How (and why) the immune system makes us sleep

Luca Imeri; Mark R. Opp

doi:10.1038/nrn2576

Nat Rev神经科学。作者手稿；PMC 2010年3月16日提供。

以最终编辑形式发布为：

国家神经科学评论。2009年3月；10(3): 199–210.

2009年2月11日在线发布。数字对象标识：10.1038/编号2576

PMCID公司：项目经理2839418

尼姆斯：美国国立卫生研究院176842

PMID：19209176

免疫系统是如何（以及为什么）让我们入睡的

卢卡·伊梅里^*^‡和马克·R·奥普^‡^§^||

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摘要

良好的睡眠对身心健康是必要的。例如，睡眠不足会损害免疫功能，并且在感染期间睡眠会发生改变。免疫信号分子存在于健康的大脑中，它们与神经化学系统相互作用，有助于调节正常睡眠。动物研究表明，免疫信号分子（如细胞因子白介素1）和大脑神经化学系统（如血清素系统）之间的相互作用在感染期间被放大，表明这些相互作用可能是感染期间睡眠变化的基础。为什么当我们生病时，免疫系统会导致我们的睡眠不同？我们认为，感染期间睡眠结构的改变是精心设计的，以支持发烧的产生，而发烧反过来又赋予生存价值。

现代睡眠研究始于1953年，随着快速眼动睡眠（REM）的发现，人们意识到睡眠是一个由两个不同阶段组成的主动过程。半个多世纪的深入调查尚未为“我们为什么睡觉？”这个问题提供明确答案尽管如此，我们开始了解睡眠对大脑基本过程的贡献¹^,².

与我们对睡眠的确切功能缺乏了解相比，我们确实知道为什么我们有免疫系统。生物体经常受到各种病原体的攻击，构成免疫系统的物理和生物化学成分的复杂网络使生物体得以存活。与睡眠研究一样，免疫学是一门相对年轻的学科。因此，对睡眠和免疫系统之间相互作用的系统研究仅在过去25年才进行，这并不令人惊讶（时间表）。

虽然我们简要介绍了睡眠在健康和疾病中的一般作用，但在本综述中，我们将重点放在与睡眠作为宿主抵抗微生物病原体的组成部分最相关的研究领域。中枢神经系统和外周免疫系统之间的联系现已建立，关于这些系统之间发生双向通信的机制已经有了很多了解^三由于神经-免疫相互作用，睡眠不足会改变免疫功能，而免疫挑战会改变睡眠。因此，慢性睡眠不足会导致炎症介质增多相关的病理改变，感染免疫反应期间释放的炎症介质会改变中枢神经系统的过程和行为，包括睡眠。

细胞因子是一类免疫调节剂，已在宿主对感染的反应和生理睡眠的调节方面进行了广泛研究。在这篇综述中，我们简要总结了大脑中细胞因子作为正常生理睡眠调节器的已知情况，以及它们在介导由感染因子引起的睡眠变化中的作用。我们关注一种细胞因子，白细胞介素1（IL-1），它与肿瘤坏死因子一起(肿瘤坏死因子)是与睡眠有关的研究最多的细胞因子。然后，我们探讨了IL-1影响参与睡眠调节的神经元和神经递质的机制。因此，综述了5-羟色胺能系统在睡眠调节中的作用，以及作为IL-1对睡眠影响的介导者的作用。最后，我们提出了一个关于感染引起的睡眠改变的功能作用的假设，该假设表明，感染期间睡眠改变的精确方式有助于发烧的产生，从而促进康复。

健康与疾病中的睡眠

睡眠对健康是必要的

虽然大脑给我们发出信号，指示我们睡眠不足，但数据显示，越来越多的人忽视了这些信号，减少了每晚的睡眠量。现在每晚睡眠不足6小时的成年人的比例比有记录以来的任何时候都要高⁴这些调查数据不允许我们确定睡眠减少的程度是由于睡眠障碍或行为决定，但很明显，我们目前少睡的做法在很大程度上是由社会变化驱动的，包括越来越依赖更长的工作时间和轮班工作，通勤时间延长的趋势，以及各种媒体的可访问性增加。

睡眠不足的后果是什么？从历史上看，人们普遍认为夜间睡眠不足的唯一后果是白天嗜睡导致认知障碍。我们现在有令人信服的证据表明，除了认知障碍外，睡眠不足还会带来广泛的有害后果，并对公共健康产生巨大影响。例如，接种疫苗时短暂的睡眠不足会降低疫苗的有效性⁵^,⁶睡眠不足与肥胖增加有关⁷^,⁸瘦素水平降低，ghrelin水平升高⁸^,⁹两者的结合增加了食欲。睡眠不足还与糖尿病和糖耐量受损有关，且与剂量相关：报告每晚睡眠时间少于6小时的人患糖尿病的可能性约为报告每晚睡不到5小时的人的1.7倍，报告每晚少于5小时的患者患糖尿病的几率约为报告每天睡7小时的个人的2.5倍¹⁰心血管疾病和高血压也与睡眠不足有关：每晚长期睡眠5小时或更少的人发生致命心脏病发作的风险增加45%¹¹总之，这些例子证明了睡眠不足对身体健康的广泛影响。肥胖、糖尿病和心血管疾病是以炎症过程为部分特征的病理学。这些疾病和其他疾病给公众带来的巨大健康负担，突显了睡眠和免疫功能之间关系的重要性，以及我们努力理解它们的重要性。

疾病期间睡眠受到干扰

我们都经历过与生病相关的昏睡和疲劳的感觉。一些感染会引起睡眠的剧烈变化。例如，最近的脑炎昏睡样综合征病例与链球菌感染有关，在感染期间会发生严重的睡眠中断¹²此外，有大量文献表明，感染艾滋病毒的人即使在出现艾滋病症状之前，其睡眠也会发生改变¹³此外，感染寄生虫布氏锥虫是非洲人类锥虫病（昏睡病）的病原体，导致睡眠极度分裂，睡眠和清醒的昼夜节律完全丧失¹⁴^,¹⁵虽然幸运的是，大多数人没有遇到这些灾难性的感染，但我们都曾患过感冒或“流感”，在这些更常见的感染期间，睡眠也会发生改变¹⁶^,¹⁷.

