瘦身对脂肪代谢的影响：脂解和脂肪酸的利用

摘要

三酰基甘油（TAG）是哺乳动物的主要能量储存形式。TAG过度积累导致肥胖是代谢紊乱（包括2型糖尿病和心血管疾病）的主要风险因素[1]. 白色脂肪组织（WAT）在能量过剩期间储存TAG，并水解TAG（脂肪分解）以释放脂肪酸（FA）供其他组织在能量需要期间使用[2]. 虽然TAG合成发生在其他器官中，例如用于生产VLDL的肝脏，但为其他器官提供FA的脂肪分解是脂肪细胞特有的[三]. 因此，旨在增加脂肪分解的策略可能有助于预防肥胖。然而，脂肪分解增加可能会增加循环FFA水平和异位TAG储存，这与不利的代谢后果有关，如胰岛素抵抗。然而，新的证据表明，脂肪细胞有能力增加脂肪酸的利用，以应对脂肪分解的增加，这可能使脂肪分解成为预防和治疗肥胖的目标。在这里，我们重点关注了解脂肪组织中脂肪分解调节的最新发现，以及脂肪细胞脂肪分解增加导致的脂肪细胞FA代谢和能量消耗的变化。

脂肪分解级联

脂肪组织中的TAG储存在由TAG核心和胆固醇酯组成的单室细胞溶质脂滴中，周围是磷脂单层，包裹着脂滴相关蛋白[4]. 许多这些脂滴相关蛋白的特征是存在一个保守的氨基酸序列，该氨基酸序列被定义为PAT（紫苏素、亲脂素（也称为脂肪细胞分化相关蛋白，ADRP）和47kDa（TIP47）尾部相互作用蛋白）结构域[5–7]. 在脂滴上还发现了其他一些与脂滴相关的蛋白质，例如27kDa（FSP27）/Cidec的脂肪特异性蛋白质，它是白色脂肪细胞形成单室脂滴所必需的[7–10]. 尽管其作用尚不清楚，但小窝蛋白，一种与小窝相关的完整膜蛋白，也被证明定位于脂滴并调节脂肪分解[11–14]. 脂滴相关蛋白的相对丰度及其翻译后修饰和与其他细胞溶质蛋白的相互作用可能会控制脂肪酶对其TAG底物的可及性，从而影响脂肪酶的活性[7,15].

脂肪细胞的脂肪分解以有序和受调控的方式进行，每一步都有不同的酶起作用。直到最近，激素敏感脂肪酶（HSL）被认为是TAG水解的初始酶。然而，缺乏HSL的小鼠并不肥胖，在WAT中有大量残留的TAG水解酶活性，积累的是二酰甘油（DAG）而不是TAG[2]. 这些发现表明，尽管HSL具有TAG水解酶活性在体外，它主要作为脂肪组织中的DAG水解酶发挥作用，表明存在其他未识别的TAG水解酶类。最近，我们和其他人发现了一种新的TAG水解酶，称为去胡桃素（也称为ATGL、TTS2.2、PNPLA2或iPLA₂ζ) [16–18]. 去皮素/ATGL对TAG具有较高的底物特异性，主要在脂肪组织中表达，在禁食期间和糖皮质激素（有利于脂肪分解的条件）诱导[16,17]. 其作为TAG水解酶的功能在人类、小鼠、，果蝇、酿酒酵母、，和拟南芥，强调了这种酶的重要性[17,19–23]. 虽然机制尚不清楚，但研究表明，比较基因鉴定58（CGI-58）是去胡桃素/ATGL的辅激活剂[7]. 这些发现使人们对脂肪分解级联反应有了新的认识：去胡桃苷/ATGL通过水解TAG中的FA来启动脂肪分解，生成DAG，随后被HSL水解生成第二个FA和单酰基甘油（MAG）。然后，MAG脂肪酶水解MAG，生成最终的FA和甘油(图1).

