雄激素剥夺治疗：理解抵抗机制和优化雄激素消耗的进展

总结

简介

前列腺癌是美国男性中最常见的实体肿瘤，也是导致癌症死亡的第二大原因，¹其全球发病率在所有男性非皮肤恶性肿瘤中居第二位。²目前，约85%的新诊断前列腺癌局限于前列腺，其余为侵袭性或转移性疾病。^三公认的早期疾病治疗方案包括手术、放射治疗和积极监测。对于许多患有转移性或高风险局部疾病的男性来说，雄激素缺乏是治疗的一个关键组成部分，无论是单独治疗还是与其他方式联合治疗。本综述将概述晚期前列腺癌患者雄激素剥夺的历史和当代方法，并阐述其当前的临床适应症：单药治疗或结合局部治疗。将讨论对经典雄激素剥夺的抵抗机制，以及正在进行早期评估的几种有前景的新疗法，这些机制可能被用于早期和晚期癌症的治疗效果。

雄激素缺乏治疗的历史研究

自Huggins和Hodges于1941年开展开创性研究以来，前列腺癌一直被认为是一种雄激素敏感性疾病。⁴近70年后，临床医生和研究人员仍在努力全面理解和优化雄激素剥夺疗法（ADT）。睾酮和二氢睾酮（DHT）是男性的两种主要雄激素，睾酮主要存在于循环中，DHT是前列腺组织中的主要雄激素。睾丸的莱迪格细胞产生90-95%的循环睾酮，肾上腺合成5-10%的循环睾丸激素。⁵相反，DHT主要是通过5[α]-还原酶的两种亚型S5A1和S5A2在组织水平上将睾酮转化为DHT。大约25%的循环DHT产生于睾丸，其余75%产生于前列腺和皮肤等组织。⁶标准范式描述了循环睾酮和其他雄激素前体通过前列腺扩散，吸收并转运到前列腺上皮，随后组织水平转化为DHT。

雄激素主要通过对雄激素受体（AR）的作用发挥作用，AR是配体活化核转录因子类固醇激素受体家族的成员。与睾酮相比，DHT以更稳定的方式结合AR，导致转录激活增加10倍，这使得DHT成为组织水平上AR介导信号的主要配体和效应器。^6,7AR存在于细胞质中，与热休克蛋白结合，热休克蛋白稳定AR并允许雄激素结合。在配体相互作用后，AR同源二聚体化，经历磷酸化和转位到细胞核，在那里它结合雄激素反应元件并诱导参与细胞周期调控和增殖的靶基因转录(图1).^8–10由于雄激素在推动前列腺癌生长方面起着关键作用，医生利用ADT大幅降低睾丸雄激素合成速率和循环雄激素水平，从而最大限度地减少AR配体的可用性和随后AR介导的前列腺增生效应。ADT的常用方法包括通过长期服用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂进行睾丸切除或药物阉割；其他医疗方法包括雌激素治疗，这也会导致雄激素分泌受损和循环睾酮去势。

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图1

雄激素作用

睾酮在血液中循环，与白蛋白（未显示）和SHBG结合，并与游离睾酮交换。游离睾酮进入前列腺细胞，通过酶5[α]-还原酶转化为DHT。DHT与AR结合可诱导HSPs分离和受体磷酸化。AR二聚体化并能与靶基因启动子区的雄激素反应元件结合。辅活化子（如ARA70）和辅抑制剂（未显示）也结合AR复合体，分别促进或阻止其与GTA的相互作用。靶基因的激活（或抑制）导致生物反应，包括生长、存活和PSA的产生。未显示雄激素的潜在转录依赖性作用。经许可，转载自Feldman BJ和Feldman D（2001）Nat Rev癌症 1：34–45©麦克米伦出版有限公司版权所有。缩写：AR，雄激素受体；雄激素受体相关蛋白70；DHT，二氢睾酮；GTA，一般转录激活；热休克蛋白；SHBG，性激素结合球蛋白。