细胞因子与睡眠

感染期间的免疫反应包括称为细胞因子的免疫信号分子的浓度和模式的改变。在实验动物或人类受试者中研究并证明会影响睡眠的细胞因子和趋化因子清单非常广泛，包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-15、IL-18、TNFα、TNFβ、干扰素-α（IFNα）、IFN-β、INF-γ和巨噬细胞抑制蛋白1β（也称为CCL4）。在这些物质中，只有IL-1β（以下简称IL-1）和TNFα（以下简称TNF）这两种物质得到了广泛的研究，表明它们参与了生理（即自发）睡眠的调节¹⁸^–²⁰IL-1和TNF在生理睡眠调节中发挥作用的证据来自电生理学、生物化学和分子遗传学研究。

细胞因子参与睡眠调节

虽然大多数细胞因子最初是在外周免疫系统中发现的，但现在已经证明中枢神经系统中存在几种细胞因子及其受体²¹^–²³中枢神经系统通过细胞因子诱导的迷走神经刺激、循环细胞因子在心室器官的作用以及细胞因子从外周主动转运到中枢神经系统来检测外周免疫系统的激活（综述见REF。^三). 然而，细胞因子也被合成从头开始并由两个神经元在中枢神经系统中释放²⁴^–²⁶和胶质细胞²³IL-1和TNF免疫反应阳性的神经元位于与调节睡眠-觉醒行为有关的大脑区域，尤其是下丘脑、海马体和脑干²⁴^,²⁷IL-1和TNF的信号受体也存在于一些脑区，如脉络丛、海马、下丘脑、脑干和皮层，并在神经元和星形胶质细胞中表达²²^,²⁸^,²⁹.

无论给药途径如何，IL-1和TNF都会增加几种物种（大鼠、小鼠、猴子、猫、兔子和羊）的非快速眼动睡眠¹⁸^,²⁰注射IL-1或TNF后的NREM睡眠具有生理性睡眠的一些特征，即它仍然是间歇性的，并且在动物受到刺激时很容易恢复。然而，IL-1通常会导致NREM睡眠的碎片化³⁰IL-1对NREM睡眠的影响程度和持续时间取决于剂量³⁰^,³¹和时间³¹^,³²给药：非常高剂量的NREM具有睡眠抑制作用³¹而且，在啮齿类动物中，当在明暗周期的黑暗阶段之前施用IL-1时，IL-1在增加NREM睡眠方面更有效³¹^,³².

根据服用IL-1或TNF后NREM睡眠增加的情况，拮抗这两种细胞因子系统可减少自发NREM睡。例如，通过抗体、拮抗剂或可溶性受体使IL-1或TNF的正常作用失活或干扰，可减少自发性NREM睡眠和睡眠剥夺后NREM睡眠的增加¹⁸^,²⁰防止活性IL-1从其非活性前体分裂也会减少自然NREM睡眠³³此外，对抗这些细胞因子系统可以减弱因过度摄入食物或环境温度急剧升高而导致的NREM睡眠增加³⁴两者都与IL-1或TNF的生成增强有关。此外，缺乏1型IL-1受体和/或1型TNF受体的敲除小鼠³⁵与对照组小鼠相比，NREM睡眠时间更少。

细胞因子的使用被反复证明可以抑制REM睡眠¹⁸但是，用受体拮抗剂、可溶性受体或抗体拮抗健康动物体内的内源性细胞因子，对REM睡眠没有影响，或只是轻微降低REM睡眠³³^,³⁶^,³⁷这些观察结果表明，细胞因子在病理状态下调节REM睡眠，但对正常生理性REM睡眠的调节没有贡献。此外，最近的研究表明，缺乏IL-1受体1和TNF受体1的小鼠REM睡眠的改变独立于NREM睡眠的改变，这表明这些细胞因子通过与NREM调节睡眠不同的机制影响REM睡眠³⁵.

最后，IL-1和TNF水平的昼夜节律随着睡眠-觉醒周期的变化而变化，这进一步证明了IL-1和TNF参与生理性睡眠调节¹⁸^,²⁰在大鼠中，大脑中的IL-1和TNF mRNA和蛋白质水平表现出昼夜节律，峰值出现在光照开始时³⁸; 这些啮齿动物的光照期是NREM睡眠倾向达到最大的时间。在人类，IL-1血浆水平在睡眠开始时最高³⁹猫的脑脊液IL-1水平随睡眠-觉醒周期而变化⁴⁰.

