整合素αVβ3细胞外片段的晶体结构

摘要

整合素是一种大型异二聚体细胞表面受体，存在于从海绵到哺乳动物的许多动物物种中(1)]. 这些受体参与基本的细胞过程，如附着、迁移、增殖、分化和存活。整合素也有助于许多常见疾病的发生和/或进展，包括肿瘤形成、肿瘤转移、免疫功能障碍、缺血再灌注损伤、病毒感染、骨质疏松和凝血病(2,三)]. 整合素长约280Å，由一个α（150至180 kD）和一个β（约90 kD）亚基组成，这两个亚基都是I型膜蛋白。已知18个α和8个β哺乳动物亚基，它们以非共价方式组装成24种不同的异二聚体。α和β亚基之间的接触主要涉及其NH₂-终端两半[审查于(1)]它们一起形成一个球形头部；其余部分形成两个杆状尾巴(4–7)跨越质膜的。

与其他受体一样，整合素向细胞内部传递信号（所谓的“外入”信号），调节细胞骨架的组织，激活激酶信号级联，并调节细胞周期和基因表达(8)]. 然而，与其他受体不同的是，与整合素结合的配体通常不是组成性的，而是通过调节来反映细胞的激活状态。整合素亲和力的这种“内-外”调节保护宿主免受病理性整合素介导的粘附(2). 内外信号传导与整合素细胞外段的不同构象变化有关。这些变化因细胞类型、配体的状态和性质而异，并受到整合素-配体相互作用所需的二价阳离子的调节(9–11). 整合素激活和调节的结构基础尚不清楚。以前解决这个问题的尝试仅限于配体结合的~180氨基酸A型结构域（αA）的结构测定(12)存在于一半的整合素α亚基中(13). 配体与缺乏αA的整合素结合的结构基础及其调控尚不清楚。其中一种整合素是αVβ3（CD51/CD61），它是一种在肿瘤血管生成和转移、炎症和骨吸收中起重要作用的受体[综述于(14)]. αVβ3是最混杂的整合素之一，因为它能与多种配体结合，包括卵黄凝集素、血管抑制素和骨桥蛋白，还可作为口蹄疫病毒、腺病毒和人类免疫缺陷病毒等几种病毒的受体(15)]. 在这里，我们报告了人αVβ3胞外区域的晶体结构。该结构具有已知和先前未知的结构域，具有创造性的设计，并揭示了意想不到的四元排列，为整合素的功能和调节提供了见解。这些研究还对开发通过靶向整合素控制血管生成、炎症、病毒和骨质疏松症的药物具有重要意义。

结构确定和细化

可溶性αVβ3片段的表达和纯化⁹⁵⁷（αV）和Asp⁶⁹²（在β3中），因此缺乏这两个亚单位的跨膜和短细胞质尾部，基本上如所述进行(16). 可溶性αVβ3的表位、配体结合特异性和二价阳离子需求与天然αVβ2的活性形式相同[(16)和数据未显示]。使用100 mM MES、pH 6.0、100 mM NaCl、5 mM CaCl通过蒸汽扩散生长蛋白质晶体₂和10%聚乙二醇4000作为沉淀剂。该结构通过使用单一同晶置换异常散射（SIRAS）和多波长异常衍射（MAD）进行求解(表1). 最终模型包含除αV残基839–867和957以及β3残基1–54、435–531和691–692之外的所有细胞外残基。最终模型包含58个半胱氨酸，所有半胱氨酸都是成对的。它还含有6个钙离子和11个聚糖[含有一个或两个N个-在每个位置模拟乙酰氨基葡萄糖（Glc-NAc）]。最后的晶体学R（右）20~3.1Ω之间的因子分别为25.5%（工作集）和33.5%（自由集）。细化统计信息列于表1.图1A显示了具有代表性的电子密度图。二级结构分配和与整合素α5、αIIb和β1的比对如图1所示(17).

