Nat Rev Cardiol公司。作者手稿；PMC 2011年9月1日发布。
以最终编辑形式发布为：
PMCID公司：2014年9月3日
NIHMSID公司：美国国家卫生研究院256322
动脉粥样硬化钙化的调控机制
，博士，1 ，博士，1和，医学博士1,2,三
安德鲁·塞奇
1加州大学洛杉矶分校医学部，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
殷廷图
1加州大学洛杉矶分校医学系，邮编90095-1679
琳达·L·德默
1加州大学洛杉矶分校医学部，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
2加州大学洛杉矶分校生理学系，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
三加州大学洛杉矶分校生物工程系，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
1加州大学洛杉矶分校医学部，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
2加州大学洛杉矶分校生理学系，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
三加州大学洛杉矶分校生物工程系，加利福尼亚州洛杉矶90095-1679
通讯作者：Linda L.Demer，医学博士、博士加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院心脏科，10833 LeConte Ave.，Box 951679，Los Angeles，CA 90095-1679，电话：310 206-2677，传真：310 825-4963，ude.alcu.tendem@remeDL 摘要
在过去的十年中，血管钙化的发病率、意义和调节机制得到了越来越多的认识。一个多世纪前，病理学家认识到动脉粥样硬化钙化是一种骨外骨化。最近的研究正在确定这一显著过程的机制，即通过血管细胞的表型可塑性（作为成人间充质干细胞）来重演胚胎软骨内骨化。这些胚胎发育程序涉及骨形态发生蛋白和有效的骨软骨生成转录因子，由各种炎症、代谢和遗传疾病，特别是高脂血症、慢性肾脏病、糖尿病、甲状旁腺功能亢进和骨质疏松症触发和调节。它们还由强大的抑制剂如胎球蛋白-A、基质GLA蛋白和焦磷酸盐的丢失触发，这些抑制剂通常限制骨骼的生物矿化。从长远来看，软组织钙化可能有助于形成骨壁，隔离慢性感染、寄生虫和异物等有害病灶。本综述侧重于动脉粥样硬化钙化，并参考其他形式的心血管钙化，如内侧钙化和瓣膜钙化，每种钙化都有其自身的综述。血管在培养中产生矿物质的能力以及产生新生的、血管化的小梁骨和软骨组织的能力，即使是在骨质疏松症患者中，也应该引起组织工程和再生生物学研究人员的兴趣。
介绍
一个多世纪前，研究人员认识到血管钙化是一种骨外骨化。1,2这个概念在上个世纪被遗忘了，当时胆固醇占主导地位。血管钙沉积被视为衰老的被动、不可避免、不受调节和退化后果。在过去的十年里，血管钙化的患病率、意义和调节机制已经得到了临床医生的认可。三
最近对30项前瞻性队列研究进行的荟萃分析表明，一致的发现是，钙化的存在会增加心血管和全因死亡率的风险。4到目前为止，最广泛的血管钙化发生在肾病（CKD）患者中，5其次是II型糖尿病患者。6几乎所有心血管疾病（CVD）患者都有一定程度的钙化，7在无症状成年人中，冠状动脉钙化的患病率大致与年龄相符：在60岁的人群中，约60%患有钙化性血管病。三,4
