线粒体活性氧物种调节细胞信号传导并决定生物结果

活性氧（ROS）历来被视为人类多种疾病中的有毒代谢副产物和致病因子。然而，最近的研究表明，活性氧是细胞信号通路的关键中间产物。虽然明确的是，NADPH氧化酶等专门的细胞ROS生成物参与信号传导，但证据表明，ROS的线粒体生成也是一个严格控制的过程，在维持细胞氧化稳态和细胞信号传导途径的传播中发挥作用。因此，线粒体ROS的产生整合了细胞能量状态、代谢物浓度和其他上游信号事件，并在细胞应激信号传递、干细胞种群维持、细胞存活和致癌转化方面具有重要意义。

线粒体电子运输链产生活性氧

线粒体是细胞活性氧（ROS）的主要来源。虽然线粒体活性氧的产生通常被认为仅仅是电子传递链效率低下的结果，但线粒体活性氧在细胞信号通路传播中的作用已经显现，剩下的问题是，线粒体的活性氧生产是否以及如何受到这些途径的具体调控，以决定生物结果。这篇综述讨论了影响和依赖线粒体活性氧生成的途径及其在细胞和生物水平上的重要生物学意义。

活性氧是线粒体在氧化代谢过程中通过分子氧的单电子还原（O₂)，形成超氧阴离子（O₂•⁻). 超氧化物是线粒体产生的近端活性氧，并转化为过氧化氢（H₂O（运行）₂)通过线粒体和胞质溶胶中的超氧化物歧化酶（SODs）的作用。电子传递链的络合物I、II和III包含电子可以过早还原氧的位置，从而形成超氧化物^1,2虽然复合物I和II只在基质中产生ROS，但复合物III可以在线粒体内膜两侧产生ROS^1,三这在信号领域很有意义，因为理论上，产生于膜间空间的活性氧与产生于基质的活性氧相比，更容易通过细胞溶质发挥信号分子的作用⁴还有其他非呼吸链酶在线粒体中产生超氧物，包括甘油-3-磷酸脱氢酶；然而，这些酶对线粒体总活性氧产生的贡献尚不清楚^2,5.

对于给定的细胞，电子传输链产生ROS的速率随着能够与O反应的电子载体的量而变化₂这受电池中给定电子载体的浓度以及每个载体的电子供应和释放速率的影响²这些因素可能会根据给定细胞的生物状态、呼吸速率、线粒体内膜电位以及翻译后呼吸链的修饰或损伤而发生变化。几个小组已经测量了线粒体超氧化物的生成速率在体外由此估计，细胞耗氧量的0.15%至2%会产生超氧化物^2,5不幸的是，对线粒体功能的调节知之甚少体内; 因此，线粒体产生多少超氧物尚不清楚体内 ².

有许多优秀的综述详细讨论了每个线粒体复合体产生活性氧的过程，以及氧化信号修饰的生化机制^1,2,5–7本综述的目的是讨论影响或需要线粒体ROS生成的特定细胞信号途径。我们试图解释目前ROS参与这些途径的证据，尽管在许多情况下，还没有提供直接的生化证据。未来的工作必须侧重于更好地了解上游信号如何影响线粒体活性氧的产生，以及识别每个途径中活性氧的近端靶点。

细胞对缺氧的反应需要低氧诱导的线粒体ROS的产生

细胞暴露于低氧（缺氧）会激活信号通路，从而促进适应性转录程序，减少细胞耗氧量，减少细胞能量消耗。矛盾的是，缺氧导致线粒体ROS生成增加。目前的证据表明₂O（运行）₂缺氧期间线粒体的释放是许多细胞对缺氧反应的上游中枢调节器^8–14.

细胞对缺氧的反应需要诱导缺氧诱导转录因子（HIF），HIF由一个稳定的β亚基和三个不稳定的α亚基（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）之一组成¹⁵在缺氧期间，正常降解的HIF-α亚单位变得稳定，允许转录转录激活和表达调节红细胞生成、糖酵解、血管生成、细胞周期和生存的基因¹⁵HIF-α亚单位的正常毒性转换需要HIF-β亚单位的脯氨酸定向羟化，HIF-γ亚单位的靶向性被von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白识别并随后进行蛋白酶体降解¹⁶这种羟基化反应是由一个称为脯氨酰羟化酶1、2和3（PHD1-3）的2-氧戊二酸依赖性加氧酶家族进行的。缺氧期间，PHD活性被抑制，从而使HIF-α亚单位稳定。