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图1

αVβ3胞外段的结构。(A类)Arg附近1.5σ处模拟退火省略图的立体视图²⁶¹（来自β3）（洋红色）。周围密度（青色）（来自αV）来自同一地图。(B类)带状图(40)结晶αVβ3[以蓝色（αV）和红色（β3）显示]。(C类)αVβ3细胞外段拉直模型。两条尾巴会延伸到天然整合素的质膜中。翻译和旋转的EGF-3和-4显示了EGF-1和-2的大致位置（灰色）。PSI跟踪（灰色）是近似值。未跟踪域的连接以虚线表示。通过在大腿-小腿-1界面（圆圈）将结构延伸135°，然后围绕其“长”轴旋转小腿模块约120°，以避免大腿-小脚-1界面发生碰撞，拉直αV。然后将相同的转化应用于β3（残基445以上）。箭头指向结构中三个最长的域间链接器1、2和3的位置。括号中显示了氨基酸结构域的边界。在本图和其他图中，“n”和“c”表示NH₂-和COOH终端。

杂二聚体的总体结构

NH₂-α和β亚基的末端段组装成一个卵圆形的“头”，从中出现两个几乎平行的“尾”(图1、B和C). 头部由一个来自αV的七叶β螺旋桨和一个从β3中独特的免疫球蛋白（Ig）样“杂交”结构域循环出来的βa结构域组成。整合素头部的尺寸约为90°x 60°x 45°。αV尾部由三个β-三明治结构域组成：一个类Ig的“大腿”结构域和两个构成“小腿”模块的非常相似的结构域。β3尾部由PSI组成[用于丛蛋白、语义蛋白和整合素(18)]结构域、四个表皮生长因子（EGF）结构域和一个β-尾结构域（βTD）。α和β整合素尾部向后折叠约135°，形成一个V形结构，在αV的大腿区域和小腿模块之间有一个“膝”。这两个亚单位的深刻弯曲令人惊讶，但毫不含糊。当伸展时，每个整合素尾部形成一个长约160º、直径约20º的薄圆柱体。这些值与旋转阴影图像得出的值一致(4–7).

域体系结构和域间接口αV子单元域

β-螺旋桨域

β-螺旋桨由NH形成₂-αV的末端七倍~60个残基序列重复，由七个径向排列的“叶片”组成，每个叶片由四股反平行片构成(图2A). 每个叶片的内股（A股）与螺旋桨中心的通道相连，相同重复的B股和C股向外辐射，下一重复的D股形成叶片的外缘[图2A和Web图2(17)]. β螺旋桨通过C7和D1股并置进行循环。中央通道主要由七条A链的酰胺和羰基氧基团排列，只有少数侧链伸入空腔。

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图2

整合素β螺旋桨的结构。(A类)七叶（编号）αV螺旋桨的底视图。二硫化物（棒状）和聚糖（球形）为红色和Ca²⁺离子是绿色的。(B类)七个叶片的超级组合，叶片五以红色显示。笼状残留物（⌀，芳香；G，Gly；和P，Pro）以红色表示。ббGб序列呈杯状。股线A至D标有标签。顶部(C类)和侧面(D类)中央螺旋桨视图–βA域界面。围绕Arg的螺旋桨下部（红色）和上部（蓝色）芳香环²⁶¹如图所示。第三个₁₀-β3的螺旋为绿色。下环残基标记为红色。笼基序的脯氨酸和甘氨酸分别显示为品红色和青色球体。F类⁴²⁷和D⁴³⁰分别替换叶片7中的脯氨酸和甘氨酸残基(41).

七个整合素叶片的叠加揭示了一个独特的一致序列重复，即“笼”基序[图2，B到D和Web图2(17)]. 这个图案（X_17-33-{ббGбX_13-20军中福利社_2-15GX公司_5-8})₇式中，X是任何残基，且是芳香残基）由位于a链之前的主要芳香四残基“杯”（G）、紧跟在B链之后的脯氨酸（Pro-B）和位于C链开头的甘氨酸（Gly-C）定义。杯的第一个和第四个残基形成笼状结构的上下环，位于αV和β3之间接触区域的中心，容纳Arg²⁶¹β3的位置(图1A和图2、C和D). 第二和第三个残留物形成杯子的底部。Pro-B引入了一个急转弯，紧紧夹在连续的皮碗之间，为上下环残留物提供了一个刚性支架。Pro-B被Phe取代⁴²⁷在叶片7中，推动下环残余物Phe的侧链²¹和Tyr⁴⁰⁶朝向Arg²⁶¹(图2C). 下环残基Ala的小侧链⁹⁶和Ser³⁴²必须避免在该地区发生冲突。需要Gly-C，因为此位置的任何侧链都会干扰Pro-B。