细胞因子介导感染引起的睡眠变化

上述简要回顾的数据表明，至少有两种促炎细胞因子参与调节自发的生理性NREM睡眠。接下来出现的问题是，这些细胞因子是否也介导了感染引起的睡眠改变。许多系统的临床前研究已经证明感染在多大程度上改变了睡眠（REFS中进行了综述¹⁸^,²⁰^,⁴¹). 虽然确切的变化取决于病原体（细菌、病毒、真菌或寄生虫）、宿主和感染途径，但在大多数感染过程中的某些时候，NREM睡眠时间增加，REM睡眠时间减少。

使用复制病原体使动物生病的模型是最具临床相关性的，但这些类型的研究很难执行和解释，因为疾病状态会在几天到几周内发展，动物对感染的反应可能会有很大差异。然而，感染源在睡眠中引起的变化是由于对病原体生物活性结构成分的免疫反应。事实上，服用这种生物活性结构成分会导致睡眠变化，这与感染复制性病原体时观察到的睡眠变化类似。因此，大多数关于感染诱导睡眠改变的机制研究都使用这些结构成分在没有复制病原体的情况下诱导免疫反应的许多方面。最常用的是细菌细胞壁成分，如脂质A、脂多糖和胞壁酰肽（或合成的胞壁酰二肽）。这些细菌细胞壁成分可诱导强烈的抗原反应，例如上调包括IL-1和TNF在内的促炎细胞因子⁴²^–⁴⁴当这些细菌细胞壁成分被给予兔子、大鼠、小鼠或人类时(方框1)，NREM睡眠增加且支离破碎，REM睡眠受到抑制⁴⁵.

方框1人类志愿者的睡眠和免疫力

在睡眠-免疫相互作用方面，实验动物和人类之间存在一些差异。大多数使用实验动物的研究侧重于宿主防御激活对睡眠的影响，并经常将大脑中免疫调节剂的变化作为结果。相比之下，绝大多数使用人类志愿者的研究确定了睡眠不足对免疫多方面的影响，而与免疫相关的结果测量几乎总是局限于从全血、血清或血浆中获得的测量。睡眠不足对公众健康的负面影响现在已被公认为涉及炎症过程的病理学，强调睡眠对健康免疫系统的重要性。

通过实验感染人类是不道德的，但有许多临床研究描述了艾滋病毒或锥虫感染对睡眠的影响，所有这些研究都报告说睡眠确实发生了改变。在仔细的医疗监督下，健康的人类志愿者受到了纯化内毒素的宿主防御激活¹⁰¹这是一种没有复制病原体的免疫挑战。这些研究表明，人类比实验动物对内毒素更敏感；在人类中，慢波睡眠（相当于动物的非快速眼动睡眠）由于非常低的亚甲状腺剂量的内毒素（不到引起大鼠睡眠反应的每体重剂量的千分之一）而在夜间增加¹⁰².随着内毒素剂量的增加，慢波睡眠出现短暂增加，持续约1小时¹⁰³内毒素剂量越高，宿主防御反应越强，与实验动物一样，睡眠受到严重干扰¹⁰²这可能在一定程度上是由于下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动增加，它诱导觉醒并促进觉醒¹⁰⁴^,¹⁰⁵.

如上所述，与少数关于内毒素激活人体宿主防御作用的报道相反，已有许多系统性研究表明，人类志愿者被剥夺了睡眠，并测定了其对免疫的影响。Palmblad等人首次研究了睡眠不足对人体免疫力的影响。¹⁰⁶他们证明，48小时的睡眠剥夺减少了植物血凝素诱导的淋巴细胞DNA合成，这种影响持续了5天。这项研究之后还有50多项其他研究表明睡眠剥夺对人体免疫系统的影响。例如，64小时睡眠剥夺与免疫许多方面的改变有关，包括白细胞增多、自然杀伤细胞活性增加以及白细胞、粒细胞和单核细胞计数增加¹⁰⁷根据最近的报告，在受控的实验室环境中，睡眠不足4小时会增加单核细胞产生白细胞介素6和肿瘤坏死因子，生物信息学分析表明，这种效应是由核因子-κB炎症信号通路介导的¹⁰⁸。人类睡眠丧失和免疫力的研究数量和范围超过了本综述中的总结，因此最近的综合综述见REFS¹⁹^,¹⁰⁹.

对这一讨论很重要的是，如果细胞因子系统受到拮抗，细菌细胞壁成分对睡眠的影响就会减弱或被阻断。例如，如果IL-1系统被拮抗，注射脂多糖或鼠李糖二肽后NREM睡眠增加被阻断³³^,⁴⁶这些数据表明，感染引起的睡眠改变是由IL-1和TNF等细胞因子介导的。他们还表明，使用细胞因子或病原体成分可以作为感染诱导睡眠改变的模型。这种模型的优点是，反应发生在小时的时间尺度上，而不是几天或几周的时间尺度，可以引发对感染的免疫和行为反应的许多方面，并且可以相对容易地滴定所需反应的大小。

血清素与睡眠

与任何行为一样，睡眠在大脑中由多个重叠的神经解剖回路和相关的神经化学系统调节。IL-1和TNF与其中几个系统相互作用，包括血清素（也称为5-羟色胺（5-HT））系统⁴⁷5-HT系统是睡眠调节方面研究最多的传输器系统之一。在本综述的这一部分中，我们简要总结了大量文献，这些文献证明了5-HT系统在调节觉醒状态中的作用。在充分了解IL-1和5-HT系统之间的相互作用如何促进睡眠调节之前，需要了解5-HT在睡眠调节中的复杂作用的基本知识。

1955年的观测结果（参考。⁴⁸)Brodie及其同事认为利血平导致大脑5-HT耗竭可诱导镇静，这促使人们研究5-HT在调节睡眠-觉醒行为中的作用。自那以后，5-HT被证明可以调节多种生理过程和行为，包括警惕状态、情绪、食物摄入、体温调节、运动和性行为⁴⁹实验数据和临床观察都支持5-HT系统在睡眠调节中的重要作用：通过改变神经递质的合成、释放、结合或再摄取和代谢来影响5-HT体系的药物操作会导致睡眠发生深刻变化⁵⁰在抑郁症等临床疾病期间，睡眠也会发生改变，在抑郁症中，5-HT系统的功能被认为是慢性改变⁵¹.