病因学
血管钙化是几个不同病理过程的顶点，其中许多过程重叠，例如慢性肾脏病（CKD），Towler恰当地将其命名为血管钙化的“完美风暴”。8这些过程在很大程度上遵循了再现胚胎骨化的发育程序，并通过炎症或代谢现象进行调节(). 激活剂和抑制剂都参与其中，其中许多相互作用。发育程序在血管细胞中发挥作用，表现出对慢性氧化应激的谱系可塑性和炎症反应。
人体血管钙化的组织切片。内侧动脉钙化、骨化生和软骨化生来自（a）的连续切片的高倍视图，显示嗜碱性基质中的软骨细胞（箭头）。（C） 人动脉的中膜（苏木精和伊红染色；管腔含有血栓）。黄色箭头表示无定形矿物，蓝色箭头表示包含骨髓腔的骨组织区域。（原始放大倍数X 100；由美国加利福尼亚州洛杉矶加利福尼亚医院医疗中心病理科J.H.Qiao提供。）
考虑到不受控制的生物矿化可能带来的不利后果，磷酸钙代谢受到严格的调控，矿化通常通过循环和局部抑制剂局限于骨骼。早期的研究人员认为，只有当抑制剂缺乏或缺乏时，血管钙化过程才可能是一个被动的过程。目前的观点是，尽管存在抑制剂，但这是一个活跃的过程，并且一旦开始，它会重新概括受调控的成骨过程。
成骨综述
血管钙化再现骨形成的最早也是最令人信服的线索之一是动脉粥样硬化动脉和瓣膜中存在骨样组织。2,9在10-20%的动脉粥样硬化人类血管和瓣膜中，9结构完整，骨小梁从无定形矿化基质中出现。在对这些病变的仔细调查中发现了软骨内骨化的所有阶段，10甚至充满造血细胞、血管窦、骨髓脂肪细胞和骨髓基质细胞的骨髓腔。1,10,11成人动脉壁内自发骨形成很难解释，
从宏观到纳米级，血管钙沉积与骨骼相似。宏观上，皮质骨骨单元类似于平行排列的钙化血管，每个钙化血管都包含围绕中央血管内皮下基底膜的同心间充质细胞层。矿床中含有“类骨”（骨基质），主要由I型胶原组成，但也含有非胶原骨基质蛋白，包括骨桥蛋白、骨唾液蛋白、骨钙素、胎球蛋白和基质GLA蛋白。细胞成分包括成骨细胞、破骨细胞、成软骨细胞、破软骨细胞、骨细胞、淋巴细胞和血管细胞。
人类动脉粥样硬化动脉中层的软骨-骨钙化性血管病。组织切片（苏木精和伊红染色；原始放大倍率X100；由乔·J.H.、梅滕斯·R.B.、菲什宾·M.C.和盖勒·S.A.提供钙化糖尿病周围血管疾病中的软骨化生：软骨内骨化的形态学证据。《病理学》34（4），402-407©2003，经爱思唯尔许可）。
通过能量色散x射线分析对血管损伤和细胞培养物中的矿物质进行分析，得出的磷酸钙摩尔比约为1.6，与羟基磷灰石（骨）矿物质的摩尔比相匹配。12,13沉积物的非矿物成分包括细胞、蛋白质、蛋白多糖、，14和脂质。15固体核磁共振波谱揭示了与骨骼相匹配的分子表面特征。14.
细胞可塑性与血管干细胞
动脉壁异位骨是间充质细胞可塑性的显著证据。平滑肌细胞经历“去分化为合成表型”和“表型调制”的概念已经被接受，16这些术语可能被视为“转分化”的委婉说法。事实上，许多细胞谱系之间的传统区别越来越不明确，研究人员报告称：内皮细胞分化为平滑肌细胞；17成体间充质干细胞向心肌细胞和心肌细胞分化；18脂肪细胞向血管细胞转化；19破骨细胞向树突状细胞转化；20树突状细胞向破骨细胞转化；21平滑肌细胞向成骨细胞转化；22,23从微血管周细胞到成骨细胞、肌细胞和脂肪细胞。24,25血统承诺和终末分化的学说正在让位给间充质细胞可塑性的观点。
