当前高血压代表。作者手稿；PMC 2011年12月1日提供。
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血管内皮功能与高血压：观点和方向
威斯康星州医学院，威斯康星西大街9200号，FEC E5100室，密尔沃基，威斯康辛州53226，美国
摘要
高血压对全球心血管疾病的发病率和死亡率有重大影响。高血压似乎与内皮功能障碍有复杂的关联，内皮功能障碍是血管内皮的一种表型改变，它先于不良心血管事件的发生，预示着未来的心血管风险。这篇综述集中于有关高血压相关内皮功能障碍的机制、这两个实体之间的相互关系以及降压治疗的疗效与血压降低以外的血管内稳态改善之间的关系的最新发现。目前的证据表明，高血压和内皮功能障碍与病理生理机制密切相关。未来的研究需要确定高血压和内皮功能障碍之间的关键联系，以便设计和发布新的干预措施。
关键词：高血压、内皮、心血管风险、钠、一氧化氮、线粒体、NADPH氧化酶、盐皮质激素受体、氧化应激、炎症
介绍
在美国成年人中的患病率接近30%[1]，高血压仍是心血管疾病发病率和死亡率的主要病理生理因素[2]. 尽管从高血压发展到心血管不良事件的确切级联反应仍有待阐明，但包括高血压在内的心血管危险因素显然与血管内皮功能障碍的发展有关[三]. 内皮功能障碍是血管内膜的一种表型改变，其特征是促血栓形成、促炎症和促限制性表型[4]. 内皮功能很容易通过多种方式进行测量，并且是心血管风险的既定晴雨表[5]. 此外，旨在降低心血管风险的干预措施，包括抗高血压治疗，如果能同时改善内皮功能，则更为有效[6,7••]. 这些数据支持一种挑衅性假设，即降压治疗后心血管风险的降低可能与特定干预措施对内皮功能的有益影响及其对血压的绝对影响独立相关。这篇综述聚焦于与高血压相关内皮功能障碍的病理生理学相关的最新发现，包括高血压相关内皮功能紊乱的机制、高血压与内皮功能紊乱之间的关系、，以及降压干预对内皮功能的影响。
测量内皮功能
内皮功能可以很容易地用侵入性和非侵入性的方法进行测量，这两种方法都是最近彻底审查的主题[8,9]. 这些方法旨在评估药物刺激（如乙酰胆碱或缓激肽）、机械刺激（剪切）或两者的血管舒张作用。此外，对这些刺激的血管扩张反应主要与一氧化氮（NO）生成能力有关。过去几十年的关键研究已确定NO是血管内皮功能的中心调节器，NO生物利用度的丧失被确定为内皮功能障碍的中心表型特征[10,11].
早期测量内皮功能的研究是有创性的，使用乙酰胆碱或药物流量操纵在冠状动脉中进行[12,13]. 这些方法的成本和侵入性限制了它们的使用，目前更广泛地使用经验证的方法来测量内皮功能，这些方法包括静脉容积描记术、外周循环中的高分辨率超声，或者最近的数字脉搏动脉压计[9]. 基于无创性和有效性，利用高分辨率超声检测肱动脉对充血切变的血管舒张反应已成为评估内皮功能最常用的方法之一[14]. 肱动脉内皮依赖性血管舒张功能是一氧化氮依赖性的，与冠状动脉内皮功能相关，并独立预测患有或未患有动脉粥样硬化疾病患者的未来心血管风险[三]. 高血压的严重程度与肱动脉反应性测试测量的内皮功能损害增加有关，同时逆转肱动脉内皮功能障碍的降压治疗可降低心血管风险[6,15]. 因此，高血压患者的内皮功能很容易以可重复、有效和无创的方式进行测量。
高血压相关内皮功能障碍的机制
新的数据表明，高血压发病机制中系统氧化应激和血管炎症的增加[16,17]. 过度的血管氧化应激和血管炎症是表型内皮功能障碍的主要特征，两者的减少已被证明可以逆转内皮功能障碍[三].
