神经系统科学。作者手稿；PMC 2010年5月1日提供。
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阿尔茨海默病型极轻度痴呆患者的脑脊液生物标志物和认知下降率
美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经内科（BJS、AMF、CMR、ARS、JCM和DHM）、生物统计学部（EAG、CX）和阿尔茨海默病研究中心
统计分析由华盛顿大学医学院神经病学系Cathy Roe博士和生物统计学系熊成杰博士进行
- 补充资料
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编号：1729E64A-84FE-4EEC-a6a-B29F46EDA286
摘要
目标
脑脊液（CSF）中Aβ肽1-42（Aβ）的水平42)tau和磷酸化tau（ptau）是阿尔茨海默病（AD）的潜在生物标志物。我们假设，这些生物标记物可能预测阿尔茨海默型轻度痴呆（DAT）患者的认知改变率。
参与者
对志愿者进行年龄和认知的纵向研究。参与者（n=49）在腰椎穿刺时临床诊断为轻度DAT，临床痴呆评分（CDR）为0.5。所有参与者至少进行了一次随访评估（平均随访年数=3.5±1.8年）。
主要成果措施
Aβ的基线CSF水平42，Aβ40，tau和tau在苏氨酸181处磷酸化（ptau181)根据CDR-盒数（CDR-SB）和心理测量性能测量的痴呆进展率，
结果
基线脑脊液Aβ水平较低的个体痴呆进展速度显著更快42，tau或ptau较高181，或高tau/Aβ42比率。例如，Aβ最低的两个四分位的CDR-SB年变化为1.142Aβ最高三分位数的值和0.342值。
结论
轻度DAT患者的CSF Aβ降低42、高τ或ptau181，或高tau/aβ42这个比率定量地预测了认知缺陷和痴呆的快速发展。脑脊液生物标记物可能有助于预测和识别更有可能参与治疗性临床试验的个体。
关键词：淀粉样β、Aβ、τ、生物标志物、痴呆进展
介绍
阿尔茨海默病（AD）的治疗效果可能取决于在疾病早期准确识别具有潜在AD病理学（如斑块和缠结）的个体。虽然阿尔茨海默型痴呆（DAT）的临床诊断在专业中心是准确的，但诊断的敏感性，尤其是在病情较轻的阶段或通过单一临床评估，可能要低得多1-三。由于人们越来越重视将认知功能障碍程度较低的个体纳入假定抗AD药物的临床试验，因此需要采用方法来识别那些在研究期间更有可能出现可衡量的认知能力下降的轻度DAT患者。
疾病特异性生物标志物，如Aβ水平42脑脊液中的tau和p-tau对DAT的诊断具有合理的敏感性和特异性（参见4,5,6). 重要的是，最近的研究将匹兹堡化合物B的淀粉样蛋白成像与CSF生物标志物的分析相结合，表明CSF Aβ的水平42可以准确地将有明显新皮质淀粉样蛋白沉积的个体与没有新皮质淀粉样蛋白沉积的个体区分开来7,8在最近的一项研究中，被诊断为“轻度认知障碍”（MCI）的个体9,10)脑脊液tau或Aβ的“病理”浓度42在5年内发展为诊断DAT的风险增加了17.7倍11.脑脊液Aβ42/τ和Aβ42/p-tau比率还确定了认知正常的个体，这些个体在3-4年内发生非常轻微DAT（临床痴呆分级（CDR）为0.5）的风险增加了4-5倍8,12.