成熟的血管细胞，如SMC和瓣膜间质细胞，可能会转分化22或去分化-再分化为骨软骨生成细胞。与其他细胞一样，血管细胞分化对微环境作出反应26以及机械提示。作为机械影响的证据，矿床与阀门上的机械应力位置共存。27此外，硬度更大的基质，如纤维连接蛋白，可诱导骨软骨分化，而可膨胀基质，如层粘连蛋白，可促进平滑肌和/或脂肪分化。28由于交联增加了基质硬度，这可能是基质交联剂转谷氨酰胺酶-2导致血管钙化的原因。29当钙沉积增加斑块硬度时，可能会产生正反馈，从而诱导相邻细胞的骨软骨分化。
动脉壁中的成人间充质干细胞具有与骨髓基质细胞相似的谱系。18,23,25主要位于内皮下（血管周围）基底膜，19它们似乎形成了一个解剖连续体30从微血管周细胞到大血管内膜细胞，曾被称为“嗜动脉粥样硬化细胞”和“内膜细胞”。甚至外膜层的微血管即血管中也有内皮下周细胞。31,32
血管钙化与骨质疏松的悖论
有趣的是，骨质疏松症患者的主动脉钙化通常更大，与年龄无关。33,34公共卫生项目目前提倡钙补充剂以预防骨质疏松症，给人的印象是，饮食中的钙是骨骼生长的限制因素。然而，骨质疏松症患者的血管组织可以产生成熟、矿化良好的骨组织，这一事实提出了对膳食补充剂需求的质疑，并强调了局部组织特异性因素（如炎症）在骨质疏松症中的作用。
如果这种关系独立于年龄，则可能的解释包括：1）血管钙化导致骨质疏松，2）骨质疏松导致血管钙化，或3）这两个过程有共同的病因。一个潜在的共同病因是高脂血症引起的氧化应激。虽然高脂血症最常见于血管壁，但它会导致组织中脂蛋白颗粒的沉积和非酶氧化。促炎性脂质氧化产物引发动脉粥样硬化。它们还积聚在其他组织中，包括骨骼。35,36
这一概念与“骨质疏松的脂质假说”有关37高脂肪饮食小鼠出现骨骼丢失，38在高脂血症中加速。39脂质氧化产物对骨形成细胞和骨吸收细胞都有直接影响。它们直接抑制成骨细胞的分化37同时直接诱导破骨细胞分化。40它们还调节成骨细胞产生的破骨细胞因子41和T淋巴细胞。42最近的研究表明，高脂血症患者可能无法通过间歇性甲状旁腺素治疗骨质疏松症，因为氧化脂质会减弱甲状旁脑素的骨合成代谢作用。43,44
启动机制
虽然细胞内成骨现象越来越明显，但细胞外晶体的形成机制仍不太清楚。一般来说，生物矿化仅限于表达I型胶原和碱性磷酸酶的组织；这些蛋白的工程共表达足以诱导异位钙化。45正常动脉壁中存在I型胶原，但不存在ALP。钙化性动脉粥样硬化中I型胶原和ALP与矿物质沉积共存46并在体外血管细胞中产生。47,48
在成熟的类骨中，矿物质与纤维胶原I有关。在早期阶段，结晶可能起源于细胞外膜小泡，如基质小泡或凋亡小体，它们提供高钙和磷酸盐的微环境，并携带膜结合的碱性磷酸酶。49通过电子显微镜观察，这种晶体基质小泡通常与凋亡细胞很接近，50在动脉粥样硬化斑块内，当分离出来时，保持浓缩钙和磷酸盐并启动新晶体形成的能力。51,52基质小泡可能是用于细胞间通讯的通用膜小泡的特殊形式53而凋亡小体可能代表一种病理生理替代物。54
动脉粥样硬化斑块中的弹性片层降解，其降解产物可能有助于晶体的形成。55,56
焦磷酸盐是一种软水剂，也是引起假性痛风的原因，它能有效抑制磷酸钙晶体的形成。虽然ALP产生Pi，但其在钙化中的主要作用是PPi的分解。细胞外PPi是由核苷酸三磷酸（如ATP）在细胞外空间由核苷酸焦磷酸酶（NPP）1等酶产生的。细胞内产生的PPi通过跨膜蛋白Ank输出。小鼠NPP1或Ank缺乏会导致血管和关节钙化，并伴有自发性软骨化生。57
