局限性前列腺癌初级治疗的时间趋势和局部变化

摘要

简介

据估计，今年将有192280名男性被诊断患有前列腺癌，并且将面临一个关于初始治疗时机和类型的复杂决定。¹在美国，前列腺癌在男性癌症死亡率中仅次于肺癌，¹但该病的自然病史是可变的，即使在预期治疗的情况下，也常常是无精打采的。²此外，任何可用治疗的选择都与不良反应的风险和对健康相关生活质量的重大影响有关。^三

目前还没有任何临床试验将男性随机分配到任何主要的积极治疗模式中——根治性前列腺切除术、间质或外照射疗法，或雄激素剥夺疗法。事实上，美国医疗保健研究与质量署（Agency for Healthcare Research and Quality）最近委托进行的一项系统性审查发现，没有足够的证据可以得出结论，即任何一种特定的治疗方法都比另一种治疗方法有更大的益处。⁴美国泌尿外科协会（AUA）最近发布的最新临床实践指南支持局部疾病的替代方案，包括主动监测、前列腺切除术和放射治疗（间质或外胚层），但同样无法得出这些替代方案的相对益处的结论。⁵

在缺乏关于这些替代方案相对有效性的高质量证据的情况下，临床医生和患者的偏好和价值观在决定治疗方法方面发挥着重要作用⁶；再加上各种财政、法律和其他激励因素，这些偏好往往会导致不同卫生保健地区或地区的护理方法出现不必要的差异。⁷事实上，以前的研究已经确定了根治性前列腺切除术和雄激素剥夺疗法在使用上的重大局部和区域差异，但这些研究基于较旧的数据，无法充分调整前列腺癌风险特征。^8,9我们分析了一个大型的国家前列腺癌患者登记册，以确定不同进展风险水平的癌症治疗随时间的变化趋势，并描述和量化临床实践场所一级初级治疗的变化。

方法

数据来自前列腺癌战略泌尿外科研究努力组织（CaPSURE），该组织是一个国家前列腺癌患者疾病登记处。CaPSURE参与者来自美国40家泌尿外科诊所，其中三家是学术机构，其余是社区机构。参与研究的泌尿科医生连续招募新诊断的男性，并报告初步和随访临床数据，包括分期测试和治疗。患者按照临床医生的常规进行治疗，并进行随访，直至死亡或退出研究。所有患者在当地和中央机构审查委员会的监督下提供书面知情同意书。关于CaPSURE方法的详细信息已在之前报告过。^10,11

截至2008年7月，CaPSURE共有13805名男性注册。其中，534例在诊断时患有晚期（临床分期>T3aN0M0）疾病，并被排除在外，1990年之前诊断的421例也被排除在了外。共有44名患者在四个实践点中的一个进行治疗，每个实践点对数据集的贡献不到30名患者，因此被排除在外。最后，914名男性被排除在外，他们接受了一级治疗，而非根治性前列腺切除术、体外放射治疗、近距离放射治疗、冷冻消融术、观察等待/主动监测（CaPSURE没有区分这两个术语）、一级雄激素剥夺治疗或其一级治疗未知。因此，分析数据集包括在36个实践场所管理的11892名男性。

记录社会人口统计学变量，包括年龄、种族、地理区域、保险类型、教育程度和家庭收入，并在初级治疗中进行比较，如前所述评估共病。¹²用χ评估各治疗组间差异的显著性²分类变量和Mantel-Haenszelχ的检验²有序和分类连续变量的测试。使用D'Amico分类法对前列腺癌风险进行总结，该分类法根据前列腺特异性抗原（PSA）、Gleason评分和AUA指南认可的临床T分期将男性分为低、中、高风险⁵；加州大学旧金山分校（UCSF）前列腺癌风险评估（CAPRA）评分是一个0到10的多变量评分，与风险组相比，准确度有所提高，该评分来源于相同的变量，加上年龄和活检阳性核心百分比。CAPRA评分也被验证为一个分组评分，分为三个层次，评分为0至2、3至5和6至10，分别表示低、中、高风险。¹³