如果CSF生物标志物反映了控制Aβ沉积和神经元损伤的潜在病理生理机制，那么这些生物标志物的水平可能与MCI或极轻度痴呆患者的实际认知能力下降率相关。我们假设那些患有轻微DAT且CSF Aβ较低的患者42或高tau/aβ42与CSF Aβ较高的轻度受损个体相比，该比率可能经历更快的认知下降42或更低的tau/aβ42比率。这些脑脊液标志物预测疾病进展率的能力对非常轻微的DAT的诊断和治疗以及临床试验设计具有意义。
方法
参与者和临床评估
参与者是华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心（Washington University Alzheimer's Disease Research Center）健康老龄化和痴呆症纵向研究的参与者子集。参加纵向研究的所有参与者在登记时年龄≥60岁，总体健康状况良好。均同意腰椎穿刺（LP）；历史上，72%的参与者注册了完整的LP，78%的参与者获得了年度随访。如果患者被诊断患有临床痴呆分级（CDR）的DAT，则在此选择患者进行分析13LP时为0.5（非常轻微的损伤），LP后至少进行了一次随访临床评估。参与者接受了年度评估，包括分配CDR和1.5小时的心理测试组14CDR是对痴呆症的存在或不存在以及痴呆症严重程度的评估，它基于对个人和间接来源的半结构化访谈。CDR和诊断独立于心理测试结果。CDR框的总和（CDR-SB）是CDR的更定量表示15还评估了人口统计学特征、健康史、语言功能、药物和抑郁特征。参与者进行了神经系统检查和抽血，以进行ApoE基因分型。
心理测量成套测验包括情景记忆（向前和向后数字广度、韦氏记忆量表（WMS）的联想记忆子测验和本顿视觉保持测验）、语义记忆和语言（韦氏成人智力量表（WAIS）和波士顿命名测验的信息子测验）、，执行功能（WMS、单词流利性测试和WMS心理控制子测验中的数字跨度测量）和快速视觉空间测量（WAIS块设计和数字符号以及试跑测试a）。一般心理测量综合得分16由于整个研究期间的心理测试组合发生了变化，因此使用的是基于用于生成原始复合物的其他测试的比例。CDR-SB得分越低，心理测量综合得分越高，表明认知功能越好。
所有临床诊断，包括DAT和抑郁症，均按照标准标准进行17在我们中心，CDR 0.5最初表示“既没有明显精神错乱也没有健康”的个体18; MCI的标准还包括CDR 0.5，以表明无明显痴呆。根据经验，我们的中心已经能够成功地确定轻度认知障碍是由潜在的AD引起的个体子集，随后通过痴呆严重程度的更高阶段进展和AD的组织病理学确认来确定14,19.我们ADRC中的CDR 0.5表示非常轻微的痴呆；在这里包括的所有CDR 0.5个体中，临床诊断为DAT。其中一些人在其他中心会被视为MCI，但许多人的损伤程度不够，无法达到MCI的标准，可能被指定为“MCI前期”14为了进行比较，我们采用了修订后的MCI标准20确定CDR 0.5/DAT个体在情景记忆测量（WMS的关联记忆子量表）中得分低于非抑郁个体对照组平均值1.5或1.5以上的标准差。
研究得到了华盛顿大学机构审查委员会的批准，并获得了所有参与者的知情同意。
CSF收集和分析
所有患者均采用标准程序进行了脑脊液LP采集7对脑脊液样本进行总tau、磷酸化tau181（ptau）分析181)和Aβ42通过商业酶联免疫吸附剂测定（ELISA，Innotest；Innogenetics，比利时根特），如前所述7,8.Aβ1-40（Aβ40)如前所述，通过ELISA分析21.
统计分析
使用Pearson产品-动量相关性测试LP时每个脑脊液生物标记物与教育年限和年龄之间的关联。独立样本的T检验用于确定平均生物标志物值是否因性别或是否存在至少一种差异亚太经合组织4等位基因。使用一般线性模型（PROC GLM，SAS Institute Inc.，Cary，North Carolina）测试每种脑脊液生物标记物与抑郁症诊断之间是否存在显著关联，同时调整年龄、性别和教育的影响。我们使用混合线性模型（PROC mixed，SAS Institute Inc.）来确定在控制年龄、性别和教育后，CDR-SB斜率与LP后时间之间是否存在关系，作为生物标记物值的函数。进行了类似的分析，以检查LP后心理测量综合评分斜率中与生物标记物相关的差异。
结果
轻度DAT患者基线评估时的人口统计学和生物标志物值
49名CDR 0.5/DAT参与者接受了LP，并至少进行了一次随访临床评估。随访间隔随着登记的进行而变化。基线评估时（LP之前）的人口统计学变量如所示CSF生物标志物值如所示。超过一半的参与者在情节记忆表现上表现优于MCI的临界分数，可以被视为“PreMCI”1429名参与者被纳入Fagan等人2007年的数据集8.
