跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
循环。作者手稿；PMC 2009年12月2日提供。
以最终编辑形式发布为：
循环。2008年12月2日；118(23): 2382–2392.
数字对象标识：10.1161/循环AHA.108.802074
预防性维修识别码：下午275237
美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院126467
PMID：19047592

腹主动脉瘤存在和进展的循环标志物

乔纳森·戈尔利奇、MChir、FRACS、FRCS、，1 菲利普·S·曹，博士，2 罗纳德·L·达尔曼，医学博士，2和保罗·E·诺曼、DS、FRACS三
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

引言

在过去十年中，腹主动脉瘤（AAA）越来越被认为是老年人死亡的重要原因。例如，1999年，AAA被认为是第个美国主要死亡原因[1]. 由于老年人突然死亡后尸检率低，因此无法准确估计AAA相关的死亡人数，然而，最近的数据表明，尽管AAA的选择性修复数量不断增加，但AAA每年约占美国死亡人数的15000人[2,三]. 美国每年约进行25000次血管内和开放式AAA修复[三].

对年龄大于65岁的男性进行超声筛查已被证明可降低AAA相关死亡率，美国已引进选择性筛查（针对65岁以上曾吸烟的男性）[4]. 大多数经筛检的AAA体积较小（<55mm），手术治疗这些AAA并不能改善预后[5-7]. 例如，在澳大利亚进行的一项针对12203名≥65岁男性的筛查研究中，814人（6.7%）患有30-54毫米的小AAA，但只有61人（0.5%）患有大AAA（≥55毫米）[8]. 筛查计划导致的小型AAA的识别率增加，与老龄化人口相关，这将突显出当前诊断和治疗该疾病的缺陷数量。

首先，没有准确的非成像方法诊断小AAA，临床检查不准确[9]. 其次，AAA的预后决定因素定义相对较差[10]. 大约70%的40-55mm AAA在10年内膨胀到需要治疗的尺寸[6,7]. 然而，在随访期间，小AAA的扩张率存在较大的患者内和患者间差异[10]. 迄今为止，只有最初的主动脉直径一直被证明可以预测随后主动脉直径的增加[10-13]. 在一些但不是所有的研究中，吸烟与AAA增加相关，糖尿病与AAA减少相关[10-13]. 更准确的预后预测因子将为选择不同治疗途径的患者提供可能性，而不仅仅依赖主动脉直径[10]. 最后，尽管随机对照试验表明40-55mm AAAs的开放手术修复不能降低死亡率，但小AAAs的管理仍然存在争议[6,7]. 许多中心保守地管理所有≤55mm的AAA。基于英国小动脉瘤试验支持重复成像的估计，分别在24、12、6和3个月间隔对30-40、41-45、46-50和51-55mm AAA进行重复成像[10]. 越来越多地使用血管内修复AAA，其围手术期死亡率较低，被认为是对小AAA更合适的治疗，尤其是50-55mm范围内的AAA[14,15]. 然而，目前还没有完成对小AAA血管内修复结果的随机对照试验，尽管一项此类研究预计很快就会报告[16]. 缺乏任何经证实的药物治疗来预防AAA的进展和破裂是一个重要的挑战[17]. 只有一项随机试验检测了药物（普萘洛尔）对合理规模队列（>500名受试者）中小型AAA的价值[18].

循环生物标志物的潜在价值

将一系列循环蛋白的浓度与AAA联系起来是一个有趣的原因，这与导言中概述的目前公认的治疗这种疾病的缺陷是一致的。大多数研究人员都测量了一种标记物的循环浓度，以评估其在AAA发病机制或进展中的可能作用。当识别出这些生物标记物时，可能会建议新的药物治疗的可能靶点，以减缓AAA进展[19]. 随着人们对早期识别AAA的兴趣不断增加，循环标志物也可以在小AAA的诊断中发挥作用。此外，生物标记物可能在预测AAA的后续进展方面发挥作用，从而最终调整病情管理。单纯的主动脉直径并不能完全反映AAAs的并发症。例如，一些小型AAA破裂，一些大型AAA长时间保持稳定[20,21]. 准确反映主动脉壁破坏或炎症活动的循环标记物可能有助于识别不同监测方案和干预措施（开发和手术时均以药物为基础）的合适患者，而不是仅使用主动脉直径。鉴于循环生物标记物在AAA治疗中的潜在价值，我们进行了文献综述，总结了不同标记物与AAA存在或进展之间的相关性的现有证据。

