现在很清楚，新陈代谢、凋亡和自噬之间有着必然的联系。抗凋亡或凋亡前蛋白Bcl-2家族蛋白的表达可以阻止生长因子衍生细胞的凋亡，但不能阻止营养摄入的减少。当Bak和Bax缺失时，细胞无法发生凋亡，细胞可能长期存在，最终将自噬作为主要代谢来源。Bcl-2或Bcl-xL（左）相反，在营养缺乏的急性环境中，表达抑制但不排除细胞凋亡并抑制自噬。如果Bcl-2或Bcl-xL（左）然而，我们提出了这样一个问题：当营养素受到限制时，生长因子提取的细胞从哪里获得Bcl-2或Bcl-x所需的营养素L（左）防止死亡？
为了解决这个问题，我们使用了白细胞介素3（IL3）依赖性细胞模型，并研究了生长因子停药后的自噬。当从IL3中去除时，细胞会迅速降低葡萄糖摄取，上调促凋亡BH3-only蛋白，如Bim和Puma，并在24小时内死亡。Bcl-2或Bcl-xL（左）可以通过干扰Bim和Puma的促凋亡作用，以剂量依赖的方式延迟这种凋亡死亡。与Bcl-2可以阻止自噬的急性营养剥夺不同，我们观察到，无论是Bcl-2还是Bcl-x，在停止使用生长因子后，都能快速诱导自噬L（左）表达式(). 这种自噬为线粒体氧化产生了长链脂肪酸和氨基酸，表明膜包裹体的自噬分解确实提供了一种燃料来源，以取代葡萄糖摄取减少的情况。
尽管Bcl-2表达，自噬仍被诱导，并在生长因子退出后促进代谢和凋亡。表达Bcl-2的FL5.12细胞被剥夺IL3并通过电子显微镜成像。IL3停药后数小时内观察到自噬小泡（用白色箭头表示），这表明与急性营养停药不同，当细胞产生生长因子时，Bcl-2不能有效抑制自噬。出乎意料的是，自噬作为细胞内营养物质的来源，促进了细胞代谢，并使细胞对凋亡敏感，这可能是为了确保只有对凋亡有高抵抗力的细胞才能使用自噬产生的营养物质长期存活。
这些代谢数据表明，自噬可能在生长因子衍生细胞的存活中发挥积极作用。事实上，使用RNAi抑制自噬导致缺乏外源性Bcl-2表达的生长因子衍生的对照细胞死亡增加。然而，令人惊讶的是，在Bcl-2或Bcl-x中度表达的细胞中，RNAi抑制自噬L（左）增加细胞存活率。这表明，虽然自噬提供了营养物质，在缺乏生长因子的情况下有利于新陈代谢，但它也可能最终导致细胞死亡。与这些结果一致，我们发现RNAi对四个独立自噬基因的自噬抑制增加了另外两个IL3依赖性造血细胞系的存活率，并且有条件地抑制Atg5表达增加了小鼠胚胎成纤维细胞的存活率。
这些结果与细胞外营养吸收减少时自噬作为细胞内营养物质来源的模型相反。相反，我们发现，在生长因子退出后的早期，似乎不需要自噬来维持细胞代谢的活性。然而，由于RNAi介导的基因敲除不完全，一些自噬可能仍然存在，以提供最少的营养来源，而这种剩余的自噬程度可能足以维持细胞的生存能力。含有生长因子的细胞可能不需要高水平的自噬，因为细胞内能量需求减少。或者，细胞外营养素的吸收不会立即停止，这可能足以支持生长因子退出后最初几天的新陈代谢。然而，最终营养吸收将变得微不足道，自噬很可能在此时提供关键的营养来源。停止使用生长因子后的代谢转变尚不清楚，澄清这一转变对理解自噬在细胞生存中的作用很重要。
自噬使细胞对凋亡敏感，而不是自噬或坏死性死亡，这也是意料之外的。这一可能性在之前的工作中没有得到充分的探讨，因为Bak−/−巴克斯−/−在许多研究中使用的细胞或具有非常高水平Bcl-2表达的细胞是凋亡无能或高度抗性的。通过使用Bcl-2和Bcl-x适度表达的细胞L（左），我们在FL5.12细胞中发现了一条途径，在该途径中，自噬似乎会导致细胞应激，从而增加转录因子CHOP的表达，促进Bim的诱导。随着Bim水平的增加，促凋亡Bcl-2家族蛋白最终克服了Bcl-2并导致凋亡细胞死亡。虽然该途径与FL5.12细胞的凋亡有关，但值得注意的是，尽管自噬对促进凋亡具有相同的作用，但我们无法在其他细胞系中证实类似的应激信号途径。因此，凋亡引起的中枢细胞应激似乎是共同的，但CHOP和Bim的特异性调节可能是细胞类型特异性的。
抗凋亡Bcl-2家族水平在体内许多系统中都受到调节，尤其是在免疫细胞的发育、分化和免疫反应过程中。在这些情况下，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的表达可能会受到生长因子信号的调节，以维持组织内环境的稳定。如果细胞被切断与必要的生长因子或营养物质的联系，自噬最初会带来益处，但我们所描述的机制最终会使细胞对自噬诱导的死亡敏感。这种死亡可能提供一个“检查点”，以防止低或中度Bcl-2或Bcl-x的细胞L（左）在缺乏生长因子的情况下长期存活表达，只允许具有最高水平抗凋亡蛋白的细胞最终受益于自噬衍生营养素。因此，自噬本身可以通过部分“选择”哪种细胞将其用作代谢和生存策略来促进组织内稳态。