线粒体活性氧对低氧介导的HIF稳定的需求是由ρ⁰Hep3B细胞。这些细胞不含线粒体DNA，因此没有电子传递或活性氧生成；此外，由于缺乏HIF-α亚基的稳定，它们在缺氧期间不能进行HIF介导的转录⁸进一步使用线粒体抑制剂、抗氧化剂和线粒体蛋白质的基因靶向性进行的实验表明，缺氧诱导线粒体复合物III产生活性氧，从而产生稳定HIF的细胞溶质信号^11,17–19后来的研究表明，复合物III泵送质子或参与氧化磷酸化的能力不是该复合物产生ROS所必需的。因此，表达突变细胞色素的细胞b条亚单位不能消耗氧气进行氧化磷酸化，但能够在缺氧期间产生复杂的III衍生ROS并稳定HIF²⁰线粒体ROS提供的HIF稳定是PHD抑制的结果；然而，这种抑制的机制尚不清楚²⁰.

除了HIF介导的转录调控外，缺氧还需要细胞消耗更少的能量来减少氧气的使用。细胞ATP的主要消耗者是Na/K-ATP酶，它可以占哺乳动物细胞氧消耗的20-80%²¹细胞暴露于低氧环境下，通过线粒体ROS介导的过程可逆地抑制Na/K-ATP酶活性，该过程促进该蛋白复合物的快速内吞¹²Na/K-ATP酶的细胞功能是通过质膜运输钠和钾离子以维持细胞离子梯度。因此，低氧时Na/K-ATP酶活性的下调对低氧时气道液体吸收具有重要意义²².

缺氧诱导的Na/K-ATP酶内吞作用需要AMP活化蛋白激酶（AMPK）的活性²³AMPK广泛表达，促进ATP生成，同时抑制能量应激细胞中ATP的使用。缺氧期间，AMPK磷酸化并激活蛋白激酶C zeta（PKCζ）²³，然后磷酸化丝氨酸-18上的Na/K-ATP酶α亚基，导致复合物内吞¹²线粒体ROS的产生在缺氧期间触发AMPK的激活，提供ROS和Na/K-ATP酶抑制之间的联系^13,23除了调节Na/K-ATP酶外，AMPK在缺氧期间磷酸化并激活结节性硬化复合体。这会抑制mTOR活性，并通过抑制蛋白质翻译的耗能过程进一步保护细胞能量²⁴.

另一个重要的有机体对缺氧的适应是肺动脉收缩，使血液从肺氧合不良区域分流。缺氧通过细胞内和细胞外储存的胞浆钙增加触发肺动脉平滑肌细胞收缩²⁵钙的增加和随后的肺动脉血管收缩都依赖于缺氧线粒体ROS的产生^9,14因此，细胞对缺氧的反应需要线粒体产生活性氧来传播信号事件，在细胞水平上调节转录、钙储存和能量储存。在生物体水平上，线粒体ROS调节气道液体吸收和肺血管系统中的氧交换。

线粒体复合体III缺氧产生活性氧的过程称为Q循环。复合物III接受线粒体复合物I和II提供给辅酶Q的电子并将其转移到细胞色素c（c）而辅酶Q接受来自细胞色素复合物I或II的两个电子c（c）只能用一个电子还原。因此，配合物III必须依次从还原型辅酶Q（泛醌醇，QH₂). 去除泛喹醇的第一个电子会导致自由基泛半醌（QH•）的形成。通常，泛半醌的未配对电子被转移到细胞色素中b条综合体III的中心；然而，这个电子也能与分子氧反应形成超氧物^2,26因此，复合物III亚单位Rieske铁硫蛋白（泛喹醇电子传递所需的蛋白质）的基因靶向消除了缺氧期间ROS的形成，阻止了下游信号效应器的激活^17,19,20.