5-HT促进觉醒，但对NREM睡眠是必要的

5-HT在睡眠调节中的确切作用一直存在争议⁵⁰^,⁵²20世纪60年代和70年代初获得的数据表明，5-HT系统对NREM睡眠是必要的：中缝核（包含5-HT神经元的胞体）的破坏或通过服用5-HT合成抑制剂而导致大脑5-HT的耗竭第页-氯苯丙氨酸（PCPA）诱导失眠，5-HT前体5-羟基色氨酸（5-HTP）可选择性逆转失眠⁵⁰^,⁵²然而，从20世纪70年代中期开始获得的数据表明，5-HT促进觉醒并抑制NREM睡眠。例如，增加5-HT释放和突触可用性的实验操作，例如电刺激中缝背核（DRN），可以增强清醒，而DRN失活可以增强睡眠⁵³为了支持5-HT的催醒作用，大量证据表明5-羟色胺能中缝神经元的放电率⁵⁴^–⁵⁷和5-HT释放⁵⁸^–⁶¹状态依赖性：在清醒时达到峰值，在NREM睡眠时下降，在REM睡眠时血清素能细胞沉默。根据5-HT是一种唤醒诱导物质的解释，阻断5-HT₂受体增加大鼠和人的NREM睡眠⁶²（关于5-HT受体亚型在NREM睡眠调节中的作用的更详细的讨论超出了本综述的范围。）5-HT能增强觉醒，因为DRN中的5-羟色胺能神经元（与其他催醒神经元一起，如脑干蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元或下丘脑中的低视网膜能/食欲能神经元）抑制视前区、下丘脑前部和邻近基底前脑中的催睡神经元⁵⁰^,⁶³(图1). 去甲肾上腺素能和低甲肾上腺素能/食欲素能催醒神经元也相互刺激⁶⁴.

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图1

血清素最初增加觉醒，随后增加非快速眼动睡眠

中缝背核的血清素能神经元以及位于脑干和下丘脑后外侧部的其他催眠神经元抑制下丘脑前部、视前区和邻近基底前脑的催眠神经元⁶³^,⁶⁴反过来，这些吻侧催眠神经元抑制脑干和下丘脑后外侧部的催眠神经元⁶³^,⁶⁴血清素（也称为5-羟色胺（5-HT））还可诱导催眠因子的合成和/或释放，这些催眠因子随后抑制吻侧催眠神经元，并激活下丘脑和基底前脑的吻侧催睡神经元。白细胞介素1（IL-1）可能是5-HT诱导的睡眠因子之一，因为5-羟色胺能激活诱导下丘脑IL-1 mRNA的表达⁸⁹IL-1抑制下丘脑视前区/基底前脑的尾波神经元⁸²IL-1还抑制中缝背核中的催眠5-羟色胺能神经元⁷⁴^,⁷⁵该模式并非旨在描述参与睡眠调节的神经解剖学区域和神经化学系统之间的所有相互关系；相反，它旨在说明5-HT促进觉醒的潜在机制就其本身而言同时，刺激催眠因子的合成和/或释放，从而驱动清醒后的自然睡眠⁵²ACh，乙酰胆碱；多巴胺；γ-氨基丁酸；LC，蓝斑；LDT–PPT、背侧被盖核和脚轮齿被盖核；NA，去甲肾上腺素；NREM，非快速眼动；PeF，穹窿周区；TMN，结节乳头核；VTA，腹侧被盖区；W-REM开启，神经元在清醒和快速眼动睡眠期间都很活跃。

为了整合和协调这些明显矛盾的数据，人们提出了一个假设，即5-羟色胺通过直接作用促进觉醒，并刺激催眠因子的合成和/或释放⁵²数据支持了5-HT参与调节觉醒状态的双重假设。5-羟色胺驱动睡眠通过抑制促醒神经元和刺激促睡神经元诱导的潜在促睡因子(图1). 从大鼠和小鼠获得的数据⁶⁵^–⁶⁷提示5-HT在调节唤醒状态中的作用取决于5-HT系统被激活的程度、激活的时间以及激活后经过的时间(图1). 当大鼠和小鼠通过服用5-HTP而增强5-HT释放时，最初的反应是觉醒增加，NREM睡眠减少⁶⁵^–⁶⁷这种增加很快，表明它可能是5-HT的直接作用。然而，低剂量的5-HTP可能无法充分激活5-HT系统来刺激睡眠诱导因子，这一过程需要时间。在给予生理剂量较高的5-HTP后，大鼠和小鼠的NREM睡眠在延迟后明显增加⁶⁵^–⁶⁷NREM睡眠延迟增加总是发生在明暗周期的暗期，与5-HTP给药的时间无关⁶⁵^–⁶⁷5-HTP给药仅在黑暗期增加啮齿动物的NREM睡眠，这表明5-HT系统的一个基本特性：5-羟色胺能激活对睡眠-觉醒行为的确切影响不仅取决于激活的程度，还取决于激活的时间。

上述总结的数据与观察结果一致，即猫和大鼠急性服用选择性5-HT再摄取抑制剂首先会增加觉醒恐惧，然后会增加NREM睡眠⁵⁰20世纪60年代对5-羟色胺与睡眠之间的关系进行的第一次研究是基于行为观察，不包括用多谱仪定义的警戒状态测定。然而，这些研究报告了对5-HT给药的双相反应，其中行为“激活”之后是“抑郁”（REF）。⁵⁰).