历史上，循环睾酮水平被用于评估雄激素耗竭的疗效，目标总睾酮水平低于50|ng/dl（<1.74|nmol/l）。该目标是根据手术阉割所达到的抑制水平来定义的，并且仍然是评估促性腺激素释放激素激动剂等药物疗效的基准。¹¹前列腺癌男性患者，睾丸切除术可在12小时内将血清睾酮降至肛门失弛缓症水平，从而迅速减轻肿瘤负担、腺体萎缩和前列腺退化。在异种移植模型中，细胞增殖随着去势而减少，凋亡率在3天内增加。有趣的是，去势后7-10天，恶性组织和良性组织的增殖和凋亡指数均恢复正常，表明ADT导致细胞死亡的程度和持续时间有限。¹²GnRH激动剂（含抗雄激素）的使用诱导了类似但延迟的效果，这是因为与手术阉割相比，这些药物的睾酮水平下降较慢。^13,14此外，去势诱导恶性细胞在G0-G1期的上皮细胞周期阻滞。考虑到这些细胞最终退出细胞周期阻滞并向雄激素独立性发展，同时靶向阻滞的细胞群可能是一种潜在的治疗策略，以防止进展为去势耐受性前列腺癌（CRPC）。¹⁵

在目前的临床实践中，使用促性腺激素释放激素激动剂是达到厌食症睾酮水平的首选方法。对垂体前叶的周期性GnRH刺激刺激黄体生成素（LH）的释放，从而刺激正常宿主的睾丸雄激素合成。Depot GnRH激动剂，如亮丙瑞林、戈塞瑞林、布塞瑞林和其他，诱导LH释放的最初短暂增加，随后是GnRH-受体的非生理性和非脉冲性刺激引起的快速反应。高水平的其他性类固醇，如孕酮或雌激素，通过反馈抑制下丘脑-垂体轴，实现了对LH释放的类似抑制。

抑制AR配体生成和结合的潜在治疗益处导致了AR拮抗剂的发展，如比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁他胺；然而，GnRH激动剂或睾丸切除术与AR拮抗剂联合使用的相对益处仍存在争议。随机研究的荟萃分析表明，联合阻断剂对转移性疾病男性患者的治疗有微小的益处，尽管这种益处是一致的。¹⁶一些共识小组建议考虑联合雄激素阻断，因为与单独阉割相比，联合雄激素阻滞明显有5%的生存优势，且附加毒性有限。¹¹目前，联合阻断剂最常用于新辅助和同步ADT与放射治疗的成分，以及间歇性雄激素抑制。^17,18

雄激素缺乏治疗的适应症

ADT延长总生存期，对骨和软组织转移性疾病产生客观反应，缓解骨痛，并抑制80-90%转移性前列腺癌患者的PSA水平。虽然最初对治疗有明显的反应是常见的，但转移性疾病中的ADT被视为是姑息性的，因为尽管患有厌食症，但疾病进展的血清睾酮中位数为2-3年，从进展时起，随后的预期生存期为16-18个月。¹⁹治疗反应的持续时间各不相同，开始ADT后5-10%的患者存活10年。²⁰转移性前列腺癌患者的标准治疗方法是使用促性腺激素释放激素激动剂或睾丸切除术作为单一疗法。¹⁶对于有症状的转移性疾病患者，通常在GnRH激动剂启动前或启动时使用非甾体类抗雄激素药物，以防止初始LH和睾酮激增产生的不良反应。对于无症状的转移性病患者，是否立即启动ADT或推迟治疗存在争议。尽管立即开始ADT并不能给这些患者带来明显的总体生存优势，但它确实提高了癌症特异性生存率，并降低了脊髓压迫、病理性骨折的发生率以及姑息性经尿道前列腺电切术的必要性。²¹