人类遗传疾病
一种导致婴儿心肌梗死的致命先天性疾病，以前称为特发性婴儿动脉钙质沉着症，现在被认为是纯合子NPP1缺陷症，并被重命名为婴儿动脉钙化。58患有另一种遗传性人类疾病，进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的患者在肌肉和软组织损伤部位出现异位骨，逐渐导致患者石化。59异位骨形成由血管起源的细胞介导，60其来源于Tie2阳性，但不是SM-MHC阳性谱系，表明内皮或更原始的祖细胞干细胞起源。纯合子家族性高胆固醇血症患者有早期严重钙化性主动脉病和瓣膜病，提示高脂血症在这两种疾病中都起作用。61
血管钙化的分类
血管钙化可根据位置区分为内膜（动脉粥样硬化）、内侧或瓣膜，每种钙化都有不同的机制。
钙化性动脉粥样硬化与动脉粥样硬化分布相同。小（5–10µm）羟基磷灰石矿物晶体出现在3第个十年的生命。62以前人们认为钙化只发生在老年人中最晚期的斑块中。然而，它现在被用作早期动脉粥样硬化的标志物。63
钙化性瓣膜狭窄这是一种致命的疾病，以前归因于磨损损伤，现在被视为一种动脉粥样硬化过程，与钙化动脉粥样硬化有共同的危险因素和病因。软骨骨化生是一个常见特征。64氧化应激，65脂类66,67和Wnt/β-连环蛋白/LRP5途径68,69已被牵连。
内侧钙化主要与慢性肾脏疾病和糖尿病相关，与动脉粥样硬化无关，类似于胚胎膜质的（与软骨内）骨化。在微血管中，中间钙化被称为钙化性尿毒症动脉病，以前称为钙循环病。
中间钙化和钙化性瓣膜狭窄已在其他地方广泛讨论。5,6,64,70,71本文主要综述动脉粥样硬化钙化及其机制。
临床意义
关于血管钙化是心血管疾病的原因还是后果，仍存在争议。最有可能的原因是：动脉粥样硬化诱导细胞成骨分化；因此，血管钙化使主动脉硬化，影响斑块稳定性。冠状动脉钙化斑块独立预测死亡率增加1.7倍。在外周动脉中，它独立预测截肢和死亡率。72当冠状动脉钙化广泛时，风险会高出60倍。三
主动脉僵硬是中间钙化的重要后果，钙化对主动脉僵硬的影响最大。73,74主动脉僵硬会导致高血压、左心室肥厚、缺血、心力衰竭、截肢和死亡。6
牙菌斑的稳定性可能会受到钙沉积的影响，因为钙沉积会在刚性矿物与更易膨胀的动脉壁组织的界面上引入顺应性不匹配。在机械应力作用下，该界面发生机械失效（斑块破裂）的风险更大。这种斑块破裂被认为是导致大多数心肌梗死和中风的原因。75根据有限元分析，钙沉积显著地重新分配了斑块中的应力，在某些区域减少了应力，而在其他区域增加了应力，76对破裂风险的净影响取决于钙沉积相对于斑块和任何坏死核心的解剖方向。77,78
监管因素
调节血管钙化的因素如图所示发育、炎症和代谢因素都会影响这一过程。
血管钙化的调节因素。维恩图显示了调节血管钙化的三类因素之间的重叠。氧化脂质（OxL）和高磷血症的重要性体现在它们被纳入每一类中。
发展因素
几种发育调节因子及其各自的抑制剂控制骨骼和血管钙化中的成骨。主转录因子Msx2、Runx2（Cbfa1）、Osterix和Sox9通过诱导下游基质成分（如I型胶原、碱性磷酸酶、骨桥蛋白、组织因子和骨钙素），为成骨细胞和软骨细胞谱系指定细胞。骨桥蛋白是一种参与多种过程（包括抑制矿化）的多功能蛋白，Giachelli及其同事对其进行了详细综述。79
骨形态发生蛋白
BMP2和4是最初从牛骨中分离的有效成骨分化因子，可诱导肌肉组织异位骨化体内SMC中的矿化在体外.BMP-2通过Runx2起作用，80诱导I型胶原蛋白和碱性磷酸酶。它被noggin、chordin和基质羧基谷氨酸蛋白（MGP）拮抗。81RANKL在大鼠平滑肌细胞中诱导BMP4，82BMP7抑制钙化。83