四种溶剂暴露Ca²⁺-结合位点位于螺旋桨底部叶片4-7的A-Bβ发夹环中（与αβ界面相对）[参见Web图3中的金属配位(17)]. 钙结合残基跨九个残基片段，共有序列为Asp-h-Asp/Asn-x-Asp/Asn-Gly-h-x-Asp，其中“h”是疏水性的，“x”是任何残基；由于主链扭转角不寻常，所以需要不变量Gly。钙²⁺通常由残基1、3、5和9侧链上的氧原子和残基7的羰基氧配位。顺序β发夹环以链状排列相互接触。叶片七的含钙环与大腿区域广泛接触；钙的存在可能会使界面更加坚硬。

β3亚单位域

βA和杂交结构域

整合素头部的β3部分由βA和杂交结构域组成(图1C). βA结构域(图3A)插入混合域的B-C循环[图1C和Web图5(17)]并假设Gβ和整合素αA结构域中的核苷酸结合（或Ross-mann）折叠(13). βA结构域由一个中央六股β片组成，周围有八个螺旋。MIDAS基序占据中央β链顶部的缝隙，如αA结构域(13). β3 MIDAS由Asp的侧链形成¹¹⁹，序列号¹²¹，序列号¹²³，谷氨酸²²⁰（相当于Thr²⁰⁹CD11b的αA）和Asp²⁵¹（相当于Asp²⁴²CD11b的αA）(图3B). 因此，金属-离子配位的整体几何形状与αA的相似。然而，我们在β3 MIDAS中没有清楚地看到金属离子：尽管存在密度特征，但它可能代表水分子或部分占据的金属离子。MIDAS附近有一个金属离子结合位点（ADMIDAS）(图3C). 我们在ADMIDAS指定了一个钙离子，因为钙存在于结晶缓冲液中，并且该离子是八面体配位的。此外，该离子可以被钙类似物Lu取代³⁺在衍生晶体中。钙由Ser的羰基氧配位¹²³（来自A′-α1回路）和Met³³⁵（来自α7）和Asp的侧链¹²⁶和Asp¹²⁷（来自α1）(图3C)从而将α1连接到α7的顶部。天冬氨酸¹²⁶和Asp¹²⁷在所有βA结构域中都是不变的，但β8除外，它们都被天冬酰胺取代。

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图3

βA结构域的结构特征。(A类)βA域的带状图。二硫化物和聚糖分别为紫色和红色。(B类)残留物[单个字母(41)]形成能够参与金属离子（蓝色）配位的MIDAS。(C类)阿米达斯的钙（黄色）配位。(D类)基于中央β片，βA结构域（减去B-C环中的插入）和CD11bαA的“开放”和“闭合”形式的叠加（全部为灰色）。图中显示了βA结构域的α7-螺旋（红色）和CD11b的αA的“开”（蓝色）和“闭”（绿色）形式。(E类)βA结构域（红色）和CD11b“闭合”αA中SILEN的配位（绿色）。βA结构域SILEN残基[单字母(41)]我¹¹⁴，L¹³⁸，L²⁴⁵、和我³⁰⁷（红色）[相当于I¹³⁵，L¹⁶⁴，我²³⁶，和Y²⁶⁷分别以CD11b的αA表示（绿色）(23)]坐标I³⁴⁴（顺序相当于L³¹²CD11b的αA）。我³⁵¹（对应于I³¹⁶CD11b的αA）在β3 SILEN中不协调，但部分暴露在结构底部。

αA以两种构象存在，“开”和“闭”(20,21)，分别对应于“高”和“低”亲和状态(22,23). 有人建议，这两种形式都处于平衡状态，从“关闭”状态切换到“打开”状态是αa整合素激活的必要特征(22). “闭合”和“开放”构象主要通过螺旋α7的长度和相对位置来区分。在“闭合”形式中，α7有一个额外的NH_2-末端转向，通过疏水性接触（包括插入保守异亮氨酸（I³¹⁶在CD11b的αA中）从α7进入异亮氨酸套接蛋白（SILEN）(23). 去除该接触将α7偏移约10μl，将αA转换为“开放”高亲和力形式。