血清素抑制快速眼动睡眠

中缝核中的血清素能神经元，就像蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元一样，被认为是通过抑制促进REM睡眠的神经元而进入REM睡眠系统的一部分⁶⁸^,⁶⁹从这个观点来看，抑制5-羟色胺能活性是允许REM睡眠产生的，这与药物抑制5-HT系统增强REM睡眠，而增加突触5-HT可用性抑制REM睡眠的观察结果一致⁵⁰因此，在大鼠和小鼠中，通过服用5-HTP激活5-HT系统可抑制REM睡眠，而与服用剂量和时间无关⁶⁵^–⁶⁷观察到缺乏5-HT的小鼠_1安培或5-HT_1B年受体亚型在REM睡眠中的时间比对照组小鼠长，这表明这些受体亚型介导了5-HT对REM睡眠的抑制作用⁷⁰这一结论得到了对相同受体亚型药物阻断反应的支持⁷⁰当然，并不排除5-HT也可以通过与其他5-HT受体亚型结合来抑制REM睡眠的可能性。与5-HT的“REM-off”作用不同，观察到服用5-HT₇受体拮抗剂抑制大鼠REM睡眠⁷¹以及5-HT₇受体敲除小鼠在这个睡眠阶段花费的时间更少⁷²提示5-HT可能通过这种特定的受体亚型在REM睡眠调节中起促进（或许可）作用。5-HT的作用_2安培或5-HT_2摄氏度REM睡眠调节中的受体更为复杂⁷⁰.

IL-1与5-HT的相互作用

证据一致表明，IL-1通过明确的神经调节系统在调节生理性NREM睡眠中发挥作用。例如，IL-1刺激生长激素释放激素前列腺素D的合成和/或释放₂腺苷和一氧化氮。这些物质中的每一种都与调节或调节NREM睡眠有关，拮抗这些系统可以减弱或阻止IL-1诱导的NREM睡觉增加。有关神经调节系统在调节细胞因子对睡眠的影响中的作用的广泛综述，请参阅REF。⁷³.

除了作用于这些神经调节系统外，IL-1还直接作用于特定的脑回路，并与调节睡眠的几种神经递质相互作用。因此，IL-1对NREM睡眠的影响可能是由对几种神经递质系统的作用介导的，尽管对IL-1和神经递质系统之间与睡眠调节相关的相互作用的系统研究仍有待进行(方框2). 在这里，我们关注IL-1和5-HT系统之间的相互作用，因为这些是过去10年积累的最多数据。我们回顾了IL-1通过在两个不同的神经解剖区域（即DRN和下丘脑视前区，以及相邻的视前区和基底前脑（POA/BF））对5-HT系统的相反但互补的作用，部分增强NREM睡眠的证据，这些区域接受DRN的5-羟色胺能神经支配。我们表明，IL-1对尾流DRN 5-HT系统的细胞体具有抑制作用，并增加POA/BF中轴突末端的5-HT释放。

方框2白细胞介素1对参与睡眠调节的神经递质的影响

本综述重点介绍了白细胞介素1（IL-1）与5-羟色胺能系统之间的相互作用，以及在相关情况下，IL-1与γ-氨基丁酸（GABA）能系统的相互作用。也有一些关于IL-1和其他与睡眠调节相关的神经递质系统之间相互作用的已发表报告，这里我们简要概述一下。

乙酰胆碱（Ach）

桥脑胆碱能神经元在快速眼球运动（REM）睡眠生成中起着关键作用，与基底前脑胆碱能神经细胞一起，在皮层去同步化和激活中起着重要作用⁶⁴^,⁶⁸IL-1抑制海马中ACh的释放体内¹¹⁰，抑制ACh合成在体外在培养的垂体细胞中¹¹¹增加神经元-胶质细胞共培养和大鼠皮层体内乙酰胆碱酯酶活性和mRNA表达¹¹²通过IL-1抑制REM睡眠（参考。¹⁸)可能通过抑制桥脑胆碱能神经元介导。

谷氨酸盐

谷氨酸广泛用于中枢神经系统。例如，它是由脑干网状结构投射出来的神经元释放的，而网状结构是提升唤醒系统的一部分⁶⁴许多麻醉剂可减弱谷氨酸介导的神经传递⁶⁴IL-1和谷氨酸能神经递质之间的相互作用已被详细研究，因为谷氨酸兴奋性毒性参与了中风或慢性神经退行性疾病期间神经元丢失¹¹³证据表明IL-1可以增强或抑制谷氨酸的作用²²^,¹¹³例如，IL-1降低海马CA1锥体神经元中诱发的谷氨酸兴奋性反应⁸¹.

腺苷

腺苷是能量代谢的副产物，通过抑制基底前脑中的胆碱能和非胆碱能觉醒神经元来促进睡眠¹¹⁴因为IL-1刺激腺苷生成¹¹⁵^,¹¹⁶，这种效应可能进一步促进IL-1诱导的非快速眼动睡眠增加。此外，IL-1诱导的谷氨酸反应抑制（至少在海马区）是由腺苷介导的⁸¹.