许多随机试验表明，在患有局部晚期或高级别疾病的男性患者中，雄激素剥夺与确定性放射治疗相结合具有益处(表1).^22–25雄激素缺乏的潜在益处包括优化局部疾病的辐射诱导凋亡和抑制系统性微转移。²⁶年报告的试验表1在高危疾病的定义、ADT的时间和持续时间方面各不相同，但基本上都显示出长期局部、远程和生化控制的显著改善。虽然总体生存率的改善没有令人信服的证据，但ADT和放射治疗的结合被广泛接受为改善局部晚期疾病患者的预后。大多数方案包括放疗前2或3个月的ADT单药治疗或联合阻断治疗、同期治疗和可变的辅助治疗时间。回顾性分析表明联合阻断的益处，²⁷尽管在这种情况下，联合阻滞与单药治疗的相对益处尚未在随机试验中进行评估。对于无明显共病的中等风险疾病患者，与单独放疗相比，6个月的联合阻滞加放疗具有整体生存优势。^17,25一项尚未发表的针对高危癌症患者的随机研究表明，与6个月的ADT相比，3年ADT的疗效更好。²⁸对于中等风险疾病患者，将ADT与放射治疗相结合的益处尚未与剂量增加的益处相比较。在这些研究完成之前，对于正在接受放射治疗的中等风险疾病患者，6个月的ADT或增加辐射剂量仍是标准选择。

在前列腺切除术后发现有淋巴结转移的男性患者中，辅助性ADT已明确显示可提高总体生存率。^29,30在一项随机、多机构试验中，与延迟激素治疗相比，在盆腔淋巴结切除术根治性前列腺切除术、立即GnRH激动剂治疗或双侧睾丸切除术中检测到患有淋巴结疾病的男性患者，其总体生存率、癌特异性生存率和无进展生存率均有提高。在11.9年的中位随访后，立即和延迟治疗亚组的中位生存期差异显著（13.9年vs 11.3年）。这一发现与EORTC试验30846的结果形成对比，该试验发现在未完成前列腺切除术的患者中，即刻ADT没有生存优势。³¹Messing等人。³⁰将这种差异归因于EORTC试验参与者的大量残留疾病，假设ADT的益处可能在残留恶性组织较少的患者中最大。

ADT的其他方面仍有争议，包括生化复发患者的治疗时机、ADT与挽救性放疗的联合应用，以及局部晚期前列腺癌患者单独使用ADT的益处。^32,33当代分析表明，对于大多数患有局部疾病的老年男性来说，使用初级ADT并不能显著提高其生存率。³⁴

雄激素缺乏治疗的毒性

一些综述描述了雄激素缺乏的毒性。^35,36ADT与许多对生活质量的不利影响有关，包括性功能障碍、肌肉萎缩、骨质疏松、潮热、疲劳、男性乳房发育症、贫血，在一些患者中，还包括抑郁症和认知功能障碍。³⁷ADT还可以诱发代谢综合征，这似乎是糖尿病发病率、心血管疾病发病率和死亡率增加的原因。^35,36

抗雄激素缺乏治疗的机制

根据血清总睾酮水平持续低于50μg/dl的能力，确定了不同方法抑制雄激素的效果。当厌食症患者血清雄激素水平维持不变而病情进展时，该病被认为是“雄激素依赖性”或“激素抵抗性”。这些标记来自于这样一种假设，即血清雄激素浓度反映前列腺和转移部位的雄激素水平；如今，“抗阉割”一词更受欢迎。有关CRPC发展机制的几个理论在文献中都有很好的描述(图2).^9,19一般来说，这些理论要么包含了通过替代途径持续AR信号的概念，要么调用了真正的AR依赖机制。

