Nat Rev癌症。作者手稿；PMC 2010年4月21日提供。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院190682
SIRT1如何影响新陈代谢、衰老和癌症？
美国纽约州纽约市圣尼古拉斯大道1130号哥伦比亚大学外科医生学院癌症遗传学研究所及病理与细胞生物学系，邮编：10032。
摘要
SIRT1是一个多方面的NAD+-依赖性蛋白脱乙酰酶，参与从癌症到衰老的多种细胞过程。SIRT1在癌症中的作用是复杂的：SIRT1已被证明通过下调p53活性而具有致癌特性，但最近的研究表明，SIRT1作为突变p53背景中的肿瘤抑制因子，对其作用机制提出了有趣的问题。在这里，我们讨论了根据最近的发现对SIRT1功能的当前理解，并提出SIRT1看似相反的致癌和抑瘤作用的净结果取决于p53的状态。
SIRT1是sirtuin家族相关蛋白中的一种III类组蛋白去乙酰化酶，它对NAD具有独特的依赖性+用于催化。这种酶在从酵母到人类的整个进化过程中一直保持不变，是细胞代谢、寿命和应激反应之间的关键环节。大量数据将SIRT1连接到细胞代谢途径(方框1)很明显，细胞代谢与健康、寿命和癌症等疾病有因果关系。最近的数据表明，在某些代谢紊乱中激活SIRT1具有生理益处1然而，调节SIRT1的活性是否会改善肿瘤对化疗的反应尚不清楚，目前是一个热门的研究领域。SIRT1水平在许多肿瘤类型中增加，其控制细胞衰老和衰老的功能可能与肿瘤的发展和肿瘤细胞对SIRT1过度表达的依赖性有关。此外，越来越多的证据表明，抑制SIRT1对参与DNA损伤反应和肿瘤生长抑制的因素有直接影响体内2.
方框1SIRT1和代谢
限制热量摄入，即减少20%-40%的热量摄入，可以延长低等生物体的寿命56细胞老化通常会导致肿瘤病变的发展，这是环境污染和细胞DNA应激的结果，在几种癌症小鼠模型中，限制热量摄入可以减少肿瘤的发展57-59SIRT1由热量限制诱导，是抵抗应激诱导的衰老凋亡的关键因素6,60SIRT1将脱乙酰酶活性传递给参与新陈代谢和能量稳态的许多靶点。SIRT1对转录辅激活物PGC1α（过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）辅激活物1α）的去乙酰化激活糖异生基因，并在热量限制反应期间增加肝葡萄糖输出61此外，SIRT1还使肝脏X受体脱乙酰化并下调蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B），从而分别导致胆固醇逆向转运增加和胰岛素抵抗降低62,63SIRT1促进胰腺β细胞中胰岛素的表达和分泌，并通过PPARγ的去乙酰化刺激白色脂肪组织中的脂肪动员64-66.
SIRT1对这些代谢途径的全球细胞影响是多方面的。热量限制期间SIRT1的上调可以改善胰岛素的使用，降低胆固醇吸收，减少脂肪储存。体内证据来自Sirt1（信号1）-空白小鼠表明，限制热量摄入的效果需要SIRT1。热量限制Sirt1（信号1）-无效小鼠代谢过度，肝脏线粒体功能改变，摄入的热量使用效率低下67因此，热量限制下SIRT1依赖性生理变化可改善健康状况，也可能有助于观察到的寿命延长1然而，与白色脂肪组织和肌肉相比，热量限制导致肝脏中SIRT1表达降低，因此SIRT1的系统性表达增加可能比最初想象的更为复杂47这可能对机体有益，因为减少肝脏X受体去乙酰化将减少脂肪合成。
在这个观点中，我们讨论了最近对SIRT1调控和功能的复杂性的见解。关于SIRT1如何影响肿瘤形成仍存在许多问题，这可能反映了SIRT1的功能依赖于遗传背景的事实。简而言之，根据肿瘤发生过程中发生的基因改变，它在肿瘤中可能具有不同的功能。
SIRT1监管机构
SIRT1脱乙酰酶活性在许多细胞过程中的不同作用通过其多层次调节得到强调(). SIRT1的转录、翻译和翻译后修饰受多种因素调节。