一元胺

蓝斑的脑干去甲肾上腺素能神经元、黑质和腹侧被盖区的多巴胺能神经元以及下丘脑后部的组胺能神经元都具有催醒作用⁶⁴IL-1激活这些胺能神经元，从而增强不同脑区的单胺类释放⁴⁷由于其在促进觉醒方面的作用，IL-1诱导的胺能神经元激活可能会抵消NREM睡眠的增加，从而维持体内平衡。

IL-1在DRN中的作用

向大鼠DRN微量注射IL-1可增加NREM睡眠⁷⁴在脑干切片制备中，沐浴时应用IL-1可降低DRN催眠5-羟色胺能神经元的放电率⁷⁴^,⁷⁵通过增强GABA（γ-氨基丁酸）诱导的抑制性突触后电位⁷⁵(图2a). 因此，IL-1增强了形成DRN 5-羟色胺能神经元状态依赖性放电的生理GABA能抑制。IL-1通过多种机制增强GABA信号：它招募GABA_A类细胞表面的受体⁷⁶; 它增加了Cl⁻通过GABA作用吸收_A类受体⁷⁷; 并诱导GABA合法氯的延迟增强⁻电流，IL-1受体拮抗剂抑制的效应⁷⁶IL-1增强GABA在DRN中的作用的观察结果与数据一致，数据表明IL-1增强了GABA诱导的其他脑区超极化和抑制，IL-1在这些脑区同时起突触前和突触后作用：IL-1增加了下丘脑前部/视前区切片制备中GABA的释放⁷⁸和大脑移植⁷⁹增强海马神经元GABA能抑制突触后电位⁸⁰^,⁸¹.

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图2

白细胞介素1和5-羟色胺在大脑的多个部位相互作用，调节非快速眼动睡眠

脑内白细胞介素1（IL-1）、血清素（也称为5-羟色胺（5-HT））和γ-氨基丁酸（GABA）之间相互作用的示意图，与非快速眼动（NREM）睡眠的调节有关。在中缝背核（DRN），IL-1微注射促进NREM睡眠⁷⁴，IL-1通过增强GABA的抑制作用降低唤醒活性5-羟色胺能神经元的放电率⁷⁵(一). 在下丘脑视前区/基底前脑区（POA/BF），IL-1刺激轴突末端释放5-HT⁵⁹(b条). 5-HT反过来抑制参与皮层激活的胆碱能神经元⁸⁶(c（c）)并刺激IL-1的合成（参考。⁸⁹) (d日)，它抑制催眠神经元(e（电子）)并激活POA/BF中的一部分催眠神经元⁸²POA/BF中的IL-1受到皮质类固醇强有力的抑制性内稳态控制⁹²(（f）)肾上腺皮质释放到血液中。皮质类固醇水平取决于下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动⁹²通过激活5-HT系统刺激⁸⁹(克). 乙酰胆碱；促肾上腺皮质激素；促肾上腺皮质激素释放激素；抑制性突触后电位；下丘脑室旁核。

POA/BF中的IL-1效应

在POA/BF中，对睡眠调节至关重要的大脑区域⁶³^,⁶⁴，IL-1直接抑制尾波神经元(图2e)刺激一部分催眠神经元⁸²IL-1也增加POA/BF中c-FOS免疫反应神经元的数量⁸³这些c-FOS免疫反应神经元的数量与处死前2小时内NREM睡眠量呈正相关，表明染色神经元在睡眠期是活跃的，因此可能是睡眠活跃的神经元。此外，IL-1刺激POA轴突末端释放5-HT⁵⁹(图2b). IL-1诱导5-HT释放增加，但不改变状态依赖性释放模式，即清醒时5-HT的释放呈阶段性增加，睡眠时的减少与IL-1诱导的5-HT分泌增加叠加⁵⁹IL-1诱导的轴突终末5-HT释放增强可能是局部作用的结果，这种作用与对DRN中5-羟色胺能细胞体的影响无关，因为轴突终梢的释放是由IL-1直接作用于下丘脑而引起的⁸⁴POA/BF是唯一一个通过注射5-HTP增加5-羟色胺能活性的大脑区域，可恢复因服用PCPA而失眠的猫的生理睡眠⁸⁵POA/BF中的5-HT可能对NREM睡眠至关重要，因为它会超极化并抑制负责皮层激活的胆碱能神经元⁸⁶(图2c). 这些研究的结果表明，IL-1通过增强POA/BF中轴突5-HT的释放，部分刺激NREM睡眠，其中IL-1和5-HT抑制尾波神经元。5-HT对于IL-1对NREM睡眠的影响完全显现至关重要，因为PCPA给药会导致大脑5-HT耗竭⁸⁷或5-HT封锁₂受体⁸⁸短暂干扰IL-1诱导的NREM睡眠增加。

IL-1不仅诱导下丘脑5-HT释放并抑制促醒神经元，而且5-HT系统和IL-1系统之间的相互作用也很重要。5-HTP增加5-羟色胺能激活诱导下丘脑IL-1 mRNA转录⁸⁹(图2d)当NREM睡眠被同样的治疗增强时⁶⁵这种作用具有特异性，因为5-HTP不会改变海马或脑干中的IL-1 mRNA⁸⁹5-HTP诱导的IL-1 mRNA增加可能是自我维持调节环的一部分，因为IL-1诱导其自身合成⁹⁰^,⁹¹因此，IL-1可以放大5-HTP诱导的POA/BF中IL-1浓度的增加，从而加强对该区域尾流神经元的抑制⁸²(图2e). 最后，IL-1 mRNA和蛋白受到下丘脑-垂体-肾上腺轴的有效稳态抑制控制⁹²(图2f)其活性通过激活5-HT系统而增加⁸⁹(图2g).