除了B-C和D-α5环中的两个插入外，βA结构域在很大程度上可以重叠在αA结构域上。然而，βA结构域的α7与αA的“开放”状态下的α7更相似：它的顶部没有额外的转折(图3D)和相对于域主体的位置类似(图3E). 这两个特征都表明，βA结构域在我们的αVβ3结构中是“开放的”，尽管它不是配体。NH₂-连接βA结构域和杂交结构域的COOH末端似乎通过与杂交结构域多次接触而牢牢固定，这表明βA结构区与αA结构域相比，始终以“开放”状态存在，因此可能受到不同的调控。

混合域(图1、B和C)类似于I-set Ig域(19). 其核心与CD102的I-set域1的核心最为相似[参见Web图5(17)]. 杂交结构域和βA结构域之间有着广泛的联系。βA域–混合界面为圆形（直径，~15º），相当大（650º²)，并具有混合亲水性和疏水性。其结构和大小表明，βA域-混合界面的域间运动最小。

EGF域

在一级序列中，四个串联富含半胱氨酸的重复序列位于杂交结构域之后。良好的电子密度使我们能够建立富含半胱氨酸重复序列3和4的模型[图1、B和C和Web图6(17)]. 每一个都假定了一类EGF褶皱的结构(24)并包含EGF结构域的三个典型二硫键。另外一对半胱氨酸将这两个结构域连接起来。EGF-4包含一个额外的二硫键桥，有助于定义短D链的COOH终端边界。EGF-3和-4形成一个棒状扩展模块，其中两个域通过近似的双螺旋轴对称性相关联(图1C). 钙结合（cb）EGF结构域中发现的共识位点，如纤维蛋白(24)在整合素EGF结构域中缺乏，并且在我们的电子密度图中没有钙（或重原子）结合的证据。A小（约200°²)EGF-3和-4之间的界面可能是刚性的，包括二硫键、主链氢键、疏水相互作用和聚糖。

电子密度的特征不足以追踪预测的EGF-1和-2结构域。最有可能的是，由于该区域整合素的严重弯曲，这些结构域部分紊乱。序列检查[Web图6(17)]然而，EGF-1和-2与EGF-3和-4高度同源；预计每一个都含有典型的三个半胱氨酸对，并且缺少在cbEGF结构域中发现的金属离子位点。因此，EGF-1和-2也可能形成非钙结合的杆状模块。

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图6

整合素αβ界面上的假定配体结合位点。αV螺旋桨（白色）和α3 A域（灰色）的GRASP表示，从头部顶部观察（尾部位于后部）。精氨酸¹⁴³–苯丙氨酸¹⁵⁴（红色）和Gly¹⁷²–甘氨酸¹⁸¹αV的（绿色）对应于确定的配体结合残基Arg¹⁴⁷–泰尔¹⁶⁶和Gly¹⁸⁴–甘氨酸¹⁹³分别以αIIb表示。β3（Asp）中的配体结合残基¹⁷⁹–苏尔¹⁸³，“配体特异性”区域（洋红）；天冬氨酸¹¹⁹，序列号¹²¹，序列号¹²³，谷氨酸²²⁰（所有MIDAS残基）和Arg²¹⁴（黄色）显示。天冬氨酸²¹⁷inβ3（也呈黄色）参与了类配体单克隆抗体的结合。预期的MIDAS金属离子为蓝色。

β技术总监βTD由包含反平行和平行链的四链β片组成，并面向NH₂-末端α螺旋(图1C). α螺旋和β片之间的相互作用主要是疏水性的，涉及二硫键[参见Web图7(17)]. β板的后部覆盖有一个长的a-B环。DALI搜索(25)与半胱氨酸蛋白酶抑制剂半胱氨酸抑制素C仅有微弱同源性(26). 然而，βTD结构与胱抑素C在片状物中一条β链方向上的结构不同。因此，βTD必须被归类为一个新的褶皱。βTD和EGF-4之间只有两个弱疏水接触，表明该界面具有灵活性。

αVβ3界面

βA结构域-螺旋桨界面与G蛋白的Gα-Gβ界面有着惊人的相似性(图4). αV和Gβ的七叶螺旋桨具有相似的尺寸，并且它们的β股相对于中央通道的方向几乎相同(图4). 此外，βA和Gα区域相对于螺旋桨都偏离中心，并且在每种情况下都与七个叶片中的六个叶片接触。在这两种情况下，螺旋桨通道的轴都直接对准短螺旋线：3₁₀-βA和Gα结构域的α2-螺旋(图4). 在Gα的情况下，α2-螺旋标记开关区域II，该区域在G蛋白激活后发生重大构象变化。

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图4

整合素和G蛋白界面的结构。核苷酸结合褶皱为绿色，螺旋桨为灰色。整合素如所示(A类)和(B类)和G蛋白(C类)和(D类). 显示了每个接口核心处的螺旋线。整合素的精氨酸²⁶¹和G蛋白的赖氨酸²¹⁰向各自螺旋桨的中央空腔投影。Gα（丙氨酸³⁰–亮氨酸³⁴⁸)和Gβ（血清²–阿斯³⁴⁰)如图所示。G蛋白坐标来自(33).