文献检索

考虑到可能已被调查的潜在大量标记，我们实施了分阶段搜索策略。首先，我们进行了一般性搜索，以确定与AAA相关的生物标记物。搜索词“生物标记物”和“腹主动脉瘤”（文章鉴定为185篇）；“血浆”和“腹主动脉瘤”（限人类，文章鉴定245）；使用“血清”和“腹主动脉瘤”（限人类，已鉴定332篇文章）搜索PUBMED数据库。之所以选择这些术语，是因为我们希望专注于血清和血浆中可测量的因素，而不是细胞相关标记物，因为我们认为这些标记物更容易应用于普通诊断实验室的测量。选择了至少有50名患者（病例和对照）的出版物进行进一步检查。从最初的搜索中识别出2个或更多研究的标记使用聚焦术语在更个性化的搜索中进行评估。因此，研究人员对“纤维蛋白原”和“腹主动脉瘤”以及其他已识别的标记物进行了搜索。总的来说，从这些搜索中确定了3种类型的研究。最常见的研究类型包括比较AAA病例和年龄匹配、健康或患有其他心血管疾病的对照组的循环生物标志物浓度。其他研究将生物标志物浓度与AAA扩张相关。最后，少数研究将生物标志物与临床结果相关，如出现主动脉破裂或成功主动脉手术的可能性。在下面的章节中，我们描述了这些研究的结果，主要集中在AAA存在的关联研究上，因为这些是最常见的研究类型。

循环生物标志物及其与病例对照研究中AAA的相关性

生物标记物选择的基本原理

在确定AAA的可能生物标记物方面，有许多方法是可行的。大多数研究都是根据目前对AAA发病机制的了解来选择生物标记物。对接受开放性修复的患者进行的主动脉活检显示，主动脉中层破坏与血管平滑肌细胞缺乏、巨噬细胞和淋巴细胞积聚、弹性蛋白断裂、高浓度蛋白水解酶和细胞因子以及层叠血栓有关[19,22-25]. 根据这些病理特征，研究人员检测了循环脂质、血栓相关蛋白、细胞外基质周转和降解标记物、促炎性和相关细胞因子。

一种潜在的生物标志物选择替代方法是基于与对照组相比筛选AAA患者。目前已有一系列蛋白质组筛选技术，包括基于凝胶电泳、质谱和多重抗体阵列的技术[26]. 这些技术和相关技术已用于比较AAA患者和对照组的主动脉壁样本，而非血液样本[27-30]. 这些研究表明，促炎细胞因子如白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子-α的上调[27,30]; 趋化因子，例如趋化因子CC基序配体2[27]; 基质降解酶，尤其是基质金属蛋白酶（MMP）-9[28,30]; 和免疫功能相关基因的表达[29]. 利用这些分析的结果，可以为AAA选择潜在的循环生物标志物。然而，值得注意的是，所有这些组织生物标记物研究都涉及极少数AAA患者（n≤10）和相似数量的对照组。在这些研究中，选择适当匹配的对照也存在问题，尤其是因为正常老年主动脉的可用性通常仅限于尸检样本，而尸检样本的采集方式通常与手术AAA活检截然不同。

循环细胞外基质标记物

在病例对照研究中，细胞外基质重塑的三个标志物与AAA相关：I型前胶原的羧基末端前肽、III型前胶原和tenascin-X的氨基末端前肽[31-36]. I型和III型胶原都是主动脉中膜的重要组成部分，在AAA的活检中通常会发现新的I型和II型胶原的断裂和合成[37]. 前体分子羧基末端和氨基末端的部分在胶原合成过程中被分离并释放。因此，可以假设在AAA患者的循环中，I型和III型前胶原片段的浓度会增加。研究人员使用放射免疫分析法无法直接测量这些碎片[31-35].

两项研究表明，与对照组相比，AAA患者III型前胶原氨基末端前肽的循环浓度显著增加(表一) [31,33]. 然而，最近和最大规模的研究表明，血清III型前胶原肽与AAA没有关联[34,35]. 在3项小型研究中，对AAA患者和对照组的I型前胶原羧基末端前肽循环浓度进行了比较，共包括190例患者[31-33]. 这些研究均未证明AAA患者中该肽的浓度较高。Nakamura及其同事报告，与健康对照组（n=22）相比，AAA患者（n=17）血浆中的浓度较低，但与外周动脉疾病患者（n=24）相比，血浆中浓度较低[32].