表1
| 表1。群体人口统计 |
|---|
| LP年龄，平均年数（SD） | 73.8 (10.0) |
| 性别M:F | 30:19 |
| CDR-SB平均值（SD） | 2.4 (1.2) |
| 教育程度，年，平均值（SD） | 15.2 (3.1) |
| 符合MCI标准，数量（%） | 20 (40.8%) |
| MMSE，平均值（SD） | 26.4 (2.9) |
| LP后评估次数，平均值（SD） | 3.5 (1.8) |
表2
分析中包括的轻度受损个体和非受损个体队列的基线CSF生物标志物值。
| 表2 CSF生物标志物值 | CDR 0.5，数据（n=49） | CDR 0，非胶结（摘自Fagan等人，2007年，n=90） |
|---|
| Aβ42（微微克/毫升） | 434.1 (211.5) | 567 (207) |
| Aβ40（微微克/毫升） | 9672.1 (3397.72) | 9758 (3827) |
| τ（pg/ml） | 564.9 (302.5) | 342 (175) |
| ptau公司181（微微克/毫升） | 85.9 (45.4) | 62 (26) |
生物标记物与LP时的年龄、教育年限、CDR-SB或心理测量综合得分之间没有显著相关性（参见补充表). 个人拥有一个或多个APO公司ε4等位基因平均CSF Aβ较低42与没有APO公司ε4等位基因（平均304.86 pg/ml vs 418.42 pg/ml，P（P）=.0055). 被诊断为抑郁症或轻度情绪障碍的患者CSF Aβ显著升高42与没有抑郁症诊断的患者相比（抑郁症诊断患者的最小二乘平均值为600.4 pg/ml，而没有抑郁症诊断患者为364.0 pg/ml，P（P）=0.0013（性别、年龄和教育调整后）。
生物标志物值与CDR-SB随后变化的相关性
我们首先比较了10名CSF Aβ最低的患者CDR-SB随时间的未调整变化42（182-263 pg/ml）对Aβ最高的10个人42（588-1179微克/毫升）。如所示，CSF Aβ最低的个体42CDR-SB持续快速增长（表明损伤加剧，参见)与Aβ水平最高的人相比42().
CDR-SB随时间变化。在A组中，显示了10名CSF Aβ最低的患者的数据42水平（实际值为182-263 pg/ml）。每个数据点都是相对于LP的指定时间（时间0）临床评估的CDR-SB。10名CSF Aβ最高的患者的每次评估的CDR-SB42如面板B所示。CSF Aβ42该组数值为588-1179pg/ml。基线LP的时间设置为时间“0”（用虚线表示）。在LP之前的评估中，所有参与者的全球CDR为0.5（CDR-SB介于0.5和4.5之间）。
接下来，我们分析了基线评估时CSF生物标记物水平是否与随后整个组的认知变量随时间的变化率相关。LP术后平均随访3.5年（范围0.9-7年）。CDR-SB斜率与CSF Aβ基线水平显著相关42(P（P）=0.02），τ(P（P）=0.007），ptau(P（P）=0.0037）和tau或ptau/Aβ的比值42(P（P）分别=0.003和0.0011），但不包括Aβ水平40(P（P）=0.4857). 为了便于说明，我们根据每个生物标记物的水平将参与者分为三分位，并绘制了每个三分位的CDR-SB随时间的变化；每个生物标记物的每个三分位数的平均斜率和截距以及每个三分位的生物标记物绝对水平如所示我们发现，作为CSF aβ的函数，三分位之间CDR-SB的斜率存在差异42(P（P）=0.0265），τ(P（P）=0.0133）和ptau181(P（P）=0.0092），但不是CSF aβ的函数40(P（P）=0.4737). 比率测量值（tau/Aβ42或ptau181/Aβ42)密切相关（r=0.97，P<0.001），也表明CDR-SB随时间的斜率存在差异(P（P）=0.0048).