残渣Arg²⁶¹位于βA域-螺旋桨接口的核心(图1A,图2、C和D、和图5). 精氨酸²⁶¹（除β4外，所有其他整合素β亚基中的赖氨酸）偏离中心突出到螺旋桨通道中，并被两个以芳香族为主的螺旋桨残基的同心环固定到位(图1A和图2、C和D). 上下环中的残留物分别位于αV中七个皮碗的位置1和4(图2、B和C). Phe侧链²¹，苯丙氨酸¹⁵⁹，泰尔²²⁴，菲²⁷⁸，和Tyr⁴⁰⁶形成下环并接触Arg²⁶¹直接(图2C). 其中一些接触是通过阳离子-π键发生的(27). 残留物Tyr¹⁸，色氨酸⁹³，泰尔²²¹，提尔²⁷⁵和Ser⁴⁰³在上环中(图2D)接触下环中的侧链，并为Arg侧面的残留物提供疏水界面²⁶¹在3中₁₀-螺旋线。βA域–螺旋桨接口有许多附加触点(图5)并埋藏了约1600奥的大面积地表².

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图5

表面表示，使用GRASP完成(42)头部区域的主要αVβ3界面。图中显示了接触残留物（氢键和盐桥的距离截止值为3.5º，范德瓦尔斯接触的距离截止点为4.0º）。精氨酸²⁶¹是蓝色的。疏水、离子和混合触点分别为黄色、红色和橙色。指出了对界面有贡献的β3链和螺旋。

已经描述了破坏整合素中αβ异二聚体的自然发生突变[在(2,28)]. 这些最常见于β2和β3整合素亚基的βA结构域，分别导致危及生命的细菌感染和血栓无力症（严重出血性疾病）。我们的模型有助于解释这种突变如何导致异二聚体的破坏。例如，Gly²⁵¹至精氨酸或精氨酸¹⁵⁶已知到亮氨酸的突变可以阻止β2整合素异二聚体的形成。格莱²⁶⁰β3（对应于Gly²⁵¹β2）位于3₁₀-Arg旁边的螺旋线²⁶¹，使中心与螺旋桨接触(图2、C和D). 此处Gly-到Arg的替换将导致与其他βA残基发生冲突，并可能改变3的位置₁₀螺旋线相对于螺旋桨。赞成¹⁶³β3（相当于Pro¹⁵⁶β2）位于与3相邻的环中₁₀-螺旋和接触螺旋桨(图5); 较长的亮氨酸侧链会破坏αβ界面。在β3中，a Ser¹⁶²to Leu突变导致不稳定的αIIbβ3异二聚体并导致血栓无力。序号¹⁶²位于螺旋桨叶片2上方；用亮氨酸取代它将导致在αβ界面的不利接触。

虽然螺旋桨–βA域界面是αV和β3亚基之间的主要接触，但在晶体中，螺旋桨–EGF-3和-4域、大腿–EGF-3、钙-2–EGF-4和钙-2–βTD之间存在额外接触。所有这些接触都很小，不太疏水，大部分是不连续的。因此，预计它们不会出现在膜结合受体中。

整合素功能和调节的含义

本通讯中描述的结构是处于活性（配体-竞争性）状态的αVβ3的结构。在这种情况下，通过截短通常将整合素抑制到默认低亲和力状态的跨膜和细胞质片段来人工诱导激活(29,30). 自然发生的β3突变体（来自一些血栓无力症患者）和相关整合素αIIbβ3的突变研究(1,31)]确定了三个配体结合区域。其中两个位于αIIb螺旋桨中，第三个涉及βA域MIDAS。βA结构域还包含第四个“配体特异性”区域。用整合素αVβ1的β3开关配体结合特异性替换β1中的该区域为αVβ3的β3切换配体结合特异性(1,31)]. 与整合素头部顶部αIIb簇中确定的两个区域相对应的两个β3区域和αV残基(图6). 我们认为配体结合发生在这个区域。确证证据来自轮状阴影制剂，其中纤维蛋白原与αIIbβ3顶部相关(6). 假定的αVβ3配体结合位点主要由螺旋桨环D3-A3（叶片2和3之间）和B3-C3（叶片3内）中的残基以及环B-C中的残基和βA结构域的MIDAS基序形成。αA结构域从αA整合素中D3-A3环的COOH末端环出。