高血压患者活性氧生成过多
最近的研究试图进一步描述高血压诱导的氧化应激和炎症背后的机制。氧化应激的多种来源与高血压相关内皮功能障碍的发病机制有关[17]. 过去一年的研究进一步探讨了调节高血压相关氧化应激两个重要来源的潜在机制：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和线粒体[18,19]. 将小鼠分离的颈动脉暴露于升高的腔内压力下，同时显示内皮依赖性乙酰胆碱血管舒张功能降低，血管超氧化物生成增加，NADPH氧化酶活性增加[19]. 使用小干扰RNA（siRNA）和抑制Rac-1活性的其他研究表明，整合素激酶1的过度表达是通过NADPH氧化酶机械传递高血压诱导的血管超氧化物生成的关键第一步。过表达硫氧还蛋白2（线粒体基质中的一种关键过氧化物酶，在过氧化氢转化为水的过程中起重要作用）的转基因小鼠对血管紧张素II诱导的高血压、氧化应激和内皮功能障碍具有抵抗力[18]. 结合最近的报告，证明NADPH氧化酶和线粒体在高血压状态下活性氧（ROS）的协同表达[20]，一种由协调线粒体来源和NADPH氧化酶引起的高血压诱导活性氧的范例似乎正在出现。ROS的这种协调表达机制以及ROS表达与其他细胞来源的协调需要进一步研究。
高血压相关内皮功能障碍的炎症调节
在过去的十年里，研究人员和临床医生越来越认识到脂肪组织通过产生炎症和抗炎脂肪因子在调节代谢和炎症中的重要作用[21]. 脂肪组织中的炎症，在内脏脂肪库中表现明显，与肥胖患者内皮功能受损相关[22]. 虽然大多数关于脂肪炎症与血管内皮功能的研究集中于胰岛素抵抗和肥胖，但最近的研究评估了血管周围脂肪组织对高血压血管内稳态的影响。与血压正常动物的脂肪组织相比，高血压大鼠的脂肪组织用于胸主动脉段未能抑制苯肾上腺素诱导的血管收缩[23]. 同样，与对照动物相比，患有血管周围炎症的肥胖、高血压大鼠的内皮功能受损[24]. 总的来说，这些数据表明，血管周围脂肪组织和脂肪组织内的炎症在调节局部和全身血管稳态方面发挥着重要作用。该领域的未来工作需要确定血管周围脂肪调节高血压患者内皮功能的机制，以及血管周围脂肪组织炎症对人类内皮功能的相对影响。
最近的数据还揭示了先天性和适应性免疫反应在高血压条件下调节内皮功能中的新作用。先天免疫补体途径的激活可能对高血压患者血管内皮功能产生负面影响[25]而适应性免疫反应中抗炎性白细胞介素-10表达的增加会减弱血管紧张素II相关高血压对内皮功能的不利影响[26]. 循环内皮祖细胞（EPCs）来源于髓系多能干细胞，也可产生成熟的单核细胞，通过其再生和修复机制在维持内皮稳态方面也发挥着重要作用。内皮祖细胞水平降低与血管内皮功能受损相关[27]，而输注内皮祖细胞有助于逆转易动脉粥样硬化小鼠模型中的内皮功能障碍[28]. 与健康对照组相比，新诊断的高血压前期和高血压患者的内皮祖细胞的再生和修复能力受损[29]. 此外，高血压患者循环内皮祖细胞水平受到激活补体片段C3a的负面影响[25]. 血管内皮功能受损和与C反应蛋白相关的血管损伤取决于C3的存在[30]. 总的来说，这些新的数据表明，高血压相关的血管内皮功能障碍与局部血管炎症以及全身炎症有关。总结了有关高血压相关内皮功能障碍的病理生理学的最新研究结果。
高血压相关内皮功能障碍的潜在机制。最近的研究表明，高血压与线粒体和血管内皮NADPH氧化酶产生的活性氧（ROS）增加有关。局部和全身炎症也会发生，导致激活的补体因子3（C3）增加，随后通过内皮祖细胞（EPC）活性降低和炎症相关损伤增加血管损伤。由此产生的过度氧化应激和炎症导致内皮依赖性血管舒缩功能障碍。内皮功能障碍可能会加重高血压。CRP-C反应蛋白
临床高血压与内皮功能障碍的联系
内皮功能障碍与高血压之间的关系已被证实[31–35]. 来自Framingham后代队列的数据表明，高血压的严重程度与内皮功能受损程度呈正相关[15]. 内皮功能障碍是高血压的原因还是影响仍有争议；当前数据支持复杂且可能双向的关系。内皮功能障碍先于高血压的证据来自于机制数据，该数据表明外源性输注内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）抑制剂会导致人类高血压[36]. 此外，Rossi等人[37]一项针对绝经后女性的队列研究显示，血压正常且内皮功能受损的女性患高血压的风险增加了近六倍。支持内皮功能障碍前高血压的数据包括一份报告，该报告表明，在未接受运动训练但其他方面健康的年轻成年人中，血压的急性、大幅度升高会严重损害肱动脉血流介导的舒张功能（FMD）[38]. 在另一项研究中，青春期收缩压升高与成年期内皮功能障碍发生率增加有关[39].