MGP公司
BMP抑制剂MGP与常规心血管危险因素（弗雷明翰）相关，但令人惊讶的是，与冠状动脉钙化无关。84它在钙化的人动脉和正常的人动脉中高度表达。46MGP缺陷小鼠的意外表型显示了其在血管钙化中的抑制作用——钙化软骨使主动脉壁和主要分支完全骨化。85后来的研究显示MGP抑制钙化的两种机制：直接结合新生晶体，以及直接结合和抑制BMP-2。86MGP反过来被热休克蛋白-70阻断，87缺乏维生素K。其功能依赖于维生素K依赖的谷氨酸残基γ-羧基化，88因此，长期华法林治疗与股动脉钙化增加有关，4其对其他血管钙化的可能贡献正在研究中。
RANKL公司
RANKL由成骨细胞表达，是破骨细胞分化的重要调节因子。骨保护素（OPG）是RANK的诱饵受体，其缺乏会导致内侧钙化。89,90出乎意料的是，RANKL水平随着年龄的增长而增加，并可靠地预测心血管事件。91OPG/RANKL系统可能控制血管钙化部位破骨细胞样细胞的分化。9,92
炎症因子
炎症与钙化密切相关。巨噬细胞、淋巴细胞和树突状细胞浸润斑块并释放调节钙化的细胞因子。20,40血管周围脂肪炎症和全身炎症93,94以及全身炎症。95在Towler及其同事的出色工作中，炎症和发育机制之间的联系被确定为促脂肪生成Msx2-Wnt-β-catenin信号机制。
肿瘤坏死因子
TNFα诱导Msx2-Wnt-beta-catenin信号通路96氧化应激也是如此6和高磷血症。97TNFα还通过减少抗凋亡Gas6促进体外钙化98以及通过PKA信号诱导ALP。48TNFα也可能通过NADPH介导的ROS和Msx2的诱导作用于ALP。6,99在体内，SMC中靶向TNFα的过度表达增强了Ldlr−/−小鼠中Msx2-Wnt诱导的钙化，而临床上使用的TNFα单克隆抗体英夫利昔单抗抑制了Ldlr−/–小鼠中Wnt的激活和钙化。96
气体6/Axl
血管平滑肌细胞中一条显著的抗凋亡途径由Axl酪氨酸激酶及其配体Gas6（另一种GLA蛋白）调节。Axl和Gas6表达减少与钙化进展相关在体外,100而修复可以防止钙化。101,102该途径是血管钙化的一些关键调节因子的下游效应器，包括无机磷酸盐103和TNFa98还有睾丸激素104和脂联素。98Gas6和Axl在心血管疾病中的作用可能很复杂，因为它们还介导动脉粥样硬化、血小板功能和免疫细胞激活。
胎球蛋白
胎球蛋白-A是肝脏中产生的一种丰富的血清蛋白，与磷酸钙纳米晶体结合并复合，形成钙蛋白颗粒（CPP），防止聚集成不溶性矿物晶体，并阻止进一步生长。胎球蛋白-A还促进细胞摄取和清除复合物。105胎球蛋白在血管钙化部位积聚106还有骨头。其他骨相关蛋白也结合晶体，尤其是骨桥蛋白。107在体外，VSMC摄取胎球蛋白会降低其基质小泡钙化的能力。106,108低胎球蛋白-A水平与CKD患者血管钙化和死亡率增加相关。109
晶体
纳米羟基磷灰石晶体13,14可能通过触发炎症和凋亡的物理化学相互作用对细胞产生直接生物效应。13这些影响是已知的焦磷酸盐和尿酸盐晶体，但对羟基磷灰石影响较小。110当炎症触发矿化，矿化触发炎症时，可能会形成正反馈回路。骨关节炎晶体通过Erk和钙信号诱导MMPs和细胞增殖。111
代谢因子
慢性病中过量的脂质、磷酸盐和/或葡萄糖对血管钙化有直接和间接的影响。氧化应激可能是这些变化及其与上述炎症和发育过程的联系的中下游介质。