生物标记物三分位数中CDR-SB随时间的斜率。对于每个单独的生物标记物，根据基线生物标记物值的频率分布，将样本分为三分位（即低、中、高生物标记物组）。计算每个三分位的CDR-SB随时间的变化。绘制了每个生物标志物的斜率和截距：（A）CSF Aβ42，（B）脑脊液Aβ40，（C）CSF tau，（D）CSF ptau181和（E）τ/Aβ42比率。图例中提供了每个三分位的脑脊液生物标志物值。
CSF Aβ最低和中间三分位数的斜率值（CDR-SB/年变化）为1.1箱/年42最高三分位数为0.3箱/年。脑脊液tau、ptau三分位值最高的个体的结果相似181和tau/Aβ42比率。tau/Aβ值最高的三分位数42CDR-SB增加了1.5箱/年，是这里研究的所有标记中增长最快的。
生物标志物值与随后心理测量综合评分变化的相关性
我们进行了类似的分析，将心理测量综合得分的变化率与脑脊液生物标志物值进行比较，再次根据生物标志物的分布将队列划分为三分位数，以便于说明。Aβ较低的个体42与水平较高的个体相比，LP后心理测量综合得分的下降速度更快(P（P）=0.0263). 最低三分位数（CSF Aβ）的变化斜率为-0.6点/年42<319），中三分位数（CSF Aβ）-0.5分/年42≥319 pg/ml且≤411.2 pg/ml），最高三分位数（CSF Aβ）为-0.06分/年42>411.2微微克/毫升）。对于tau值较高的人，心理测量综合得分下降的速度更快(P（P）=0.0511），ptau181(P（P）=0.0398），比率测量(P（P）=0.0292;). 与CDR-SB一样，心理测量复合物的斜率与CSF Aβ没有显著相关性40值（P=0.1639）。
生物标记物三分位中心理测量综合得分随时间的变化。对于每个单独的生物标记物，根据基线生物标记物值的频率分布，将样本分为三分位（即低、中、高生物标记物组），如计算每个三分位的心理测量复合物随时间的变化。绘制了每个生物标志物的斜率和截距：（A）CSF Aβ42，（B）脑脊液Aβ40，（C）CSF tau，（D）CSF ptau181和（E）τ/Aβ42比率。图例中提供了每个三分位的脑脊液生物标志物值。
使用“临界值”来确定DAT非常轻微的个体可能会有更快的认知下降
脑脊液生物标记物在临床实践中的应用需要实用指南来解释个体结果。例如，我们测试了CSF aβ的能力42≤411 pg/ml的值来预测更快速的疾病进展。该值包括CSF Aβ的下两个三分位数42数值和先前的研究表明，这些个体将一致地表现出匹兹堡化合物B（PIB）的皮质结合增强22)与脑内淀粉样蛋白沉积相一致7,8.脑脊液Aβ42根据CDR-SB的测量结果，≤411 pg/ml预测认知能力下降速度显著加快(P（P）=0.0079）和心理测量因子得分(P（P）=.0082). 定量分析，CSF Aβ患者42<411 pg/ml的CDR-SB平均每年增加1.10箱（95%置信区间0.74-1.47），而CSF aβ42>411 pg/ml的CDR-SB年均增加0.32（95%置信区间-0.11至0.74）。或者，使用tau/Aβ值的最高三分位42CDR-SB的年增长率为1.49（95%置信区间0.99-1.98），而tau/Aβ42比率≤0.81时，CDR-SB的平均年增长率为0.43（95%置信度0.08-0.76）。
讨论
本研究的主要发现是AD相关脑脊液生物标志物Aβ的基线水平42、陶、普图181和tau/Aβ42比率，定量预测极轻度痴呆患者认知能力随时间的下降率。我们的研究与早期研究的重要区别在于，我们显示生物标记物的水平强烈预测了实际的率从轻度损伤到诊断的DAT的转换/无转换的二分法评估。这些发现与我们小组和其他研究的先前研究一致，这些研究表明脑脊液中Aβ水平42tau和ptau可用于预测非骨水泥患者发生MCI的可能性12或非常轻微的痴呆8研究表明，生物标记物可以预测MCI到DAT的进展（例如，参见参考文献11,23-26). 唯一发表的将AD相关CSF生物标记物与认知下降率相关的研究表明，三种不同的ptau表位（ptau）水平增加181，ptau231和ptau199)与随访1年的MCI患者MMSE下降相关27,28.