为了进一步研究这个重要问题，Shimbo和同事[40••]最近报道的关于动脉粥样硬化多民族研究（MESA）中3500名不同种族人群中与基线FMD测量相关的未来高血压发病率的数据。研究人员发现，在调整协变量后，FMD受损并不是高血压未来发展的重要独立预测因子。作为解决高血压与内皮功能障碍关系方向性问题的最大且最具多样性的研究，这些数据支持高血压是内皮功能障碍的来源而非结果的概念。如随附社论所述[41]尽管这些数据明确表明内皮功能障碍是高血压的一种影响而非原因，但鉴于Shimbo等人研究的人群在风险和种族特征方面的差异，这些数据并没有完全解决这一争议[40••]以及Rossi等人[37].
治疗干预：对内皮功能影响的新认识
钠摄入量减少
适度、可行的食盐限制可以大幅降低发病率、死亡率和医疗成本[42••]. 有趣的是，根据最近一项关于限制钠摄入以降低血压的研究的荟萃分析，限制饮食盐摄入的降压效果相对温和（收缩压降低约5毫米汞柱，舒张压降低约2.7毫米汞柱）[43].
尽管限钠的降压效果相对温和，但心血管风险显著降低，最常被引用的论点是流行病学的：由于对大量人群的干预，风险因素谱的适度改善将导致事件的显著减少，因为干预措施所影响的人口规模。然而，有证据表明，减少盐摄入可以通过逆转高盐摄入引起的内皮功能障碍来降低心血管发病率和死亡率。在动物模型中，盐负荷的高血压效应似乎与氧化应激增加和NO生物利用度降低有关[44,45]. 此外，盐负荷的高血压效应因NO的抑制而加剧[46].
总的来说，流行病学和机制数据表明，尽管钠限制的总体降压作用不大，但其有益作用有两个潜在的假设：1）直接钠限制改善高血压患者的内皮功能；和2）改善NO生物利用度和减少系统性氧化应激的干预措施也可能能够抵消高盐饮食导致的内皮功能障碍的影响，并降低总体心血管风险。这些假设是最近两项人体研究的主题[47,48•]. 在一项针对高血压前期和I期高血压患者的横断面研究中，自报钠摄入量低于100 mmol/天的患者的肱动脉FMD显著高于摄入量在100至200 mmol/日之间的患者；FMD与自我报告的钠摄入量有相当强的负相关[47]. 在另一项最近的研究中，147名高血压患者被随机分为每天1份、3份或6份新鲜水果和蔬菜，为期12周，连续服用4周，每天少于1份[48•]. 在接受3份和6份食物的两组中，收缩压下降了约4-5毫米汞柱（没有统计学上的显著差异，可能是因为该研究没有足够的能力确定血压变化）。新鲜水果和蔬菜每增加1份，内皮依赖性前臂血流量显著增加6.2%。本研究中未报告膳食钠含量，但随机摄入更多水果和蔬菜的人很可能通过热量替代盐含量较高的食物而减少盐摄入量。部分影响还可能是由于食用的水果和蔬菜中多酚含量高，这可以通过超越纯粹抗氧化活性的机制提高NO的生物利用度[49,50].