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图2

前列腺癌去势抵抗的机制

本图概述了前列腺癌去势抵抗发生过程中所证实或假设的机制，分为配体依赖和配体依赖机制。（1） 组织和肿瘤类固醇生成有助于睾酮和DHT的合成，并可能导致去势后组织水平雄激素的持续存在。（2） AR突变允许替代配体激活或增加雄激素亲和力。（3） 扩增增加AR丰度。（4） 通过配体依赖性修饰或与其他途径的串扰，包括AR磷酸化导致超敏反应和增加核移位，从而激活AR的配体依赖型。（5） 辅活化剂和辅抑制剂平衡的改变增加AR活性。（6） 通过上调抗凋亡分子（如Bcl-2），绕过与AR活性无关的通路。（7） 干细胞不断产生雄激素敏感和去势抵抗克隆。缩写：AKT，AKT丝氨酸/苏氨酸激酶；AND，其他雄激素前体；雄激素受体；DHEA，二氢表雄酮；DHT，二氢睾酮；ERK，细胞外信号调节激酶；P、 磷酸化残基；PI3K，磷酸肌醇3-激酶；PTEN、磷脂酶和张力蛋白同源物。

通过AR的持续信号传导被认为是通过AR扩增或AR突变发生的，AR突变增加了对DHT和非雄激素性类固醇分子或抗雄激素的敏感性。^9,38其他可能的AR依赖性机制包括通过配体非依赖性修饰激活AR或下游效应物，如AR磷酸化；³⁹与激活的酪氨酸激酶受体（如EGFR）的串扰；或辅活化剂和辅加压剂平衡的改变。大多数提出的机制暗示AR对低水平雄激素的敏感性增加，这与发现一致，对于野生型AR，配体结合域对于去势抵抗的发展是必要的。³⁸其他假说表明，耐药性是通过绕过完整的AR通路形成的，并通过雄激素诱导的抗凋亡分子（如Bcl-2）的上调，保护细胞免受阉割诱导的凋亡。⁴⁰最后，一些作者提出，对去势有抵抗力的AR阴性干细胞可能会用雄激素依赖性和雄激素诱导依赖性细胞持续重新填充前列腺。¹⁹

尽管阉割，组织雄激素的持久性

有证据表明，患有厌食症的患者血清睾酮浓度维持前列腺雄激素水平足以支持AR信号和癌细胞存活。早期报告表明，在局限性前列腺癌患者中，睾丸切除术或药物去势仅将前列腺内DHT水平抑制了75-80%，使组织DHT水平处于激活AR的预期范围内。⁴¹对接受短期ADT治疗的男性组织的进一步分析表明，前列腺睾酮和DHT水平降低了70-80%，尽管观察到雄激素调节基因的转录受到非常有限的抑制。⁴²在已建立CRPC的患者中，前列腺肿瘤中的睾酮水平与未经治疗的男性前列腺组织中的睾丸激素水平相当，DHT水平降至未经治疗男性前列腺组织的20%。⁴³厌食症患者的软组织转移瘤中，血清睾酮水平比正常性腺男性前列腺肿瘤中的睾酮水平高出三倍。⁴⁴在同一肿瘤中，雄激素合成相关酶的转录水平上调（8-30倍），这表明胆固醇可能会在肿瘤中合成雄激素。CRPC患者的骨转移也包含完整的肾上腺雄激素转化为DHT的酶途径。⁴⁵最后，雄激素依赖性前列腺癌细胞系从放射性标记的胆固醇合成睾酮在体外,⁴⁶和人类前列腺癌异种移植物能够从醋酸盐和胆固醇合成DHT，证实肿瘤雄激素合成是可能的。⁴⁷因此，实验和临床证据表明，肿瘤类固醇代谢酶可以支持CRPC，并可能为治疗干预提供多个新靶点。