SIRT1途径概述SIRT1是NAD+-依赖性组蛋白去乙酰化酶，催化从许多非组蛋白靶点去除乙酰基（Ac）。目标去乙酰化的下游效应包括细胞代谢的变化（脂质代谢、胰岛素敏感性、逆胆固醇转运和糖异生）以及细胞存活和衰老效应（细胞存活和DNA修复）。还描述了几种可激活或抑制SIRT1功能的蛋白质调节剂和小分子化合物。AROS，SIRT1的主动调节器；DBC1，在乳腺癌1中缺失；FOXO，叉头箱；HIC1，在癌症1中高甲基化；肝X受体；PGc1α、PPARγ辅活化子1α；PPARγ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ；PTP1B，蛋白酪氨酸磷酸酶1B。
SIRT1转录
SIRT1公司转录受到至少两个负反馈环的控制，在细胞应激期间，这些负反馈环保持其诱导受到严格调控。转录因子E2F1可以诱导SIRT1公司表达。事实上，依托泊苷介导的DNA损伤导致E2F1依赖性诱导SIRT1公司表达三E2F1已知可诱导几个凋亡基因的转录，并可通过p53依赖性和p53诱导依赖性机制在DNA损伤事件后诱导凋亡4重要的是，E2F1也是SIRT1的底物，E2F1的脱乙酰化抑制其作为转录激活物的活性。因此，SIRT1–E2F1负反馈环路可能作为一个调节开关，可以决定细胞的凋亡命运。由于E2F1是凋亡基因的有效激活剂，例如TP53型,TP73型和亚太地区1，瞬态感应SIRT1公司E2F1可能是一种失效安全机制，用于防止DNA损伤引起的细胞凋亡。
作为SIRT1脱乙酰化的直接效应器，p53可以抑制SIRT1公司通过结合两个反应元件转录SIRT1公司发起人。Trp53基因-无效小鼠在某些组织类型中SIRT1水平增加，一些p53完整肿瘤细胞系显示SIRT1过度表达5,6SIRT1和p53也存在于调节反馈回路中：SIRT1介导的p53脱乙酰化阻止p53依赖性反式激活CDKN1A公司（编码p21）和行李DNA损伤后，SIRT1能够去乙酰化所有主要的p53乙酰化位点7（W.G.和Y.Tam，未公布数据）。SIRT1对p53反式激活的这些直接作用对于p53作为转录因子的功能很重要：已经证明p53的乙酰化状态对于其抑制细胞生长和诱导凋亡的能力是不可或缺的8虽然p53乙酰化位点作为转录激活物的活性可能是多余的CDKN1A公司8-12，一个缺乏所有主要乙酰化位点的突变是转录不活跃的体内8-10然而，p53的调节是复杂的，未乙酰化的p53在缺乏MDM2和MDM4（p53的主要负调控因子）的情况下表现出活性（REF）。8)-表明p53乙酰化对阻断MDM2和MDM4施加的抑制至关重要。
癌症1中高甲基化的转录抑制因子（HIC1）也负调控SIRT1公司转录。HIC1、C末端结合蛋白1（CTBP1）和SIRT1形成共同阻遏物复合物13结合增强子元件上游的SIRT1公司启动子和抑制剂SIRT1公司表达。HIC1是一种肿瘤抑制基因：高氯乙烯-杂合小鼠会发生多种恶性肿瘤14随着细胞年龄的增长，HIC1水平因其启动子的甲基化而降低15HIC1功能的丧失通过释放SIRT1的抑制来促进肿瘤的发生。在小鼠和人类前列腺癌细胞中，以及Hic公司−/−小鼠胚胎成纤维细胞、HIC1减少或消融与SIRT1表达水平增加相关16这表明SIRT1水平在肿瘤发生过程中升高的一种可能解释。SIRT1水平升高可使p53脱乙酰化和失活，从而绕过p53介导的凋亡，并在DNA损伤事件发生后促进细胞存活，这是一种潜在的致瘤场景。
SIRT1翻译