对每个个体CAPRA评分水平的患者的治疗分布进行检查，并对分组CAPRA评分定义的每个风险阶层的男性的随时间变化的趋势进行检查。用Mantel-Haenszelχ检验这些趋势的统计显著性²测试。绘制每个个体诊所的治疗分布图，根据每个诊所管理的所有患者的平均CAPRA评分，按照前列腺癌风险的病例-病例分类。为了估计可归因于实践地点的治疗变化的比例，对每种主要治疗方式测试了随机效应分层logit模型，并对诊断年份、年龄、种族/民族、收入、教育、地理区域、Charlson评分、PSA、Gleason评分、临床T分期进行了调整，和活检阳性核心的百分比。评估临床部位的组内相关系数（ICC），以测量可归因于实践部位的治疗变化比例。根据AUA指南，对具有低风险特征的患者子集重复这些分析（PSA<10 ng/mL，Gleason评分≤6，临床分期≤T2a）。⁵在接受外照射治疗的男性中，还计算了新辅助雄激素剥夺治疗的ICC，通过计算Pearson相关系数，将外照射患者中新辅助治疗的频率与主要雄激素剥夺治疗的跨部位使用频率进行比较(第页). 所有统计测试均为双面测试，所有分析均使用STATA 10.1版（德克萨斯州大学城STATA）进行。

结果

总体而言，在分析数据集中的11892名男性中，810人（6.8%）选择了密切等待/主动监测，5931人（49.9%）选择了根治性前列腺切除术，1382人（11.6%）选择了外束放射治疗，1583人（13.3%）选择了近距离放射治疗，474人（4.0%）选择了冷冻消融，1712人（14.4%）选择了原发性雄激素剥夺单药治疗。

表1介绍了各主要治疗组男性的社会人口学和临床特征。一般来说，接受前列腺切除术的男性比接受其他治疗的男性年轻，在共病方面更健康，更有可能拥有私人保险，更有可能具有较高的社会经济地位。近距离放射治疗和冷冻消融术患者年龄稍大，社会经济地位较低，共病率较高，其次是体外放射治疗患者，最后是原发性雄激素缺乏和等待观察患者。不同治疗方式的所有差异均具有统计学意义(对< .001).

前列腺癌风险是治疗选择的强大驱动因素，总结如下表1和图1随着CAPRA评分测量的风险增加，前列腺切除术、近距离放疗和观察等待的比例持续下降，而初级雄激素剥夺单一疗法的比例大幅增加。CAPRA 0阶层前列腺切除术患者的比例特别高，这反映出这些患者根据定义相对年轻（年龄<50岁），并且在其他方面风险较低。在低风险组（CAPRA 0-2）中，使用外照射和冷冻消融术的风险增加，在中等风险组（CAMRA 3-5）和高风险组（CASRA 6-10）中相对一致(对< .001).

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图1。

按风险等级划分的治疗模式。根据前列腺癌风险评估（CAPRA）评分，说明了各风险水平的治疗分布。根据Mantel-Haenszelχ，风险组的治疗趋势具有统计学意义²测试，对< .001. WW，监视等待/主动监视；RP，前列腺癌根治术；短距离、近距离治疗；EBRT，外照射疗法；冷冻、冷冻消融；PADT，原发性雄激素剥夺疗法。

不同风险组的治疗趋势不一致，如图2对于低风险患者，近距离放射治疗和原发性雄激素剥夺的使用在20世纪90年代有所增加，但以前列腺切除术和谨慎等待为代价，而在目前的十年中，这些趋势似乎正在逆转。在中等风险患者中，自20世纪90年代中期以来，治疗模式相对稳定；对于高危患者，前列腺切除术的使用相对稳定，而初级雄激素剥夺单一疗法的使用一直在增加，显然是以外照射治疗为代价的。

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图2。

不同风险组的治疗趋势。根据前列腺癌风险评估（CAPRA）评分定义的风险组，所有实践场所初级治疗模式随时间的变化。根据Mantel-Haenszelχ，各风险组随时间的趋势具有统计学意义²测试，对< .001. WW，小心等待；RP，前列腺癌根治术；短距离、近距离治疗；EBRT，外照射疗法；冷冻、冷冻消融；PADT，初级雄激素剥夺治疗。

图3说明了不同实践场所在局部前列腺癌初级治疗选择方面存在的巨大差异。不同部位的警惕性等待/主动监测的使用率从0%到28%不等，前列腺切除术的使用率从11%到82%不等，近距离放射治疗的使用率从0%到47%不等，外束放射治疗的使用率从1%到33%不等，冷冻消融的使用率从0%到40%不等，原发性雄激素剥夺单药治疗的使用率从1%到40%不等。中的站点图3根据CAPRA平均得分评估的病例-样本进行分类。从左到右没有明显的模式（CAPRA平均得分从2.38翻了一番到5.13），这表明不同部位治疗选择的差异并没有通过疾病特征得到实质性解释。