综上所述，所审查的研究结果表明，IL-1和5-HT系统参与相互作用，有助于调节NREM睡眠。在POA/BF中，IL-1增强轴突5-HT的释放，5-HT刺激IL-1的合成，从而抑制尾波神经元。IL-1还抑制DRN中唤醒活性的5-羟色胺能细胞体。因此，IL-1对5-羟色酮能细胞体和轴突终末具有相反的作用。这些效应相辅相成，它们都有助于相同的功能结果：增强NREM睡眠。

为什么在生病期间睡眠会改变？

睡眠显然是自适应的，人们一直在努力确定其功能¹^,²^,⁹³^,⁹⁴正如我们所回顾的，在感染期间睡眠会发生改变。感染会增加包括IL-1在内的细胞因子浓度，大脑中神经递质（包括5-HT）的释放，IL-1和5-HT之间的相互作用有助于调节睡眠。我们开始了解感染是如何引起这些变化的，但为什么在生病期间睡眠会发生变化，目前尚不清楚。我们认为，作为急性期反应和疾病行为的一部分，感染期间的睡眠改变可以促进康复。

是否有证据支持感染期间睡眠改变是临床结果的决定因素这一假设？尽管它没有直接验证这个假设，但至少有一项研究表明，情况可能确实如此。托斯和同事⁹⁵回顾性分析了细菌或真菌感染导致家兔睡眠改变的长期研究数据。作者计算了每只动物的累计睡眠质量分数，该分数反映了NREM睡眠的持续时间和强度。这种方法可以根据动物在感染过程中的睡眠质量得分（分别是睡眠质量好还是睡眠质量差）对结果进行分层。这些累积睡眠质量分数与病原体的感染剂量、多个临床参数和结果相关。分析表明，不同动物的病原体感染剂量不同，而接受较高病原体剂量的动物通常累积睡眠质量分数较低。这表明，动物病得越重，其睡眠受到的干扰就越大。然而，对本次讨论至关重要的是，接受相同感染剂量的动物的命运存在个体差异：存活动物的睡眠质量得分高于死亡动物。尽管与任何报告关联的研究一样，这项研究没有证明因果关系，尽管还有待重复，但这些数据与感染期间睡眠的动态变化有助于康复的假设一致。

感染引起的睡眠改变如何促进恢复？我们认为它们有助于发烧。从这个观点来看，发烧具有生存价值，如果睡眠结构没有改变，感染期间就不会出现发烧。这个假设基于两个广泛的文献，一个描述了睡眠和体温调节之间的联系⁹⁶另一个表明发烧是适应性的⁹⁷.

体温的调节与睡眠有关⁹⁶：在身体和大脑温度的昼夜节律上叠加的是唤醒状态依赖的温度变化(图3a). 例如，NREM睡眠期间，大脑和身体温度下降；NREM睡眠时间越长、巩固程度越高，大脑或体温的下降幅度就越大，直到达到调节的渐近线。相反，在REM睡眠期间，大脑温度迅速升高⁹⁶^,⁹⁸(图3a). 此外，体温调节依赖于睡眠-觉醒状态；例如，在快速眼动睡眠期间不会发生颤抖⁹⁶^,⁹⁹.

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图3

发烧时睡眠结构改变

给大鼠注射白细胞介素1（IL-1）后，发热与睡眠结构变化之间的关系很明显。一|描述雄性Sprague-Dawley大鼠睡眠-觉醒周期的典型催眠图显示了大脑温度的唤醒状态依赖性变化。所示为侧脑室注射溶媒后连续12小时记录的睡眠-觉醒状态（绿线）和大脑温度（红线）记录。注射是在明暗循环的黑暗部分开始时进行的。展开的插图显示了正常情况下行为自由的大鼠大脑温度的唤醒状态依赖性变化。大脑温度在进入非快速眼动睡眠之前和期间下降，而在REM睡眠开始和期间升高。与清醒（觉醒）相关的脑温升高幅度大于REM睡眠期间的脑温增高幅度。b条|侧脑室注射5.0 ng IL-1至部分相同大鼠后一，NREM睡眠支离破碎，REM睡眠被取消（绿线），随后出现发烧（红线）。放大的插图显示了发烧期间NREM睡眠碎片的程度。这张插图描述了IL-1在注射后第三个小时对睡眠的影响，与部分展开插图中显示的时间相同一在这种动物中，IL-1对NREM睡眠和REM睡眠的影响在近6小时内是明显的。一旦NREM–REM睡眠周期重新出现，觉醒状态依赖性变化变得明显，大脑温度下降到控制值。

脊椎动物和无脊椎动物因服用热原（发热诱导物）或感染病原体而发烧。数据表明，当宿主在细菌或病毒感染期间出现中度发热时，存活率增加⁹⁷发热对宿主机体的生存价值主要由两种机制决定：体温升高时免疫反应的各个方面增强，宿主环境直接改变，病原体复制的条件变得不太理想⁹⁷^,¹⁰⁰(图4).