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图1

脂肪细胞脂肪分解的调节

（i） 去皮素/ATGL执行TAG水解的初始步骤，生成二酰甘油（DAG）。（ii）DAG由激素敏感脂肪酶（HSL）水解为单酰基甘油（MAG），然后由（iii）单甘油脂肪酶水解为甘油和三种脂肪酸（FA）。（iv）脂肪分解过程中产生的脂肪酸可释放到循环中供其他器官使用或重新酯化为TAG。3-磷酸甘油（G-3-P）可以用作TAG合成的骨架。脂肪分解释放的脂肪酸也可以在脂肪细胞内被氧化。脂解受到严格的内分泌调节。（v） 在禁食期间，儿茶酚胺通过与Gαs偶联的β-肾上腺素能受体（β-AR）结合，激活腺苷酸环化酶（AC）以增加cAMP，从而激活蛋白激酶A（PKA）。PKA磷酸化激素敏感脂肪酶（HSL），导致HSL从细胞质转移到脂滴并增加脂肪分解。PKA还磷酸化脂滴相关蛋白周脂蛋白。（vi）此外，在禁食期间，糖皮质激素增加了去胡桃素/ATGL的表达。（vii）在喂食状态下，胰岛素与胰岛素受体（IR）结合导致cAMP水平降低和脂肪分解减少。最近的研究表明，脂肪分解主要由前列腺素E调节₂（PGE₂)通过脂肪特异性磷脂酶A2（AdPLA）。（viii）AdPLA水解磷脂的sn-2位置，生成花生四烯酸（AA），花生四烯醇酸通过环氧化酶（COX）生成PGE₂（ix）PGE₂脂肪细胞分泌的可通过与脂肪细胞中存在的Gαi偶联EP3结合而发挥局部作用，从而抑制AC并降低脂肪分解。

HSL和去胡桃苷/ATGL共同负责小鼠WAT中95%以上的TAG水解酶活性在体外[24]. 去胡桃苷/ATGL缺失小鼠不能有效地动员TAG储存，并且在多个组织（尤其是心脏）中大量积累TAG，导致心力衰竭和过早死亡[25]. 因此，去皮素/ATGL在这些小鼠中的脂肪特异性作用尚不清楚。然而，最近在脂肪组织中过度表达去胡桃素的转基因小鼠中的研究结果进一步揭示了去胡桃苷/ATGL的脂肪特异性作用[26]. 有趣的是，虽然脂肪组织中去胡桃素/ATGL的过度表达会增加脂肪分解，但不会增加循环中的FA水平。然而，去胡桃素/ATGL的过度表达促进了WAT中FA的利用，这可以通过DAG和TAG之间循环增加、FA氧化和产热相关基因的表达增加以及WAT中的FA氧化增加来证明。因此，去胡桃素/ATGL小鼠的能量消耗和体温升高，并且对饮食诱导的肥胖有抵抗力[26].

脂肪分解的调节

可能发生在脂滴表面的脂溶调节受到严格的激素调节。禁食期间，儿茶酚胺与Gα结合_秒-偶联β-肾上腺素能受体激活腺苷酸环化酶，从而提高激活蛋白激酶A（PKA）的cAMP水平[1]. PKA磷酸化HSL，使其从细胞质转移到其作用于脂滴的位置。PKA还磷酸化脂滴相关蛋白紫苏素，使其远离脂滴，使更大的表面受到脂肪酶的水解攻击[7,27]. 空腹时糖皮质激素升高，也上调去胡桃素/ATGL转录[17]. 在喂食状态下，胰岛素通过与脂肪组织中的受体结合，启动一系列抑制脂肪分解的信号事件。胰岛素的抗脂解作用主要通过磷酸二酯酶3B的磷酸化/活化介导，磷酸二酯酶3B降低cAMP，从而降低PKA活性，导致HSL/周脂蛋白磷酸化降低，脂解减少[1] (图1). 其他信号通路也调节脂肪分解，包括细胞因子、生长激素、AMP活化蛋白激酶、烟酸等的调节。此外，天然肽通过cGMP依赖性蛋白激酶（PKG）调节脂肪分解也被证明存在于人类中。然而，需要进一步的研究来确定这些途径在调节脂肪分解中的相对重要性[28–34].

虽然儿茶酚胺和胰岛素对脂解的内分泌调节的经典模型已被广泛研究，但自分泌/旁分泌因子对脂肪组织脂解的局部调节尚不清楚。脂肪细胞分泌一些可以局部调节脂肪分解的因子，例如刺激脂肪分解的TNF-α[1,35–37]. 根据所测试的浓度和种类，前列腺素也被报道抑制、刺激或对脂肪分解没有影响[1]. 此外，儿茶酚胺通过β肾上腺素能受体刺激脂肪分解，与Gα偶联_秒通过与Gα偶联的受体抑制脂肪分解_我不太容易理解。神经肽Y/肽YY、腺苷和烟酸等因素已被证明通过各种Gα抑制脂解_我-耦合受体[36]. 然而，最近脂肪特异性磷脂酶A的鉴定₂（AdPLA）揭示了脂肪酸衍生PGE惊人的重要和主导作用₂脂肪分解的自分泌/旁分泌调节[38,39]. AdPLA是一种膜相关的钙依赖性PLA₂，代表解放军的一个新集团₂s、 第十六组[39]. AdPLA是脂肪组织中的主要PLA，仅在脂肪细胞中高表达[39]. 作为解放军₂，AdPLA催化磷脂sn-2位置的脂肪酸释放，磷脂通常富含花生四烯酸，为合成二十烷酸的初始速率限制步骤提供底物。脂肪组织中，PGE₂是主要产生的前列腺素，AdPLA缺失小鼠中AdPLA的丢失导致PGE下降>85%₂WAT中的水平。