肿瘤抑制因子HUR（也称为ElAVL1）是一种mRNA结合蛋白，它结合SIRT1公司mRNA并有助于稳定转录物17HUR还显示随着细胞衰老和细胞衰老，其表达降低，这与衰老细胞中SIRT1表达水平降低有关（见下文）。在DNA损伤期间，SIRT1和HUR之间也存在有趣的信号联系。发生基因毒性应激后，DNA损伤感应激酶共济失调毛细血管扩张突变（ATM）被激活，启动下游信号通路，包括CHK2磷酸化。这种蛋白质一旦被激活，可以磷酸化HUR，并导致HUR破坏SIRT1 mRNA的稳定17在这方面，DNA损伤事件后激活ATM通路可以通过HUR降低SIRT1水平，并促进p53介导的凋亡结果。因此，精确调节SIRT1水平以及酶活性，可能会微妙地平衡细胞周期阻滞或衰老的选择，而不是凋亡。
SIRT1的另一个下游调节因子microRNA miR-34a也结合SIRT1公司信使核糖核酸18然而，与HUR相反，miR-34a阻止了SIRT1公司从而抑制SIRT1脱乙酰酶活性。这诱导乙酰化p53的积累。有趣的是，miR-34a还可以调节两个p53靶基因的表达-CDKN1A公司和彪马（也称为BBC3型)-并且自身在正反馈回路中由p53调节，表明miR-34a在调节p53上游和下游通路方面具有复杂的功能。
蛋白质-蛋白质相互作用
最近，乳腺癌1（DBC1，也称为KIAA1967）和SIRT1活性调节物（AROS，也称为RPS19BP1）中的缺失分别被描述为SIRT1活动的直接阴性和阳性调节物19-21对p53乙酰化水平的评估表明DBC1直接抑制SIRT1功能。此外，由于SIRT1介导的p53脱乙酰化，DBC1的减少在诱导双链DNA断裂后抑制p53介导的凋亡21虽然对DBC1的正常功能知之甚少，但它在一些癌细胞系中的丢失及其对SIRT1的抑制表明它可能在肿瘤发生中起重要作用。
AROS可以激活SIRT1并减弱p53依赖的转录激活。通过反义表达载体减少AROS增加DNA损伤后细胞对凋亡的敏感性19这两个因子都是SIRT1功能的第一个内源性直接调节因子，因此可能对SIRT1靶向治疗药物的开发具有重要意义（见下文）。
Nectin最近被描述为通过增强SIRT1介导的p53去乙酰化（REF）来负调节p53。22). necdin主要位于有丝分裂后的神经元中，是一种母体印记基因，可促进细胞分化和存活。通过necdin–SIRT1–p53复合物抑制p53乙酰化可防止p53介导的细胞凋亡，以应对DNA损伤。
总的来说，SIRT1的表达受到复杂的调节，这可能反映了其在细胞生物学中的许多功能，当这些功能失调时，会影响许多病理的发展。它与p53通路的整合也表明它具有调节细胞增殖和生长停滞的功能。
SIRT1在生长停滞和衰老中的作用
SIRT1对大多数生物体的寿命和细胞衰老具有重要而直接的作用。细胞衰老和衰老之间还没有因果关系。然而，随着哺乳动物衰老细胞数量的增加，两者之间存在相关性23我们对细胞衰老机制的理解很大程度上源于人类细胞培养和小鼠(方框2). 细胞衰老可分为两种类型：复制性衰老，一种因端粒磨损导致有限数量的细胞分裂后发生的细胞生长停滞的永久状态，以及早衰，一个用于描述癌基因异常表达可能导致的类衰老状态的术语。
方框2人和小鼠的重复衰老
在人类细胞中，由于染色体端粒末端的磨损，会发生复制性衰老68在S期，这种缩短被端粒酶逆转。增殖细胞通过这种机制对抗端粒缩短，从而延长了寿命，尽管许多人类细胞类型在每次细胞分裂时都表现出端粒逐渐缩短的现象。人们认为端粒缩短会导致特定DNA结构和结合蛋白的丢失，这一过程被称为去盖，最终触发细胞周期检查点通路，导致复制性衰老69在小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中，端粒磨损不是诱导复制性衰老的主要机制。相反，这些细胞经历了一个称为外源性衰老的过程，细胞培养条件下的氧化应激导致衰老发生。与人类细胞不同，MEF往往具有较长的端粒和高水平的端粒酶。尽管如此，MEFs和人类成纤维细胞经历复制衰老的机制有相似之处。在不同氧浓度下培养的人成纤维细胞可发生衰老2条件和端粒缩短在氧化应激条件下加速23此外，Terc公司小鼠体内的缺陷增强了端粒磨损并诱导了细胞后代的复制性衰老70.