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图4

睡眠结构改变促进感染恢复的拟议原则

感染引起的睡眠改变使得非快速眼动（NREM）睡眠增加可以节省能量，而短暂的NREM睡眠可以减少热量损失。快速眼动睡眠的减少使动物颤抖。NREM和REM睡眠的联合变化促进了发热的产生。发烧具有生存价值，因为它提高了免疫功能许多方面的效率，并改变宿主环境，使其不利于病原体繁殖⁹⁷.

然而，发烧对能量要求很高：必须增加新陈代谢才能提高并保持体温。据估计，体温每升高1°C，代谢平均增加13%¹⁰⁰增加NREM睡眠时间可以减少与运动等竞争活动相关的能量消耗。但是在感染期间发生的睡眠结构变化（REM睡眠受到抑制，NREM睡眠增加但更加零散）可能还有其他的、发炎的好处：颤抖对发热的产生至关重要，但在REM睡眠期间不会发生⁹⁶也许正是由于这个原因，在发烧的早期阶段REM睡眠被消除(图3b). 此外，减少热量损失的体温调节机制补充了热量产生（颤抖）过程中的热量调节机制，从而提高体温。由于热耗散通常发生在NREM睡眠期间，NREM在发热反应期间睡眠的碎片性质(图3b)可以被视为减少热量损失的一种机制。

数据表明，发烧是适应性的，并已进化为提高对感染的存活率。虽然睡眠的进化不太可能仅仅是为了支持感染期间发烧的产生，但睡眠对微生物病原体的反应是精心设计来实现这一作用的：NREM睡眠的增加可以保存能量；抑制快速眼动睡眠会使人发抖，从而产生发烧；NREM睡眠的碎片化可以减少热量损失。

结论和未来方向

睡眠对健康是必要的，因为睡眠的丧失或限制会带来多种有害后果。虽然细胞因子通过与神经递质和神经调节剂的相互作用增强NREM睡眠已经被详细研究过，但细胞因子对参与调节这一睡眠阶段的大脑区域神经元的直接作用直到最近才被确定。目前，我们对细胞因子抑制REM睡眠的机制知之甚少。研究这些机制很重要，因为REM睡眠在许多涉及细胞因子浓度改变的病理中受到干扰。例如，REM睡眠紊乱和细胞因子失调是抑郁症的特征^三除了阐明细胞因子对睡眠数量、模式和分布的调节所起的作用机制外，关键的功能问题也有待回答。在我们了解疾病期间细胞因子参与睡眠改变的本质之前，还需要进行更系统的研究。同样重要的是疾病期间睡眠变化对临床结果的影响程度。正如我们所建议的，以及睡眠质量和感染兔存活率之间的相关性所表明的，感染期间睡眠的改变是否有助于存活⁹⁵? 如果医院里的病人能睡得更好，康复会更容易吗？需要进一步调查，以更好地评估睡眠与发病率和死亡率之间的机制和功能关系，并确定睡眠改变是否有助于恢复。

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图5

时间表|细胞因子与睡眠简史

致谢

作者得到了美国国立卫生研究院MH64843和HL080972、密歇根大学医学院麻醉学系和意大利里塞卡大学医学部的支持。

词汇表

嗜睡性脑炎: 一种感染过程和相关的炎症反应，累及大脑，以明显嗜睡为特征。1916年，维也纳神经学家冯·埃克莫罗描述了第一例病例。病理学是典型的病毒感染，主要局限于中脑、丘脑底和下丘脑。致病因素尚未确定
锥虫病: 原生动物引起的疾病布氏锥虫并由几种采采蝇传播。当大脑和脑膜受累时，通常在感染的第二年，会导致慢性进行性神经综合征。睡眠时间的完全丧失、睡眠结构的改变以及随后的冷漠、昏迷和昏迷是该综合征的特征
睡眠断断续续: 通过短暂的唤醒来中断睡眠发作，从而缩短了发作的持续时间，并更频繁地从一种行为状态过渡到另一种状态
脂质A: 脂多糖最内层的疏水性脂质成分。脂质A将脂多糖固定在革兰氏阴性细菌细胞壁的外膜上
脂多糖: 革兰氏阴性细菌细胞壁外壁的一种成分（也称为内毒素）。它由脂质和多糖通过共价键结合而成。它通过与Toll样受体4偶联的信号通路引发强烈的免疫反应
肌氨酰二肽: 菌体肽的合成类似物，是细菌细胞壁肽聚糖的单体构建块。哺乳动物巨噬细胞在细菌细胞壁的消化过程中释放壁肽
抑制性突触后电位: （IPSP）。突触后神经元膜电位的超极化。IPSP是由突触前神经元释放的神经递质诱导的。超极化降低了神经元的兴奋性，因为在超极化神经元中更难触发动作电位
急性相反应: 因受伤或感染而产生的反应。它由促炎细胞因子（如IL-1）介导，以局部反应（炎症）和系统成分为特征，包括肝细胞生成急性期蛋白、白细胞增多、发烧和脂质、蛋白质和碳水化合物代谢的深刻变化
疾病行为: 伴随感染反应的症状群（食物摄入减少、活动减少、对日常活动失去兴趣、自我维持行为消失和睡眠改变）

脚注

数据库

Entrez基因： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db=gene网站

IL-1 |肿瘤坏死因子

更多信息

Luca Imeri的主页： http://users.unimi.it/imeri网址/

Mark R.Opp的主页： http://www.med.umich.edu/aneresearch/opp.htm

在线PDF中的所有链接都处于活动状态

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