雄激素缺乏治疗的当代方法

已经探索了上述标准ADT的替代品，以期减少毒性并规避各种耐药机制。令人信服的临床前数据表明，在一段时间雄激素缺乏后允许睾酮恢复，将有助于减少低雄激素条件下肿瘤生长的选择压力，从而防止耐药性的发展。⁴⁸间歇性雄激素抑制（IAS）的早期机构系列研究表明，“循环”（即雄激素剥夺期之后的非循环期）是安全的，与单一疗法相比，其控制率相似（如果不是更好），并改善了认知、性和骨健康。^49–51国际会计准则研究的设计发生了很大变化；例如，使用GnRH激动剂加或不加非甾体类抗雄激素药物，持续3-9个月的治疗周期，以及启动后续周期的不同触发因素。⁴⁹一些试验，包括各种II期研究和III期试验的中期分析，表明IAS在生活质量、心血管事件和骨质疏松等方面有改善。^52,53根据一些II期试验和早期III期数据，CRPC的总生存率和进展率似乎与持续治疗的患者相当。¹⁸在一项III期试验的初步结果中，201名生化进展患者被随机分为IAS组和雄激素联合阻断组，在中位随访31个月时，各组进展为CRPC的时间没有显著差异。⁵⁴766例局部晚期或转移性前列腺癌患者随机接受IAS或联合雄激素阻断治疗，第二阶段III试验的初步结果显示，在中位随访51个月时，总体生存率或进展至CRPC无差异。⁵⁵由于患者服用IAS药物的速度大约是连续治疗的一半，因此这种方法可以降低成本，控制率也相当。目前正在进行的几项大型第三阶段试验的最终结果仍在等待中。

雌激素作为前列腺癌患者雄激素缺乏的一种替代和可行方式，已经有了某种复兴。雌激素可以通过下丘脑-垂体轴的负反馈达到厌食症患者的睾酮水平，从而减少LH的产生，⁵⁶并可能参与多种其他机制来抑制前列腺癌的生长。首先，雌激素激活雌激素受体（ER）的α和β亚型。ER[α]诱导增殖，在多种模型中对前列腺癌的发生是必要的。⁵⁷然而，ER[β]似乎可以抑制致癌作用并减缓前列腺癌的生长。⁵⁸因此，ER[β]激活是抑制前列腺癌生长的另一种潜在机制。雌激素也可能通过与雄激素竞争AR结合抑制肿瘤生长，并减少睾丸睾酮的生成。⁵⁹在CRPC患者中，非甾体雌激素己烯雌酚（DES）降低肾上腺雄激素的循环水平，⁶⁰潜在地消除了组织代谢为睾酮和DHT的雄激素来源。

长期以来，DES一直被用于治疗晚期前列腺癌，其作为主要激素制剂的疗效已被证明，最近，DES还被证明是一种辅助激素疗法。在退伍军人管理局合作泌尿研究小组（VACURG）的研究中，与睾丸切除术相比，高剂量DES（每日5毫克）延缓了局部晚期疾病患者的转移性疾病进展，并提高了癌症特异性生存率；然而，由于致命的心血管毒性发生率很高，这两种治疗的总生存率相似。⁶¹在CRPC中，低剂量DES在30–40%的患者中产生PSA反应，平均持续6个月，至少在一次试验中发现症状改善。这些益处是以心血管毒性增加为代价的，在5-28%的病例中发生了心血管毒性增加。⁵⁶

人们认识到雌激素可能会抵消标准ADT的一些毒性，因此对基于雌激素的治疗重新产生了兴趣。经皮给药雌激素可避免肝脏的第一次代谢，从而限制心血管毒性的风险。在小型机构系列研究中，发现经皮雌二醇与标准ADT相比的潜在优势包括改善晚期前列腺癌患者的骨密度、血脂异常和一些认知功能因素。^62,63雌二醇的大部分益处已在接受该药物作为初级治疗的患者中得到体现，并且其在CRPC男性患者中的效用有限，因为它与相对较低的PSA应答率有关。^64,65更大规模的研究调查了经皮雌激素和ER（β）特异性激动剂的使用，可能会为雌激素治疗如何最好地纳入标准ADT提供更多见解。

雄激素缺乏治疗的新视野

如上所述，对ADT的不完全反应和随后的疾病进展可能由持续的AR信号介导。一些临床前和早期临床试验中的研究药物旨在解决这种潜在的耐药机制。

MDV3100（Mediviation Inc.，加利福尼亚州旧金山）是一种小分子、纯AR拮抗剂，可抑制AR核移位和DNA结合。选择该药物是因为其在AR过度表达模型中的活性，在该模型中，传统抗雄激素药物具有激动剂特性。与比卡鲁胺单药治疗相比，异种移植模型显示MDV3100显著降低了肿瘤体积，但没有效果。⁶⁶最近公布的人类I-II期研究结果显示，14名接受MDV3100治疗4周以上的CRPC患者中有13名患者的PSA显著降低。药物耐受性良好，在观察了14周的6名患者中没有发现临床或影像学进展，。⁶⁷