尽管许多工作已经证明线粒体ROS在缺氧信号传导中的作用，但尚不清楚缺氧期间ROS诱导是线粒体的固有特性，还是需要其他细胞因子。事实上，反应物浓度的降低会导致产物形成的增加，这是违反直觉的；因此，可能需要上游路径。如果低氧ROS发射是电子传递链固有的，可能的解释包括低氧期间泛半醌半衰期延长或低氧期间内膜中泛半醌的氧气接触增加。复合物III在缺氧期间在线粒体内膜外侧产生的超氧化物也可能比在正常缺氧期间产生的超氧化物相对更多²⁷这可能是由于缺氧期间内膜内复合物III的构象变化导致更多的ROS释放到膜间空间，而不影响复合物III产生的总ROS水平。缺氧诱导线粒体ROS产生的机制将是未来几年的重点研究课题。

PI3-激酶途径诱导线粒体ROS释放

通过将生长因子连接到其细胞受体来激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），促进Akt向质膜募集并随后激活²⁸.Akt正向调节哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR），该靶点是线粒体耗氧量和氧化能力的关键调节器²⁹Akt活化与氧消耗增加以及糖酵解和氧化来源产生的细胞ATP总量增加有关^30,31相反，雷帕霉素介导的mTOR活性抑制导致耗氧量和氧化能力降低²⁹.

Akt活化也与线粒体活性氧的积累有关³¹ROS的诱导可能源于线粒体代谢的增加，但其他因素也可能起作用^32,33无论Akt激活对线粒体ROS生成的影响如何，Akt活性是线粒体ROS清除的关键抑制剂。Akt磷酸化三个保守残基上的叉头盒O（FOXO）转录因子，通过与14-3-3衔接蛋白的相互作用导致细胞溶质隔离³⁴FOXO包含一个转录因子家族，可促进与细胞周期阻滞、应激抵抗、凋亡和肿瘤抑制相关的基因表达。值得注意的是，FOXOs强烈调节线粒体锰超氧化物歧化酶的表达(SOD2标准)和过氧化氢酶^35,36因此，PI3K-Akt途径的激活不仅导致线粒体通过代谢途径产生的ROS增加，而且无法通过抑制FOXO清除线粒体ROS。

FOXO调节线粒体ROS、增殖、存活和分化

FOXO介导的转录在细胞应激（包括氧化应激）时通过JNK（c-Jun N末端激酶）、MST1（哺乳动物Sterile20-like 1）或AMPK介导的磷酸化事件被激活³⁴.

FOXO依赖性调节抗氧化剂的生理意义已在FOXO阻断心脏肥厚反应的能力中得到证实。由于哺乳动物心肌细胞不增殖，细胞生长会增加工作量。然而，长期肥大会导致充血性心力衰竭和心律失常导致的死亡³⁷肥厚反应与线粒体和非线粒体来源的活性氧生成增加有关，这导致通过下游促生长途径的异常信号^38,39在肥厚反应期间诱导FOXO3a活性，从而增加线粒体ROS清除，减弱促生长信号，保护心肌细胞免受长期肥厚生长⁴⁰.

最近，FOXO介导的抗氧化转录与干细胞群的维持有关。删除福克斯1,三、和4造血干细胞（HSC）导致细胞周期进入和终末分化⁴¹值得注意的是，给FOXO缺乏小鼠服用抗氧化剂可以修复HSC室中的这个缺陷，这表明ROS调节在干细胞维持中的必要性。这一观察结果与DNA损伤活化激酶缺陷小鼠的HSC缺陷相一致Atm公司（共济失调毛细血管扩张症突变）⁴².Atm公司缺乏导致HSC中细胞ROS水平增加，导致p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活和有丝分裂进入；用抗氧化剂或p38抑制剂治疗小鼠可挽救这种干细胞过度增殖⁴².

干细胞中ROS的调节并不局限于造血室。多梳基因缺失Bmi1公司导致线粒体功能障碍和胸腺细胞ROS生成增加⁴³胸腺细胞成熟缺陷特征Bmi1公司−/−小鼠在很大程度上是通过抗氧化剂治疗来挽救的。细胞活性氧水平也随着神经干细胞和上皮干细胞的分化而增加^44–46因此，似乎已经建立了一种范式，其中ROS水平随着干细胞群体的分化而增加。低水平的活性氧是静止和干细胞维持所必需的，而活性氧诱导导致增殖和分化程序。的确，在黑腹果蝇证实了ROS调节在干细胞群体中的重要作用。ROS水平随着果蝇属多潜能造血祖细胞分化⁴⁷; 线粒体ROS的过度生成导致早熟分化为成熟血细胞，而清除能力的增加则抑制分化。

活性氧调节磷酸酶活性

在胞质溶胶中，半胱氨酸的氧化仍然是研究得最好的氧化信号修饰⁶半胱氨酸巯基的氧化可改变蛋白质与蛋白质的相互作用、转录因子的DNA结合活性和酶的催化活性。此外，两个分子内或分子间半胱氨酸的氧化形成二硫键，允许蛋白质的构象变化或齐聚^6,7线粒体活性氧在维持蛋白质组的氧化稳态中起着重要作用，因为抑制线粒体活性氧的产生会大大减少细胞蛋白质二硫键的总数⁴⁸.