我们的研究不同于那些将脑脊液生物标记物与MCI到DAT的“转换”联系起来的研究，因为尽管其中一些人在其他中心会被诊断为MCI，但这里被诊断为非常轻微DAT的大多数人在客观记忆测试中没有足够的损伤来满足MCI标准。他们的MMSE平均得分与其他研究中MCI患者的MMSE得分相似。轻度损伤，进展缓慢，CSF Aβ水平升高42在一些受试者中，这些个体中的一些人没有潜在的AD病理的可能性增加。我们中心大约90%的时间通过神经病理学检查确认临床诊断19即使损伤程度非常轻微。在一个系列中，在被诊断为轻度DAT（CDR 0.5）但不符合MCI标准的个体中，在尸检时43/47人患有AD，其中一人患有皮质基底部变性，三人大脑正常14在本研究中，5/16个人的脑脊液Aβ含量最高42有Aβ42水平>715 pg/ml，是迄今为止在尸检确诊的AD中报告的最高水平29，使得这些人不太可能有潜在的AD病理。脑脊液生物标记物水平可以准确识别10%的临床诊断为轻度DAT且无潜在AD病理的患者，但需要进行病理学研究来验证这一假设。最高三分位数的大多数个体（11/16）有CSF Aβ42低于715 pg/ml，与可能的AD病理相一致。尽管这些患者的进展速度较慢（0.3箱/年），但在尸检确诊的AD患者中观察到了这种缓慢的进展。例如，在我们中心，一名最近尸检确诊为AD的患者在LP后的前两年CDR-SB没有增加；脑脊液Aβ42为457 pg/ml。在整个病程中，进展可能不是线性的，在轻度痴呆时可能较慢30.
脑脊液Aβ的关系42和Aβ42大脑中的可溶性和斑块中的脑池可能很复杂，在疾病过程中可能会发生变化21,31但有大量证据表明，一旦脑脊液中Aβ水平升高42低，在未受损和受损个体中，它们在数年内保持稳定32-36Aβ内稳态的改变，包括脑脊液Aβ的减少42CSF Aβ42即使在认知正常的个体中，大脑皮层淀粉样蛋白沉积的水平和存在，以及tau/Aβ比率增加的发现42可以预测从正常到非常轻微的痴呆症的短期下降7,8,12Sluimer等人最近的报告显示，轻度受损个体脑脊液生物标记物水平随时间的变化与MMSE量化的认知变化无关，这支持了生物标记物即使在受损后也会随时间保持稳定的观点37这些发现支持了一个模型，即在那些注定要发展为AD的个体中，CSF aβ42在出现任何认知障碍症状之前，水平从正常水平降至新的稳定状态。这种减少可能是由某些脑区Aβ斑块的沉积引起的。目前的研究结果表明，Aβ的新“设定点”42一旦出现损伤，将与疾病进展率相关。
虽然我们研究中的受试者人数相对较少，但本文报告的结果表明，脑脊液生物标记物可能有助于作为MCI/极轻度DAT疾病改良治疗临床试验的进入标准。限制CSF Aβ患者的登记42低于某一临界值的数值可能会缓解试验期间某些个体因缺乏疾病进展而造成的困难。例如，在我们的研究中，CSF Aβ患者42值≤411 pg/ml时，进展速度为1.11箱/年，方差为0.49，而所有CDR 0.5个体的未选择组进展速度较慢，进展速度是0.78箱/年（方差为0.70）。利用这些群体特征，我们计算了需要多少参与者来支持一项假设的临床试验，假设是一项双臂研究（1:1治疗vs安慰剂）。如果所有诊断为轻度痴呆/CDR0.5的患者都被纳入研究，则需要354名参与者在1.5年后使用显著性水平为5%的标准正态检验来检测CDRSB 50%的治疗效果，而如果CSF aβ42<411 pg/ml被纳入入选/排除标准，以选择参与者38这些发现可能对减少在阿尔茨海默氏症型/轻度认知障碍的非常轻度痴呆的临床试验中显示效果所需的参与者数量具有重要意义，以及随着AD的更具侵入性和潜在有害的疾病改良治疗方法的出现，最终帮助做出治疗决定。
致谢
由NIH资助的P01AG003991和P50AG005681以及华盛顿大学阿尔茨海默病研究中心的Charles和Joanne Knight阿尔茨海默氏病研究计划。我们感谢中心的临床核心对参与者的评估，感谢Martha Storandt博士对心理测量数据的帮助，也感谢所有参与者。我们还感谢礼来赠送的Aβ抗体40斯奈德博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
参考文献
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