PGE同源受体₂，Gα_我-偶联EP3的表达水平是WAT中其他EP受体的10倍以上[38]. PGE下降₂AdPLA缺失诱导的水平降低了EP3信号传导，导致腺苷酸环化酶活性失去抑制。这反过来又提高cAMP水平，通过PKA介导的HSL磷酸化激活脂解(图1). AdPLA在喂食过程中由胰岛素诱导，表明PGE对自分泌/旁分泌的调节₂通过AdPLA是对合成代谢刺激作出反应时发生的脂肪分解协同抑制的一个组成部分[38]. AdPLA/PGE的生理重要性₂在WAT中，AdPLA阴性小鼠的无限制脂肪细胞脂肪分解和极度瘦的表型突出了这一点[38]. 重要的是，这些观察结果提出了一个观点，即脂肪细胞脂肪分解的调节可能会改变FA代谢和能量消耗，因此可能是肥胖发展的关键因素。

WAT中的能量代谢和脂肪酸利用

AdPLA缺失小鼠表现出无限制的脂肪分解，并对由瘦素缺乏引起的饮食诱导和遗传性肥胖具有抵抗力[38]. 值得注意的是，尽管WAT脂肪分解显著增加，但AdPLA阴性小鼠的血清FA水平没有升高，这与去胡桃苷/ATGL转基因小鼠的表现型相似。造成这一现象的主要因素似乎有两个。首先，由于WAT质量显著降低，WAT中FA的净释放量可能低于这些脂肪分解率升高的小鼠的预期值。其次，WAT中脂肪分解增加，伴随着能量消耗增加，表明脂肪酸氧化增加。然而，这些小鼠的肝脏和骨骼肌FA氧化没有增加。相反，与去胡桃素/ATGL转基因小鼠类似，WAT中涉及氧化和产热的蛋白质编码基因显著上调，例如过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）和解偶联蛋白1（UCP-1）。此外，脂肪细胞中的FA氧化事实上明显更高。在这方面，据报道，其他几种小鼠模型，包括紫苏皂苷阴性小鼠和FSP27阴性小鼠，都表现为瘦，脂肪分解增加，血清FA水平没有变化，WAT中FA氧化增加[10,40–43]. 虽然脂肪酸氧化尚未被认为是脂肪细胞的主要代谢途径，但这些发现表明脂肪细胞脂肪酸氧化增加可能在能量代谢和肥胖中发挥重要作用[36].

WAT中UCP-1的高表达是脂肪分解增强模型中观察到的另一个显著效果[26,38]. 一些最近生成的小鼠模型，包括共加压素受体相互作用蛋白140（RIP 140）缺失小鼠、翻译起始因子elF4E缺失小鼠以及哺乳动物TOR复合物1（mTORC1）重要成分的脂肪特异性敲除小鼠，猛禽，所有这些都在WAT中表现出更高的UCP-1表达，从而提高代谢率和瘦度，这表明WAT中线粒体解偶联的增加可以预防肥胖[44,50]. 事实上，小鼠WAT中UCP-1的过度表达增加了WAT中线粒体呼吸解偶联，导致显著瘦表型[51–53]. 综上所述，这些研究结果表明，脂肪分解增加可能导致脂肪细胞内脂肪酸利用率和能量消耗增加，从而导致对肥胖的抵抗。

脂肪组织中的胰岛素抵抗

循环FA升高与肥胖相关，并被认为介导胰岛素抵抗。高血清FA水平可导致FA沉积在非脂肪组织中，导致TAG异位储存在肝脏和骨骼肌等器官中，导致胰岛素抵抗[54]. 还推测，其他脂质代谢产物，如DAG和神经酰胺，通过激活丝氨酸激酶，可能导致胰岛素抵抗[55–56]. 此外，脂肪组织中的巨噬细胞浸润可能导致炎症细胞因子生成增加，从而导致胰岛素抵抗[56–57]. 据报道，脂肪细胞自身释放的FA可以激活脂肪细胞和巨噬细胞上的toll样受体，诱导炎症途径并减少胰岛素信号[56,58].