醋酸阿比特龙（美洲狮生物技术公司，加利福尼亚州洛杉矶）是一种口服的CYP17A1（雄激素生物合成中的一种速率限制酶）的特异性抑制剂。在雄激素生物合成途径的两个连续步骤中抑制酶活性会导致二氢表雄酮和雄烯二酮合成减少，从而限制随后转化为睾酮和DHT。鉴于CYP17A1在雄激素生成中的关键作用，抑制该酶有望抑制所有内分泌器官中的雄激素生成，包括睾丸、肾上腺和雄激素生成的假定肿瘤部位。⁶⁸在一项针对转移性CRPC患者的I期试验中，对患者进行了评估，这些患者在登记前接受了多种激素治疗。⁵⁸本试验中发现了显著的临床活动，57%的患者的PSA降低了至少50%，某些患者的症状和影像学表现有所改善。文中还介绍了以多西他赛为基础的化疗失败后CRPC患者的醋酸阿比特龙II期初步数据。总体而言，该治疗耐受性良好，45%的患者PSA最低点低于基线水平的50%，38%的患者在12周时表现出部分放射学反应或疾病稳定。⁶⁹CRPC患者对CYP17A1抑制剂醋酸阿比特龙和AR拮抗剂MDV3100相对较高的反应率支持了肿瘤雄激素合成和持续AR信号在CRPC发病机制中起作用的假设。^68,70

正在开发其他药物来抑制组织雄激素的生成。临床前评估中的一种激动人心的药物VN-124-1（Tokai Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA）结合了CYP17A1抑制、AR拮抗和AR蛋白合成减少的优点。体外模型在结合分析和CYP17A1酶活性抑制中显示出强大的AR拮抗作用，而体内与接受去势或比卡鲁胺单药治疗的小鼠相比，异种移植模型显示接受VN-124-1治疗的小鼠肿瘤负担减轻。⁷¹抑制AR蛋白合成——一种可能通过AR扩增防止耐药性发展的额外作用机制——也证明了两者在体外和体内这种效应组合也可能抑制上游类固醇前体的AR配体活性，理论上，这些前体与CYP17A1抑制作用累积，并可能结合AR并启动下游效应。^71,72

已经上市的新型药物组合也可能改善雄激素剥夺策略。正在进行的研究⁷³对患有CRPC和生化进展的男性患者进行评估时，结合了度他雄胺和抗雄激素治疗，假设度他雄激素提供的睾酮/：DHT比率的增加可能会提高抗雄激素的疗效。

结论

我们对促CRPC机制的理解的进展正在导致针对雄激素代谢和AR的合理设计治疗。通过抑制睾丸、，肾上腺和肿瘤雄激素的产生有望改善生存结果。人们热切期待着研究原发性ADT优化的大型试验的结果，包括IAS和雌激素贴片的评估，以及新型雄激素合成抑制剂（如醋酸阿比特龙）的III期研究。使用新型药物，无论是单药还是联合用药，都可能阻止CRPC的发展和进展，提高生活质量，延长生存期。

致谢

脚注

参与者信息

William P Harris，美国华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心和华盛顿大学医学院肿瘤医学研究员。

Elahe A Mostaghel，弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学和临床研究部门助理成员，美国华盛顿大学医学院医学系助理教授，西雅图，华盛顿州。

Peter S Nelson，弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学和临床研究部成员，美国华盛顿大学医学院医学系教授，西雅图，华盛顿州。

布鲁斯·蒙哥马利，弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学和临床研究部门副成员，美国华盛顿大学医学院医学系副教授，西雅图，华盛顿州。

参考文献