ROS靶标的最佳描述类别是磷酸酶。这些酶对抗蛋白激酶的活性，并在其催化域中具有酶活性所需的活性半胱氨酸。低pK（K）_一这种半胱氨酸的存在使其能够作为亲核试剂催化去磷酸化反应，但也使其成为ROS氧化的靶点^6,7蛋白酪氨酸磷酸酶1B是第一个在生理条件下被ROS抑制的磷酸酶^49,50从那时起，活性氧被证明可以抑制其他种类的磷酸酶，包括磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN，脂质磷酸酶）和MAPK磷酸酶^51–53.

线粒体ROS调节NF-κB和TNFα介导的细胞死亡

肿瘤坏死因子α（TNFα）是一种多效性细胞因子，作用于其受体（TNFRs）以促进细胞存活或细胞死亡⁵⁴TNFα暴露对细胞命运的影响取决于两个单独的TNFR复合物的活性，其中一个通过激活活化B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）介导生存⁵⁵c-Jun N末端激酶（JNK）是TNFα下游促凋亡信号转导的重要介质。TNFα与其受体结合后，JNK活性迅速但短暂地受到刺激⁵⁶然而，在缺乏NF-κB的情况下，JNK的激活被大大延长，导致细胞死亡增加^57,58.

虽然NF-κB调节几个抗凋亡基因的表达，但NF-κ子B介导的JNK通路抑制的关键调节因子是线粒体抗氧化蛋白SOD2⁵³经TNFα治疗后，线粒体ROS生成增加⁵⁹当用TNFα处理时，没有完整NF-κB的细胞缺乏SOD2诱导，并且ROS的积累水平远高于野生型细胞，这与JNK活化增加相对应^53,60因此，SOD2对TNFα治疗后的细胞生存至关重要^61–63在缺乏NF-κB的情况下强制表达SOD2可以对抗TNFα诱导的细胞死亡⁵³此外，用抗氧化剂处理细胞可抑制TNFα诱导的NF-κB缺陷细胞的杀伤^60,64.

SOD2使TNFα处理的细胞存活的机制在于ROS灭活JNK磷酸酶的能力⁵³用TNFα处理细胞会导致线粒体ROS的产生，JNK磷酸酶催化半胱氨酸的氧化，以及JNK信号的激活和细胞死亡。TNFα治疗后，SOD2通过降低细胞ROS水平和降低JNK活化来提供保护作用⁵³因此，NF-κB通过调节TNFα应答期间线粒体抗氧化蛋白的表达来促进生存。

线粒体活性氧参与细胞转化

细胞转化是一个多步骤的过程，需要获得激活的致癌基因和丢失抑癌基因，导致控制增殖、存活和代谢的细胞信号通路被篡夺^65,66转化细胞具有非依赖锚定生长、无限增殖和逃避凋亡信号等能力。转化细胞的另一个共同特征是氧化应激^67,68癌基因的激活、异常代谢、线粒体功能障碍和肿瘤抑制因子p53的缺失都可以促进癌细胞中ROS积累的增加⁶⁹.

传统上，在肿瘤中观察到的高活性氧水平被视为高突变率和基因组不稳定性的触发因素，从而促进肿瘤的进展。虽然DNA损伤无疑有助于细胞转化，但活性氧作为信号中间体的作用也至关重要。在myc驱动肿瘤发生的小鼠模型中，肿瘤生长被抗氧化剂抑制⁷⁰然而，抗氧化处理的效果是抑制HIF积累的结果：仅表达稳定的HIF突变体即可提供抗氧化处理的抗性。同样，抗氧化剂抑制了卡波西肉瘤小鼠模型的肿瘤生长。在本例中，治疗与肿瘤中Akt和HIF活性降低有关⁷¹.

