Ras-related GTPases和细胞骨架。

摘要

结合中性粒细胞中rac、酵母中CDC42和成纤维细胞中rho的可用数据，表明了类rho GTPase功能的一般模型（图1）。非活性细胞质rho相关p21GDP/GDI复合物转化为活性p21。GTP通过抑制GAP和/或刺激交换因子来响应细胞信号而发生。然后，p21.GTP能够在质膜上与其靶点相互作用。这可能导致靶点的构象改变，使其能够结合胞浆蛋白。或者，p21.GTP可以积极参与将细胞溶质蛋白运输到靶点。GAP蛋白，可能是复合物的固有蛋白，会刺激GTP水解，使p21.GDP离解。通过与GDI的相互作用，p21GDP的溶解将完成一个循环。最后一个综合体的性质如何？中性粒细胞中rac调节的NADPH氧化酶复合体目前是最容易理解的，也最适合进一步的生化分析。两个质膜结合亚单位编码产生超氧物所必需的催化功能，但两个细胞溶质蛋白p47和p67对活性至关重要。为什么如此复杂？超氧物的产生与吞噬作用密切相关，吞噬是一种由皮质肌动蛋白重排驱动的膜过程。这与我们在微量注射p21rac的成纤维细胞中观察到的膜皱褶和大胞饮现象无关。因此，很容易推测，中性粒细胞中的rac不仅参与促进NADPH氧化酶的组装，还参与皮质肌动蛋白的协同重组，从而导致吞噬作用。对于CDC42控制的酵母芽体组装，质膜复合物的成分不太清楚。与中性粒细胞中的rac类似，CDC42似乎参与促进质膜上芽部位细胞溶质成分的组装。这些推测的细胞溶质蛋白尚未被鉴定，但BEM1和ABP1是两个可能的候选蛋白。p21rho刺激成纤维细胞中粘附斑块和肌动蛋白应力纤维的生化基础也不清楚。然而，已知黏附斑块的成分，如vinculin和talin，在不与整合素受体复合时是细胞溶质，rho可能参与调节其组装成黏附斑块。有几件事仍然很难纳入这个模型。首先，CDC42的靶点，即芽位点，虽然尚未在结构上定义，但需要另一个小GTPase BUD1的活性。类似地，在活化的中性粒细胞中，NADPH氧化酶存在于与哺乳动物BUD1同源物rap1的复合物中（BoKoch等人，1989）。因此，似乎靶点不仅仅是质膜蛋白，还可能是一种蛋白质复合体，其形成受rap1/BUD1 GTPase的控制。该模型中的另一个黑匣子是肌动蛋白连接：CDC42激活芽组装后，肌动蛋白聚合，中性粒细胞中NADPH氧化酶的激活与吞噬作用同时发生，这是一个皮质肌动蛋白依赖性过程，成纤维细胞中的p21rho将粘附斑块的形成与肌动蛋白应激纤维耦合。质膜复合物的GTPase驱动组装与肌动蛋白聚合之间的一个可能联系可能涉及SH3结构域。有趣的是，p47和p67以及酵母ABP1和BEM1都具有SH3结构域。如果类菱形GTPase识别已经与皮质肌动蛋白相关的质膜靶点，那么这可能会促进与含有SH3的蛋白质子集的相互作用。其结果将是GTP酶调节的一组蛋白质在质膜中的单个位点的聚集。不难想象生物过程中，不同生物化学活动的空间整合是必不可少的：将芽成分的组装与酵母中肌动蛋白纤维的形成耦合起来；或NADPH氧化酶激活中性粒细胞吞噬；或者粘连斑块的组装和成纤维细胞中肌动蛋白应力纤维的形成只是迄今为止出现的三个例子。总之，尽管类菱形GTPase在不同哺乳动物细胞类型和酵母中具有不同的作用，但它们的潜在作用机制似乎惊人地相似。当有一些生化数据支持这些最初的观察结果时，这种情况是否会继续下去，时间会告诉我们。

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