药物降压治疗与内皮功能调节
不同类别的降压药对血管内皮的影响存在明显差异。某些抗高血压药物，包括血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂和奈比洛尔（一种新型β阻滞剂，在药物类别中独特，可以刺激NO生成），可降低血压并改善内皮功能[51–55]. 使用其他药物降低血压的药理作用，包括一些钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂[55,56]没有显示出内皮功能的持续、伴随改善。效果上的差异可能是由于所研究人群的差异、所达到的血压降低水平和所使用的药物剂量的差异，但很可能也与这些药物作用机制的差异有关。理论上，同时改善内皮功能的降压药似乎在降低心血管风险方面更为优越[6].
然而，关于药物的选择是否与临床结果相关，仍存在重大争议。2002年出版的《降压降脂治疗预防心脏病发作试验》（ALLHAT）以及随后于2003年颁布的《降压治疗指南》支持使用“利尿剂优先”战略治疗高血压，根据利尿剂价格低廉以及其他声称具有多效作用的药物在治疗单纯性高血压方面似乎没有额外的益处[57,58]. ALLHAT随机选择了至少55岁的高血压患者，这些患者至少有一个其他的氯沙利酮、氨氯地平或赖诺普利的危险因素。平均随访4.9年，三组在合并致命性心脏病和非致命性心肌梗死的主要预后方面没有差异。氯沙利酮在突发性心力衰竭方面优于氨氯地平，在合并心血管事件、中风和心力衰竭方面优于赖诺普利。
然而，ALLHAT远未确立主要集中于降压而非药物选择的药理学策略的首要地位。ALLHAT的参与者平均年龄近67岁；90%的患者在入组前接受过治疗；并且他们的高血压持续时间没有报告。此外，一半的参与者已经患有与临床相关的动脉粥样硬化疾病。最后，与其他研究组相比，氯噻酮组的血压下降幅度更大。将这些数据推广到诊断时病程较短、血管损伤较少的年轻人群中尚不明确，如果降压效果相当，那么在比较不同类别的药物降压药时，是否会出现心血管结局的差异尚不清楚。
大型研究也对使用药物作为一线治疗的治疗策略提出了挑战，这些药物对内皮细胞没有明显益处。氯沙坦降低高血压终点干预（LIFE）研究表明，尽管血压降低相似，但以血管紧张素II受体阻滞剂为基础的治疗（氯沙坦）相对于以阿替洛尔为基础的疗法对55–80岁高血压患者的优势[59]. 每个研究组中同等数量的患者也需要利尿剂治疗以获得最佳降压效果。一项针对65-84岁高血压患者的依那普利与氢氯噻嗪的开放标签随机试验表明，以依那普利为基础的治疗具有优越性，尤其是在男性患者中[60]. 最近在收缩性高血压患者中通过联合治疗避免心血管事件（ACCOMPLISH）试验证明了ACE抑制和氨氯地平联合治疗在心血管事件高危高血压患者中的优越性。[61]这些数据质疑了噻嗪治疗在高危患者中的首要作用，并表明在ACE抑制的基础上增加先前报道的氨氯地平的抗氧化作用可能会增强ACE抑制对血管内稳态的整体有益作用[62,63]. 综上所述，这些数据表明，“利尿剂优先”策略可能并不适用于所有高血压患者。
鉴于改善高血压患者内皮功能的潜在益处，基于降压和可能改善内皮功能的作用机制，最近的研究继续评估对内皮功能有良好影响的降压药是否有额外的益处。尤其是，肾素抑制和盐皮质激素受体抑制的研究引起了越来越多的兴趣，因为它们有可能增强降压的有利效果，并对内皮细胞内环境稳定产生有利影响。
肾素抑制
