静息脑电图、功能磁共振成像和容积技术的整合。神经影像学。2009;46:327–337. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22Epstein J、Pan H、Kocis JH、Yang Y、Butler T、Chusid J等。抑郁与非抑郁受试者的腹侧纹状体对积极刺激缺乏反应。美国精神病学杂志。2006;163:1784–1790.[公共医学][谷歌学者] 23Keedwell PA、Andrew C、Williams SCR、Brammer MJ、Phillips ML。抑郁症患者享乐障碍的神经相关性。生物精神病学。2005;58:843–853.[公共医学][谷歌学者] 24McCabe C、Cowen PJ、Harmer CJ。抑郁症康复患者奖赏的神经表征。精神药理学（柏林）2009;205:667–677. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 25Suffredini AF，O'Grady NP.人类内毒素的病理生理反应。编辑：Morrison D。健康疾病中的内毒素。纽约：马塞尔·德克尔；1999年，第817–830页。[谷歌学者] 26Suffredini AF，Hochstein HD，McMahon FG。人类静脉注射内毒素的剂量相关炎症效应：一批新的临床大肠杆菌O:113内毒素的评估。传染病杂志。1999;179:1278–1282.[公共医学][谷歌学者] 27第一个MB，Spitzer RL，Gibbon M，Williams JB。DSM-IV第一轴疾病结构化临床访谈，患者版，2.0版。纽约：纽约州精神病研究所；1996[谷歌学者] 28.McNair DM、Lorr M、Droppleman LF。情绪状态简介手册。加利福尼亚州圣地亚哥：教育和工业测试服务；1971[谷歌学者] 29Maldjian JA、Laurienti PJ、Kraft RA、Burdette JH。一种基于神经解剖和细胞结构图谱的fMRI数据集自动查询方法。神经影像学。2003;19:1233–1239.[公共医学][谷歌学者] 30Tzourio-Mazoyer N、Landeau B、Papathanassiou D、Crivello F、Etard O、Delcroix N等。MNI MRI单受试者大脑的自动解剖标记。神经影像学。2002;15:273–289.[公共医学][谷歌学者] 31利伯曼医学博士，华盛顿州坎宁安。功能磁共振成像研究中的I型和II型错误问题：重新平衡量表。Soc Cogn影响神经科学。2009;4:423–428. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Kamata M、Higuchi H、Yoshimoto M、Yoshinda K、Shimizu T。脑室内注射α-干扰素对大鼠脑内单胺浓度的影响。欧洲神经心理药理学。2000;10:129–132.[公共医学][谷歌学者] 33Maurino R，Machado A，Santiago M.脂多糖体内纹状体灌注对多巴胺代谢物的影响。神经科学快报。2010;475:121–123.[公共医学][谷歌学者] 34Ressler KJ，Nemeroff CB。5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统在抑郁症和焦虑症病理生理学中的作用。抑制焦虑。2000;12:2–19.[公共医学][谷歌学者] 35艾森伯格NI、稻崎骏TK、马沙尔NM、欧文MR。炎症和社会经历：炎症挑战会导致社会断开感。大脑行为免疫。2010;24:558–563. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 36.Harrison NA、Brydon L、Walker C、Gray MA、Steptoe A、Critchley HD。炎症通过系带下活动和中边缘连接的改变引起情绪变化。生物精神病学。2009;66:407–414. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