氧化应激
氧化应激单独促进血管细胞钙化，112它可能解释了炎症细胞因子、氧化脂质和某些氧化甾醇的促钙化作用。经典氧化应激源H202，通过上调Runx2促进VSMC骨软骨细胞分化。47人体瓣膜钙化部位的活性氧增加。65,113脂质氧化产物，如经最小修饰的低密度脂蛋白和氧化磷脂，可诱导成骨37,114以及细胞凋亡介导的血管细胞钙化。115TNF-α和H诱导的成骨分化202被胰岛素样生长因子-1抑制。116
高磷酸盐血症
高磷血症在与慢性肾脏疾病相关的中间钙化中的重要作用已被详细综述。70,97血清磷酸盐水平由FGF23调节，FGF23由骨骨细胞释放，并激活肾脏中的辅受体Klotho，控制磷酸盐的清除。
维生素D
高剂量的膳食维生素D可可靠地诱导中间钙化；它通常用于制作血管钙化的动物模型。117作为一种脂溶性维生素，膳食维生素D可由沉积在动脉壁上的乳糜微粒和脂蛋白颗粒携带，在血管平滑肌细胞和单核巨噬细胞中，维生素D可被1-α-羟化酶转化为活性形式。这就提出了一个有趣的问题，即维生素D促进动脉粥样硬化钙化和心血管风险的潜力。维生素D在血管钙化中的作用最近已被综述。118影响钙化性血管病的其他代谢因素包括胰岛素和葡萄糖以及脂肪衍生因子瘦素和脂联素，它们分别促进和抑制血管钙化。119–121
治疗
目前，没有治疗方法可以逆转血管钙化；有几种可用于潜在疾病，如动脉粥样硬化、CKD、糖尿病和骨质疏松症。有趣的是，这种疾病现在在CKD中被赋予了如此重要的地位，以至于新的治疗方法在很大程度上是根据它们对血管钙化的影响来判断的。122正在研究的是HMG-CoA还原酶抑制剂、七聚体、双磷酸盐、磷粘合剂、碳酸镧、二磷酸盐、碱性磷酸酶抑制剂、钙模拟物和RANK阻滞剂denosumab。重要的是，用于骨骼骨质疏松症的钙化前治疗可能对血管钙化产生不利影响。
结论
动脉粥样硬化斑块中的矿物质沉积是由涉及代谢和/或炎症过程的多个不同途径引起的，这些途径触发了骨软骨生成的胚胎发育程序的逆转。这可能带来什么进化优势？一种可能性是，软组织钙化通常是最后的免疫反应。某些慢性感染，如分枝杆菌、寄生虫、脓肿或异物感染，可能不会因细胞和体液免疫而减弱。通过在这些感染周围围上一层骨头，身体可能含有有害的病灶。放射科医生将这种钙化结构描述为“鸵鸟蛋”。动脉壁生成完整的、带血管的小梁骨组织以及软骨和脂肪的能力应该引起组织再生和组织工程医学研究人员的注意。
关键点
钙化性血管病和瓣膜病包括动脉粥样硬化斑块、大动脉中层和心脏瓣膜的无定形钙化和软骨-骨化生，其机制不同，但相互重叠。
该过程与发育、炎症和/或代谢异常相关，并可能由其驱动。可能是激活和抑制因子的一种或任何组合受到干扰。调控因素的清单不断增加，复杂的反馈调控机制需要非线性和系统工程分析。
血管钙化与大多数传统的心血管风险因素有关，它本身就是一个重要的、独立的风险因素。
钙化疾病的临床后果包括心力衰竭、瓣膜硬化和狭窄、心室肥厚、舒张功能障碍和高血压。斑块钙化导致机械不连续性和顺应性不匹配。
针对心血管疾病患者的高脂血症和慢性肾病患者的高磷血症仍是目前预防血管钙化的主要方法，但确定性研究仍在进行中。
致谢
基金：
这项工作得到了美国国立卫生研究院[DK081346 to YT，HL081202 to LLD]和美国心脏协会[0825033F to APS]的部分支持。
工具书类
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