增加WAT中的脂肪分解对全身胰岛素敏感性有什么影响？可以预测，WAT中脂肪分解的增加会增加循环中的FA水平并促进胰岛素抵抗。然而，如上所述，一些脂解增强的小鼠模型表明，增加WAT中的脂解促进WAT中能量耗散和FA氧化，并不一定增加循环中的FA水平。根据Randle假设，脂肪氧化和碳水化合物氧化是相互抑制的，人们可以预期WAT中增加的FA氧化可以防止葡萄糖氧化并导致胰岛素抵抗[59]. 然而，这些脂解升高的小鼠模型在WAT中都有较高的FA氧化，在胰岛素抵抗方面表现出不同的表型。去胡桃苷/ATGL转基因小鼠和FSP27-null小鼠改善了胰岛素敏感性，而AdPLA null小鼠和紫苏素null小鼠具有胰岛素抵抗[10,26,38,40]. 虽然还需要进一步研究，但胰岛素敏感性的这些差异似乎不是由于巨噬细胞浸润脂肪组织的差异，因为AdPLA阴性小鼠的血清和WAT中的许多炎症标记物没有变化[38]. 然而，这些模型之间的差异可以部分地解释为WAT质量的差异。与在aP2-desnutrin小鼠中观察到的更适度的减少相比，AdPLA-null可以极大地减少肥胖[26,38]. 在这方面，虽然AdPLA缺失小鼠WAT中的葡萄糖摄取量实际上每克高于野生型小鼠，因为脂肪组织的总质量显著降低，但脂肪组织的葡萄糖摄取总量低于野生型小鼠，强调适量WAT对维持血糖控制的重要性[38]. 此外，当脂肪酸的生成速度超过脂肪细胞的氧化能力时，这可能导致脂肪酸沉积在其他器官中，并促进胰岛素抵抗，如AdPLA缺失小鼠和脂肪营养不良模型中所示。因此，WAT的总质量和氧化能力可能导致胰岛素抵抗。无论如何，WAT对全身胰岛素刺激葡萄糖摄取的相对贡献是有争议的。虽然WAT占小鼠全身葡萄糖摄取量的不到10%，但脂肪组织特异性的谷氨酸消融导致葡萄糖稳态受损，表明脂肪组织在调节葡萄糖稳态中的重要性[60]. 然而，脂肪组织特异性消融胰岛素受体仅在脂肪组织中引起选择性胰岛素抵抗，但不损害全身葡萄糖代谢[61]. 脂肪因子和其他未知因子的分泌也可能导致这些胰岛素敏感性改变的模型中的不同表型[54]. 然而，很明显，脂肪分解增加导致脂肪细胞内脂肪酸利用增加可能是影响胰岛素敏感性的一个因素。

结论

最近，在理解脂肪组织中的脂肪分解和脂肪酸利用方面取得了许多令人兴奋的进展。TAG水解酶去胡桃苷/ATGL的鉴定/表征已经牢固地建立了脂肪分解级联反应。虽然儿茶酚胺和胰岛素对脂解的内分泌调节已被广泛研究，但自分泌/旁分泌因子对脂肪组织脂解的局部调节也可能至关重要。最近对AdPLA的鉴定揭示了脂肪组织脂肪分解的一种新的自分泌/旁分泌调节。通过控制PGE₂AdPLA主要抑制脂肪分解，在肥胖的发展中起关键作用。此外，最近的研究结果表明，令人惊讶的是，脂肪组织中脂解增加并不一定会增加血清FA水平，而血清FA通常与胰岛素抵抗相关。相反，脂肪组织中脂肪分解的增加导致脂肪细胞内脂肪酸的利用和能量消耗增加，从而防止肥胖。

重要问题仍然存在。增加WAT中的脂肪分解促进FA的利用。相反，WAT中脂肪分解减少时的代谢后果是什么？增加脂肪分解如何促进脂肪组织中的脂肪酸氧化？脂肪分解产生的脂肪酸是否作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）或HNF4的配体，并促进氧化代谢中基因的表达[62,63]? 增加人体WAT中的脂肪分解可以防止肥胖，而不会对其他器官或胰岛素敏感性造成重大不利影响吗？在编码脂解相关蛋白的基因中检测到单核苷酸多态性的人类病理综合征是什么，例如AdPLA（PLA2G16）基因？这些问题的答案将有助于制定策略，以脂肪分解为目标，治疗肥胖及其相关疾病。

致谢

脚注

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