整个β亚基的主要构象变化以及α和β亚基胞外结构域的重新定向似乎与整合素的激活相一致，无论是生理上还是人工诱导的(9,32). 我们的晶体结构显示出严重弯曲的αVβ3构象。这种排列与在脂质双层中重组整合素的冷冻电子显微镜图像中看到的扩展构象显著不同(7)或孤立整合素的旋转阴影(4–6). 然而，少数旋转阴影图像表明，尾巴可能已经塌陷在头顶（或下方）(5,6). 这个长方形形状的尺寸（120°乘80°）与我们的结构非常吻合，表明溶液中可能会发生类似的弯曲。同一分子的伸展构象和严重弯曲构象表明整合素中存在一个高度灵活的位点，即膝。晶体结构中发现的极度弯曲不太可能发生在膜锚定整合素中，因为这种构象可能会限制聚合细胞外基质进入配体结合部位。然而，膝关节的高度灵活性为我们提供了整合素双向信号传递过程中可能发生的四元变化谱的第一眼界。膝关节处金属离子的存在表明了一种调节这些变化的机制。

螺旋桨–βA结构域和Gα-Gβ结构域之间的结构相似性令人感兴趣(图4). 在G蛋白中，GTP水解诱导Gα的主要构象转变，其中一个成分是开关区II中α2-螺旋的不稳定。这导致活性状态下两个亚基的物理分离，并揭示螺旋桨上的配体结合位点(33). 整合素和G蛋白之间的结构同源性是否转化为变构控制的类似模型？在我们的结构中可以看到螺旋桨和βA结构域之间有一个大的界面，而G蛋白在活性状态下，等效的Gβ和Gα完全分离。然而，其他观察结果表明，螺旋桨-βA区域接触面积也可能是一个可以调节的动态界面。首先，通过EDTA的短暂处理，整合素αIIbβ3可以可逆地分解为其单个亚单位(34). 其次，报告了螺旋桨相对于βa区域的构象变化(32). 第三，在RGD肽存在的情况下，观察到αIIbβ3头部分裂成两个不同的旋钮(11). 在我们的结构中，Arg之间的阳离子-π键²⁶¹并且周围的芳香残基对α-β界面有贡献。酰胺-芳香相互作用可以是吸引人的，也可以是排斥的(27)不同于离子对。因此，可以想象，侧链方向的微小变化可以调节αβ界面的稳定性，可能允许在某些条件下发生解离。

金属离子结合位点在αVβ3中的位置有助于阐明金属离子对整合素-配体结合的一些复杂且未解决的调节作用。表达突变α4β1的细胞（螺旋桨中缺少一个或多个金属结合位点）在剪切流下容易从底物上分离(35). 螺旋桨中的钙离子不接近所示的拟议配体结合位点图6，但它们可能有助于使螺旋桨-大腿界面更加刚性，从而以变构方式调节整合素-配体相互作用。大腿-小牛-1界面处的钙离子也可能发挥类似的作用。对β3和α5β1整合素的研究也表明，高亲和力钙²⁺该位点是配体结合所必需的，并且低亲和力钙²⁺位点变构抑制配体结合(36,37). βA结构域中两个相邻的金属结合位点（MIDAS和ADMIDAS）的存在表明了这些作用的潜在机制。

αVβ3的结构揭示了新的结构域、先前未预测的结构域以及Ig支架的创造性使用。整合素-甘氨酸相互作用不仅受亲和力变化的调节，还受亲和力改变（受体聚集）的调节(38)]. 整合素还以顺式结合方式与几种膜受体结合，这是一种调节其信号功能的相互作用(39)]. 整合素结构中揭示的结构域镶嵌现在可以作为未来研究这些相互作用的结构基础的基础。

参考文献和注释