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图3。

不同实践场所的处理差异。1990年至2006年，前列腺癌患者在每个临床点的主要治疗分布。现场至少有30名患者。根据前列腺癌风险评估（CAPRA）的平均得分（列在x轴上）评估的平均疾病风险，按照增加平均疾病风险的顺序安排临床部位。WW，小心等待；RP，前列腺癌根治术；短距离、近距离治疗；EBRT，外照射疗法；冷冻、冷冻消融；PADT，初级雄激素剥夺治疗。

多变量分析的结果如下所示表2可归因于练习场所的变异比例从原发性雄激素缺乏的13%到冷冻消融术的74%不等；仅在D'Amico低风险患者中，这一比例从观察等待的21%到冷冻消融术的81%不等。对于采用外照射的新辅助雄激素剥夺治疗，14%的变化归因于实践场所。新辅助雄激素剥夺治疗的使用与各部位原发性雄激素剥夺的使用适度相关(第页=0.48；对< .001).

讨论

在一个庞大的、前瞻性累积的前列腺癌男性队列中，通过CAPRA评分衡量的疾病风险似乎是治疗的主要驱动因素(图1)尽管观察到的模式与低风险疾病的过度治疗有关，这在之前的CaPSURE分析和其他数据来源中得到了证实^14,15-以及高危局部疾病治疗不足。¹⁶更多患有低风险疾病的男性应成为积极监测的候选者，而大多数患有高风险但临床局限性疾病的男性应该有机会通过多模式治疗进行治愈，包括将放射或手术作为主要的局部治疗方式。⁵有趣的是，随着时间的推移，趋势(图2)提示对低风险疾病的过度治疗可能略有改善，而对高风险疾病的潜在治疗不足似乎越来越令人担忧。

除了这些随时间和风险变化的观察趋势外，该分析还证实了不同临床场所的实践模式存在很大差异(图3). 事实上，局部前列腺癌初级治疗选择的很大一部分差异可归因于治疗场所。当分析仅限于患有低风险疾病的男性时，观察到的变异程度相似。这些发现表明，除癌症风险、患者临床和社会人口因素外，其他因素也会影响治疗决策。事实上，局部前列腺癌的治疗是一种被称为“偏好敏感”医疗保健的模式，在这种模式中，患者或临床医生的偏好、信念或价值观在缺乏强有力的科学证据的情况下驱动决策。⁷

事实上，临床医生和患者在相对缺乏比较各种可用治疗结果的高质量数据的情况下，就局部前列腺癌做出决定。⁴只有一项大规模、高质量的随机试验被报道，¹⁷寻找前列腺切除术的生存益处而不是等待；然而，这些发现对当代患者以及不同年龄和风险水平的亚组的可推广性一直是争论的主题。前列腺癌干预与观察试验（PIVOT）研究也将患者随机分为手术组和观察组，完成累积；预计结果将于2010年公布。¹⁸

然而，尚未完成将患者随机分配到主动治疗模式中的试验。手术前列腺切除术与间质放射干预试验（SPIRIT）旨在比较手术与近距离放射治疗，因累积不良而关闭。¹⁹前列腺癌检测与治疗（ProtecT）研究成功地将英国男性随机分为三组，对前列腺切除术、放射治疗和监测进行比较，但结果要到下一个十年中期才能得出。²⁰

先前的分析已经证明，特定前列腺癌治疗的局部差异很大。例如，Dartmouth Atlas of Health Care项目利用20世纪90年代中期的Medicare数据分析了美国最常见的10种手术，包括根治性前列腺切除术。研究结果表明，在10种手术中，前列腺切除术的局部变异最大：比变异最小的手术（髋部骨折修复）大12倍以上，比结肠癌结肠切除术大8倍以上。经前列腺癌患病率调整后，前列腺切除术的绝对比率变化了近10倍，从0.5到4.7/1000名医疗保险参保人员。⁸

最近发表的另一项研究基于20世纪90年代监测、流行病学和最终结果（SEER）——医疗保险相关数据库的数据，重点关注雄激素剥夺疗法的使用。研究人员对基于证据的雄激素剥夺治疗（即对高危疾病（T3期或T2期/低分化）同时给予放射治疗）和不确定受益治疗（包括所有其他用途）进行了单独分析。在基于证据的背景下，他们发现，根据ICC计算，疾病特征占变异的6.6%，其他患者特征占7.3%，泌尿科治疗专家占变异的25.4%。对于不确定福利设置，相应比例分别为5.3%、5.0%和22.7%。从这十年的早期到后期，泌尿科医生引起的变异比例似乎在增加。⁹