最近的研究表明，线粒体ROS直接参与Ras或Myc过度表达诱导的细胞转化。NAD依赖性去乙酰化酶sirtuin 3（SIRT3）通过调节FOXO活性和活性氧维持发挥肿瘤抑制作用⁷²SIRT3去乙酰化FOXO3a，促进其核定位和转录激活^40,72此外，苏尔特3当Myc或Ras癌基因表达时，−/−小鼠成纤维细胞显示线粒体ROS积累水平增加（与野生型细胞相比）。这种ROS的积累与线粒体复合物I和III的通量减少有关（可能导致电子逃逸到O的增加₂)和降低SOD2的细胞水平⁷².苏尔特3表达Myc或Ras后，−/−细胞发生转化，而野生型细胞需要表达这两种致癌基因。SOD2的表达抑制了这种癌基因介导的苏尔特3−/−细胞，表明线粒体ROS在S国际铁路运输协会（irt3）−/−表型。这些发现与草皮2−/−成纤维细胞，喜欢它们的S国际铁路运输协会（irt3）−/−对应物能够与单个癌基因转化⁷²有趣的是，SIRT3存在于线粒体中，在线粒体中调节各种代谢酶的乙酰化和活性，这表明它可能通过其他途径影响线粒体活性氧的产生⁷³.

现有数据表明，提高ROS水平是肿瘤生长所必需的，可以促进转化，甚至可以作为Knudson致癌双靶模型中的“第二靶”。然后可以设想一个模型，其中癌基因的表达导致线粒体ROS产生水平的增加。在正常细胞中，高活性氧水平激活肿瘤抑制因子，导致衰老或凋亡。然而，肿瘤抑制功能的丧失使细胞能够维持高水平的活性氧，从而进一步激活增殖、血管生成和生存途径，从而增加活性氧的积累并继续“恶性循环”。因此，ROS浓度将在允许最大信号的点达到平衡，而不会对细胞成分造成不可逆转的损伤。事实上，这似乎是因为提高活性氧水平的化合物可以有效且选择性地杀死多种肿瘤细胞系^31,74,75.

ROS介导的信号传导不仅参与肿瘤的起始和维持；它还促进转移。线粒体复合物I的ND6亚单位编码基因G13997A突变的细胞具有呼吸缺陷和高活性氧产生的特征。这种突变还与高HIF活性和增加转移潜能有关^76,77将突变线粒体转移到转移不良的肿瘤细胞系足以增加受体细胞系的转移潜能。值得注意的是，这种转移被抗氧化剂抑制⁷⁶.

结束语：线粒体ROS调节生物体的适应性-一个异端模型

ROS仅仅是一种破坏性因素的常见概念可能源于两个因素。首先，第一个抗氧化酶（超氧化物歧化酶）的发现早于非吞噬细胞也拥有酶（NADPH氧化酶）的发现，其唯一生物功能是产生活性氧^78,79第二，高细胞活性氧水平与癌症、糖尿病、炎症疾病、缺血相关疾病和神经退行性变有关，因此通常认为与人类病理和衰老有关^80–83这种思路导致了多个使用抗氧化剂清除活性氧的临床试验，但这些试验一直失败，在某些情况下，死亡率实际上增加^84–87.

除了这些临床试验外，小鼠模型的基因实验也对活性氧越少越好的观点产生了怀疑。草皮2−/−小鼠在出生前死亡，其杂合子同窝小鼠表现出线粒体损伤和对细胞核和线粒体DNA的氧化修饰。然而，这些杂合小鼠的寿命是正常的^88,89此外，草皮2与野生型相比，转基因小鼠的寿命没有延长，并且根据转基因表达的水平，这些小鼠表现出生长迟缓和生育能力下降^90,91.各种组合草皮2，细胞溶质草皮1或者过氧化氢酶转基因也不能延长小鼠的寿命⁹².

更为复杂的是，最近的出版物得出了高氧化应激与寿命延长之间的相关性。线粒体谷胱甘肽过氧化物酶4或泛醌生物合成蛋白CLK1杂合的小鼠表现出高水平的线粒体氧化应激，但比野生型小鼠寿命更长^93,94这些结果与秀丽隐杆线虫，其中灭活第1类或草皮-2与寿命延长有关^95,96此外，在秀丽线虫葡萄糖限制介导的寿命延长与线粒体代谢和活性氧生成增加有关。用抗氧化剂处理蠕虫可消除这种寿命延长⁹⁷.