Alikilen是一种阻断血管紧张素原向血管紧张素I转化的肾素抑制剂，于2007年首次获准用于高血压治疗。过去两年的新兴文献表明，肾素抑制除降低血压外，还对血管内皮功能和整体血管内稳态产生有利影响。对高脂血症和eNOS缺乏小鼠模型的研究表明，阿利奇伦治疗可提高NO的生物利用度（在非eNOS敲除模型中），并抑制不利的血管重塑[64,65]. 此外，它的有益作用似乎被下游血管紧张素II受体1型阻断剂的添加所增强[64,65]. 关于其对人类血管内皮功能影响的有限数据已经发表。在最近的一项研究中，阿利奇伦改善了一小部分患有1型糖尿病的非高血压患者的血管内皮功能，并降低了血管僵硬度[66]. 然而，肾素抑制对高血压患者血管内皮功能的影响目前尚不清楚。
盐皮质激素抑制
随机阿尔达通评估研究（RALES）的发表，证明了盐皮质激素受体抑制在心肌梗死并发心力衰竭后的益处，重新激发了人们对这类药物的使用兴趣[67]. 醛固酮的基因组和非基因组改变对血管系统产生迅速而显著的影响[68]. 在高血压动物模型中，醛固酮抑制通过抑制NADPH氧化酶降低氧化应激，同时增加葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性，并逆转高血压模型中的内皮功能障碍[69–73].
在人类中，血浆醛固酮水平升高与高血压发病风险增加相关，即使没有超出正常范围的升高[74,75]. 一些研究表明，醛固酮输注会严重损害内皮功能[76]，但不是全部[77]而醛固酮拮抗剂已被证明可以逆转高血压患者的内皮功能障碍[78]. 血浆醛固酮：肾素比值升高的高血压患者与比值正常的高血压患者相比，有证据表明存在不良血管重塑和更大的微血管功能障碍[79–81]. 这一发现表明，血浆醛固酮与肾素比值高的高血压患者可能从盐皮质激素受体抑制中获得最大益处。
最近的几项研究支持醛固酮抑制对血管内稳态的有益作用。血管内皮上盐皮质激素受体的选择性过度表达导致血管紧张素II或内皮素-1输注引起过度收缩反应[82]. 醛固酮抑制剂阻断血管紧张素II诱导大而有弹性的导管动脉内膜增生和中层肥大[83]. 在原发性醛固酮增多症患者中，肿瘤切除可改善血管内皮功能，但与术后血压降低的相关性有限，这表明醛固酮阻断对内皮功能的有益作用可能与降压无关[84].
结论
高血压和内皮功能障碍之间存在关联的证据是令人信服的，但在理解这两种疾病之间的病理生理联系方面仍有很大差距。尽管高血压是一种过度氧化应激、局部血管炎症和全身炎症的状态，但我们对血管稳态中这些变化的潜在机制和相互作用的理解仍然不完整。关于高血压和内皮功能障碍哪个先出现的争论似乎过于简单。目前的数据表明，高血压和内皮功能障碍相互增强。高血压的病因多种多样，内皮功能障碍对个体高血压病理生理学的严重程度和相对贡献可能与个体独特的潜在原因有关。随着我们对高血压机制的理解不断加深，特别是随着基因组和蛋白质组信息的增加，我们对这两个实体之间相互关系的理解可能会变得更加清晰。
就降压治疗而言，饮食降钠不仅可以降低血压，还可以逆转高血压相关的内皮功能障碍。因此，减少钠摄入量的公共卫生举措可能会带来显著的心血管益处。新出现的抗高血压治疗似乎在内皮功能方面有额外的益处，但这些益处是否转化为改善的结果尚不清楚。通过未来的调查获得的这些问题的答案可能会让我们了解制定和实施新的干预措施和策略，以降低高血压的发病率和死亡率。
致谢
Dharmashankar博士得到了Ruth L.Kirschstein NIH T32培训拨款（HL007792-15）的支持。Widlansky博士的工作得到了K23HL089326、AHA Grant in-Aid 10GRNT3880044和大密尔沃基基金会的资助。
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