SIRT1在急性和慢性DNA应激中的作用
SIRT1水平在正常人成纤维细胞衰老过程中降低17此外，p53乙酰化水平的增加与复制或肿瘤诱导的衰老相关24HRAS等癌基因的异常表达诱导肿瘤抑制因子ARF和INK4A的表达，并分别通过p53和RB信号通路阻止细胞周期进展23虽然SIRT1的过度表达可以抑制p53直接去乙酰化导致的癌基因诱导的衰老，但去除SIRT1并没有相反的效果。尽管如此Sirt1（信号1）-小鼠胚胎成纤维细胞无高乙酰化p53，在慢性亚致死剂量的氧化应激下，其增殖能力增加。尽管机制尚不清楚，但在这些条件下，这些细胞似乎无法通过上调ARF或p53表达来产生足够的DNA损伤反应25-27.Sirt1（信号1）-无效胚胎表现出受损的DNA损伤反应，并且在DNA修复方面存在缺陷，这表明SIRT1在帮助细胞从DNA损伤事件中恢复中起着重要作用28最近的证据还表明，SIRT1在DNA损伤的反应中，从重复的DNA序列重新定位到DNA断裂的位点，以帮助促进修复29SIRT1还脱乙酰NBS1，这是MRN（MRE11–RAD50–NBS1）DNA修复复合体的一种成分，进一步支持其在DNA损伤修复途径中的功能30在哺乳动物细胞中，SIRT1可能会促进细胞在暴露于持续低水平DNA损伤事件（如低水平氧化应激）下的细胞衰老，作为促进寿命的机制。这是SIRT1在从酵母到哺乳动物等生物中的一个公认特征1因此，在这些条件下去除SIRT1将允许乙酰化活化p53的持续表达，并可能导致过早衰老和早期衰老表型。然而，在细胞生长控制方面存在一种平衡：延长衰老细胞在肿瘤微环境中的存在可能会促进邻近上皮细胞的恶性进展，因为众所周知，衰老细胞会分泌刺激细胞生长和转化的因子31.
记住，SIRT1在衰老中的功能是复杂的，并且在很大程度上仍不明确，一个尚未解决的关键问题是SIRT1的激活是否有利于机体衰老和癌症。在衰老和衰老的背景下，哺乳动物细胞表现出对抗性多效性；也就是说，细胞衰老可以被视为有利于年轻生物体抑制异常突变或对抗氧化应激，但可能对老年生物体有害，因为它促进与衰老相关的表型，并可能导致肿瘤发生31衰老不仅是抑制肿瘤的有效机制，而且在物理或机械应激期间也会限制细胞生长：肝星状细胞在损伤后衰老，这是减少对急性组织损伤的纤维化反应的一种方式32SIRT1介导的细胞衰老诱导可能因此提供了一种失效安全机制，以防止暴露于非致命水平氧化应激的细胞继续生长。SIRT1在应对其他形式的遗传毒性应激时诱导衰老的能力仍有待阐明。
SIRT1与癌症
SIRT1在癌症发展中的作用和功能已变得越来越复杂，目前仍不清楚。SIRT1显然对肿瘤抑制因子p53和其他与应激反应有关的基因有抑制作用，包括KU70和叉头盒（FOXO）转录因子家族成员33FOXO3对DNA双链断裂的脱乙酰反应增加了该转录因子诱导细胞周期阻滞的能力，同时减少FOXO介导的凋亡34,35SIRT1对FOXO3的脱乙酰化也能抵抗氧化应激。因此，SIRT1似乎通过促进凋亡诱导基因上细胞周期阻滞基因的转录来改变FOXO反应基因的转录谱。理论上，这将促进细胞周期阻滞，允许DNA修复，并有助于生物体的长寿35如前所述，E2F1–SIRT1途径也可能如此。综上所述，这些数据表明SIRT1在DNA损伤事件后诱导细胞生长停滞方面具有特定的倾向。它对DNA修复程序对凋亡命运的促进表明，SIRT1在哺乳动物细胞中的生理作用是防止肿瘤发生和确保细胞寿命。然而，持续预防凋亡可能有助于在无法修复的细胞中发生肿瘤转化，否则会进入凋亡命运。