因此，线粒体活性氧在生物学上是有害或有益的，并没有统一的模型。术语“刺激”用于描述诱导应激反应的非致命应激剂量以及对机体适应性的适应性有益影响。这个理论可以应用于线粒体活性氧⁹⁷事实上，这也是第1类+/−小鼠归因于线粒体ROS调节HIF功能和炎症的能力⁹⁸根据所有已发表的观察结果，我们提出了线粒体活性氧的新观点，即细胞增殖和分化等过程需要低水平的活性氧。细胞应激可导致活性氧水平升高，从而促进适应性，可能还有机体适应能力。更高水平的活性氧会引发衰老或细胞死亡。ROS水平对细胞蛋白质、DNA或脂质造成不可逆转的损伤，可能只有在紫外线照射或用氧化剂直接处理培养细胞等超生理条件下才能看到。因此，未来的工作可能集中于线粒体ROS生成的调节（而不是减少），以实现有益的治疗结果。

方框1线粒体复合物III通过Q循环产生超氧化物

线粒体复合物I和II将两个电子转移到辅酶Q（泛醌，Q），形成还原辅酶Q₂). 这些电子从泛喹啉转移到细胞色素c（c）线粒体复合体III。作为细胞色素c（c）仅能通过单电子还原，复杂III功能通过称为Q循环的分叉过程发生。复合物III在两个位点结合辅酶Q，即膜间间隙近端Q_o（o）位置和基质近端Q_我现场。复合物III在Q处接受泛喹啉_o（o）现场。Rieske铁硫蛋白（RISP）然后从泛喹啉中去除一个电子并将其转移到细胞色素中c（c）₁然后从中转移到细胞色素c（c）最后到复合物IV（细胞色素氧化酶）。泛醌的这种单电子氧化导致泛半醌（QH•）的瞬时形成。

泛半醌的剩余电子通过RISP转移到细胞色素b条它穿过两个血红素基团（b_L（左）和b_H（H）)在随后用于在Q处还原另一个泛醌分子之前_我位点，形成泛半醌。在这个循环的第二轮之后，辅酶Q在Q_我站点被完全还原，然后可以在Q处被氧化_o（o）现场。通过氧化内膜膜间隙侧的辅酶Q，并在基质侧将其还原，络合物III产生从基质到膜间隙的质子净通量。

在Q处形成乌比塞米醌_o（o）配合物III的位点能够将其自由电子直接提供给氧，形成超氧物。RISP表达的基因靶向性防止Q区泛半醌的形成_o（o）位置，使细胞在复合物III中既不能呼吸又不能形成超氧化物。细胞色素突变b条严重减少通过复合物III的电子流，导致细胞呼吸功能不全。然而，RISP的存在允许在缺乏细胞色素的细胞中形成泛半醌和超氧物b条活动。

图一

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线粒体复合物III通过Q循环产生超氧物。

方框2过氧化氢介导半胱氨酸残基氧化对磷酸酶的调节

磷酸酶的催化半胱氨酸具有较低的pK（K）_一，使半胱氨酸巯基（SH）以硫代阴离子的形式存在(图Ia，S−）。硫代阴离子比硫醇更好的亲核性，允许这些催化半胱氨酸参与去磷酸化反应，但也使它们比硫醇更容易氧化。过氧化氢（H₂O（运行）₂)硫氧化物容易氧化，生成硫酸(图Ib，SO−），抑制酶活性。在高浓度H下₂O（运行）₂，SO−可以进一步氧化生成亚硫酸钠(图Ic、SO₂−）和磺酸(图Id、SO_三−）酸。亚硫酸和磺酸代表不可逆的氧化修饰，阻止磷酸酶的重新激活。防止催化半胱氨酸不可逆氧化的一种常见机制是将SO−中间体包合成二硫键（S-S）或磺酰胺键（S-N）。二硫化物是由SO−与分子间或分子内半胱氨酸反应形成的(图Ie，f)或者加谷胱甘肽(图Ig). 硫酰胺键是由相邻残基的主链氮原子对SO−的亲核攻击形成的(图Ih). 谷胱甘肽还原酶（GRX）或硫氧还蛋白（TRX）的作用使氧化酶恢复到还原状态。

图一

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半胱氨酸氧化调节磷酸酶活性。

致谢

脚注

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