除了用于分析的较旧数据外，这些研究的主要局限性在于所分析的数据集中缺乏足够的癌症风险评估：医疗保险没有关于风险因素的数据，20世纪90年代的SEER-Medicare数据只有分期和分化，但没有PSA水平或Gleason评分。此外，根据定义，基于医疗保险数据的分析仅限于65岁以上的患者。目前对治疗变化的分析包括更新的数据，包括所有针对局限性前列腺癌的主要治疗方法，并纳入了一个稳健且经验证的风险评估评分，用于病例-样本调整。

雄激素缺乏临床部位引起的变异比例——初级和新辅助治疗分别为13%和14%——略低于SEER-Medicare分析中观察到的变异比例，⁹可能反映出CaPSURE对患者和肿瘤因素的更好控制。然而，令人惊讶的是，与雄激素消融治疗相比，其他治疗方式的位点特异性变异更高(表2). 前列腺切除术的使用率从11%到82%不等，几乎与达特茅斯卫生保健地图集项目中观察到的10倍的变化幅度一样大。⁸

对观察到的变化的解释是推测性的，但可能反映出不同的医生培训、经验和个人结果；支付组合、报销模式和其他财务激励；当地法医环境；新技术的外显度不均衡；当地文化对患者信仰和偏好的影响；以及许多其他因素。关于前列腺癌筛查的积极的地方或个人哲学也可能对应于治疗的增加趋势，甚至控制了不同的阶段。例如，在冠状动脉造影与血管成形术和/或旁路手术的相关率方面也有类似的观察结果。⁸前列腺癌的长期病程、治疗方案的增多以及潜在的治疗并发症的性质都可能是前列腺癌问题的额外原因。

当然，缺乏高质量的比较有效性数据，再加上对现有数据的解释存在争议，这就创造了一个肥沃的基础，在这个基础上，变异有望蓬勃发展。然而，即使存在高质量的证据，临床实践中的纳入也可能是可变的。例如，20世纪90年代末报道了支持将雄激素剥夺与放射治疗结合使用的随机试验，2000年代初报道了那些在前列腺切除术前发现雄激素剥夺没有益处的试验。²¹在几年内，高风险患者使用外照射雄激素剥夺疗法的比例上升到85%，而前列腺切除术前使用此类疗法的比例在20世纪中后期似乎上升到了10%以上。^16,21

必须注意这一分析的注意事项，其中最重要的是，尽管CaPSURE的实践代表了一系列实践规模和地理位置，但它们不是随机选择的，也不代表美国人口的统计有效样本。我们之前已经将CaPSURE人群与前列腺癌患者的SEER人群进行了比较，发现患者的中位年龄相似，尽管与普通人群相比，白人男性在CaPSURE中的比例相对过高。¹³此前的研究发现，种族和民族对医疗保健的差异程度影响不大。²²卡普苏雷的男性平均社会经济地位也略高于总人口。¹¹令人欣慰的是，前列腺切除术和雄激素剥夺疗法的使用变化的研究结果与之前的Medicare和SEER-Medicare分析基本一致；当然，没有理由怀疑当前的分析低估了人口水平上变化的真实程度。

CaPSURE中的数据仅由患者和泌尿科医生提交；因此，其他临床医生的任何治疗，如果患者没有向泌尿科医生报告或在他们的资源利用调查问卷中没有报告，都可能会被遗漏。现有的质量保证机制，包括对所有入院患者的病历审查，有望将这一问题降到最低。尽管有这些警示说明，但我们认为，我们的数据提供了对经个案调整的国家实践模式的最佳可用描述。

对一家大型国家疾病登记处的治疗模式进行的检查证实，局部前列腺癌的治疗在实践层面上存在着巨大差异，而这种差异无法用疾病病例变异性来解释。越来越多的证据表明，改进决策支持不仅可以提高决策质量²³减少决策遗憾²⁴但也可能是减少卫生保健中不必要的变异的一种手段。⁷将此类决策支持纳入临床实践，虽然具有挑战性，但应优先考虑。更重要的是需要更好的前列腺癌治疗结果数据。医学研究所最近将局部前列腺癌的治疗列为未来比较疗效研究的25个最重要主题之一。²⁵只有通过基于前瞻性临床试验和对高质量、临床丰富数据源的回顾性审查的此类研究，临床医生和患者才能更准确地评估治疗方案的相对优点、风险和成本，进而，以减少他们在这些备选方案中的选择差异。

脚注

参考文献