尽管SIRT1表达增加通过抑制肿瘤抑制因子p53和FOXO的转录功能对其产生明显的负面影响7,13,34,35，最近的一些出版物表明SIRT1具有肿瘤抑制功能体内。在亚太区分钟结肠癌小鼠模型，由于异位表达或热量限制导致SIRT1水平升高，导致细胞增殖和肿瘤形成减少36白藜芦醇激活SIRT1也可以限制BRCA1缺陷肿瘤细胞的细胞生长和减少肿瘤形成，以及Trp53基因+/−;Sirt1（信号1）+/−老鼠28,37。此外，Sirt1（信号1）-空白胚胎表现出改变的DNA损伤反应和增加的基因组不稳定性Trp53基因-背景为空28这些报告还显示在几种人类肿瘤类型中SIRT1的水平降低。这与之前的数据形成对比，之前的数据显示某些肿瘤类型中SIRT1水平增加16,28,38-40有趣的是，SIRT1不符合肿瘤抑制因子的经典模型：人类肿瘤中还没有描述有害的点突变和基因缺失。此外，细胞培养中SIRT1的表达不会像预期的那样诱导细胞生长停滞真诚的肿瘤抑制基因7,41此外，除SIRT1外，白藜芦醇还具有几个细胞靶点，白藜醇治疗后的细胞生长效应可归因于与SIRT1（REF）相关的其他下游效应。42). 然而，最近的证据确实支持SIRT1在DNA损伤后促进DNA修复而不是诱导凋亡中的作用。
迄今为止所描述的数据表明，SIRT1的确切作用高度依赖于相关细胞或肿瘤的遗传以及p53的存在与否。在保留野生型p53的哺乳动物细胞中，SIRT1促进细胞衰老并限制细胞增殖，特别是在暴露于慢性、非致命形式的基因毒性应激的细胞中，如上所述。然而，在失去p53或其他可直接抑制SIRT1表达的肿瘤抑制因子（如HIC1）的细胞中，SIRT1的抑制作用消失。一些缺乏p53的肿瘤细胞系过度表达SIRT1，更重要的是，在小干扰RNA敲除SIRT1（REFS）后发生凋亡5,17). 这些肿瘤细胞系对SIRT1过度表达的依赖性表明p53诱导的依赖性功能是持续增殖所必需的。组分FOXO脱乙酰化可以帮助肿瘤细胞避免凋亡途径并促进其持续寿命。SIRT1还将组蛋白H4上的lys16脱乙酰化，该位点乙酰化的缺失是癌症发展的重要标志43,44SIRT1的过度表达将使组蛋白保持在脱乙酰状态，并为转录因子复合体提供通路，从而实现持续的基因转录。
SIRT1对细胞内的代谢途径也有显著的调节作用(方框1)而且，由于代谢稳态是肿瘤发生的重要因素，SIRT1仍有可能通过代谢途径间接影响细胞生长和肿瘤形成。
总之，这些数据表明SIRT1参与了一个复杂的调控网络，可能同时具有组织和环境特异性功能。SIRT1在肿瘤抑制途径和代谢途径中的调节作用表明，所观察到的净效应可能代表直接和间接的下游调节，并且可能取决于功能性p53的存在或缺失。
SIRT1：化疗靶点？
人们对在分子水平上理解SIRT1调节的高度关注导致了人们对分离和开发SIRT1活性的小分子抑制剂和活化剂以治疗各种疾病的兴趣。
NAD的要求+不仅将SIRT1活性与细胞代谢和能量水平联系起来，还为其广泛的功能增加了一层调控层。烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）催化细胞NAD的增加+应激反应水平，并显示出增强SIRT1活性和延长复制寿命45在各种生理条件下（如高脂肪饮食或热量限制），细胞特异性氧化还原状态也会影响NAD+：NADH比率和SIRT1水平与细胞的氧化还原状态相关46也有人建议测量NAD+：NADH比率是SIRT1活性的更好指标体内比较不同的单元格类型时47.
鉴于上述有关SIRT1抑制肿瘤发展潜力的最新数据，SIRT1的活化剂，如白藜芦醇和西尔图因活化化合物，将有利于治疗p53突变的人类肿瘤以及代谢条件。
在治疗似乎对SIRT1过度表达上瘾的特定肿瘤时，有效的抑制剂可以阻断SIRT1活性并可能诱导凋亡(). 烟酰胺是NAD的前体+合成途径和通过隔离关键中间体阻断SIRT1功能48由于该化合物存在于大多数哺乳动物细胞中，它作为SIRT1的生理抑制剂，并已被证明可以阻止原代细胞的复制性衰老49SIRT1的小分子抑制剂，如西地诺、裂殖霉素、苏拉明和二氢香豆素，要么起非特异性作用，要么具有不利于药物开发的分子特性。其他SIRT1抑制化合物，包括EX-527和形成层酚，显示出p53活性的有效增加，但需要结合DNA损伤剂才能充分发挥作用50-52.
p53–SIRT1通路的化疗靶向性一|MDM2和SIRT1在正常情况下负调节p53并阻止p53上调。b条|MDM2小分子抑制剂已被证明在一些肿瘤细胞系中抑制细胞生长并诱导凋亡。c（c）|在过度表达该蛋白的肿瘤细胞中使用SIRT1小分子抑制剂可能会使细胞对多种疗法敏感，诱导更强的p53反应并促进肿瘤细胞凋亡。Ac，乙酰基；Ub，泛素。
最近描述的一种小分子抑制剂家族，称为替诺文斯，在一位数的摩尔浓度下抑制SIRT1功能并阻止肿瘤生长体内以p53依赖的方式作为单个代理53对于过度表达SIRT1的肿瘤细胞，Tenovin 6是一个很有吸引力的药物开发候选物，因为它在低浓度下能有效抑制SIRT1体内对小分子药物设计具有良好的化学性质。
当与靶向p53通路的其他化合物结合使用时，对肿瘤中过度表达该蛋白的SIRT1的化疗抑制也可能是有利的。MDM2小分子抑制剂可激活p53，并在几种肿瘤细胞系中表现出显著的生长抑制54由于p53的乙酰化也抑制了p53与MDM2的相互作用，SIRT1抑制剂（如tenovin 6）将促进p53活化，并进一步使肿瘤细胞对MDM2抑制剂敏感。对该途径的双重打击将推动平衡朝乙酰化、激活的p53方向发展，并可能诱导DNA损伤反应，足以使过度表达SIRT1的肿瘤细胞发生凋亡。
SIRT1被认为是人类肿瘤发生的生物标志物55因此，强效抑制剂的开发可能会改变目前治疗多种肿瘤的肿瘤学格局。然而，最近的数据表明SIRT1是一种肿瘤抑制剂，这表明需要谨慎使用这些药物。需要建立依赖SIRT1生存的肿瘤的良好生物标记物，以便SIRT1抑制药物仅用于从这些药物中获益而非有害的患者。
未来的进展
过去20年来，在理解SIRT1在细胞代谢、细胞衰老和癌症背景下的调控和功能方面取得了重大进展。然而，SIRT1在癌症中的作用仍然很复杂，许多问题仍有待回答。根据最近的数据，也许最紧迫的是了解SIRT1功能在肿瘤演化过程中是如何受到影响的。为什么SIRT1过表达在某些肿瘤中是一个有用的治疗靶点，而在其他肿瘤中却有抑瘤作用？在表达野生型p53的细胞中，SIRT1过表达可能是致癌的，但在突变型p53细胞中则有相反的作用。人类肿瘤中SIRT1表达与p53突变之间的相关性需要阐明，尤其是当p53在50%以上的人类肿瘤中发生突变时，单独激活SIRT1可能足以诱导p53突变的人类癌症中的肿瘤抑制。同样不清楚的是，SIRT1作为一种肿瘤抑制机制在诱导生长停滞方面有多重要，以及在参与其他机制以避免衰老的肿瘤细胞中，这一点有多容易被破坏。未来的工作可能会完善我们对SIRT1在细胞应激期间是如何调节的以及细胞选择细胞衰老或凋亡结果的机制的理解。SIRT1是对人类健康和长寿至关重要的多种途径的关键分子组成部分，在未来几年它肯定会继续是治疗研究的重点。
鸣谢
这项工作得到了NIH/NCI向W.G.W.G.提供的部分资助。W.G是埃里森医学基金会老龄问题高级学者。
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