表一

循环生物标志物与AAA的关联
标记参考案例控制集中案例浓度控制
PIIINP公司34#9583†324±127312±101
35#201246†3.73 (3.53-3.93)3.65（3.49-3.81）
31‡8620†4.6±1.5*2.8±0.9
33#8790§3.47 (3.2-3.7)*2.73 (2.5-3.0)
基质金属蛋白酶-941‡539†/17§622.0±400.2*280.8±165.5/284.3±151.4
34‡9583†353±252455±499
42#2212§61±4951±28
43#4510†30.9±17.1*8.9±2.5
44#255†/15§99.4±17.4*36.1±7.7/54.7±10.5
45#228†/9§85.6±11.64*13.16±1. 94/25.75±4.16
纤维蛋白原49#110110§2.89 (2.45-3.40)*2.53（2.1-3.07）
50#8998†3.5 (2.9-4.1)*3.1 (2.7-3.6)
51#3637†/31§3.80 (3.22-4.20)2.95 (2.64-3.22)/ 4.05 (3.30-4.39)
52#263♂2699♂†3.72±0.91*3.32±0.88
52#74♀3350♀†3.77±0.68*3.43±0.80
53#2320†3.6 (1.9-6.3)*2.2 (1.3-3.0)
54#2142†/42§3.6±1.23.3±0.9/3.8±0.6
55#40200†3.05 (2.61-3.57)*2.62 (2.21-3.08)
56#22244†5.65 (4.81-6.68)5.40 (4.78-6.31)
D-二聚体61#4041†625 (460-1437)*86 (38-176)
50#8998†441.5 (198.8-771.0)*93.0 (57.8-158.8)
62#1810†421±400*238±180
63#3625†7700±6700*1000±1200
55#40200†142 (84-210)*83 (68-129)
64#4130§8400±10800*2100±2700
t驻车辅助系统61#4041†10.5 (8.6-14.8)11.1 (8.5-15.2)
75#42100†13.6±4.7*11.4±4.3
50#8998†7.9（6.0-11.1）8.6 (6.8-11.5)
53#2320†10.2 (4.9-24.2‡)9.4 (2.9-19.0‡)
55#40200†8.5 (7.0-10.5)7.9 (5.8-10.1)

PIIINP=III型前胶原的氨基末端前肽（μg/L）；MMP-9=基质金属蛋白酶-9（ng/ml）；tPA=组织纤溶酶原激活剂（μg/L）。纤维蛋白原和D-二聚体分别以克每升（相当于mM）和ng/ml报告。

数字为平均值±标准偏差、平均值（和95%置信区间）或中位数（四分位范围或范围）

†健康对照
§动脉粥样硬化对照组和非AAA对照组
‡血清中测定
#在血浆中测量
*病例中浓度显著升高（p<0.05）
♂男人
♀女人。

细胞外基质蛋白tenascin-X的缺乏与埃勒斯-丹洛斯综合征的一些病例有关，埃勒斯综合征是一种容易发生主动脉夹层和动脉瘤形成的疾病[38]. Zweers及其同事报告，87例AAA患者的血清tenascin-X浓度高于86例对照组[36]. 与大多数研究不同，这些研究人员调整了他们对潜在混杂因素的分析，并且报告的最高四分位的tenascin-X血清浓度与AAA风险增加5倍有关（比值比为5.3；95%置信区间为2.0至13.8）[36]. 目前，这一关联尚未在另一队列中得到证实。

基质降解酶

主动脉中膜细胞外基质的碎片可能是AAA最特异的组织学特征[22]. AAA中涉及的基质降解酶包括MMP和组织蛋白酶组[22,30,39,40]. 令人惊讶的是，相对较少的小型研究比较了AAA患者和对照组中这些酶或其抑制剂的循环浓度[34,41-46]. 循环中MMP-9浓度的研究最为频繁，但研究结果并不完全一致(表一) [34,41-45]. 6项研究中有4项报告称，AAA患者的循环MMP-9浓度高于健康对照组或动脉粥样硬化患者，但没有AAA[41,43-45]. 两项研究，包括最大的研究，均未发现MMP-9与AAA的相关性[34,42]. 血清中MMP-9的浓度是血浆的几倍（由于血小板脱颗粒），这可能是导致不同结果的原因[47]. 这些研究报告MMP-9和AAA之间没有关联，其中一例涉及血浆评估，另一例涉及血清评估，这表明不一致的发现不能仅用取样差异来解释[34,42]. 然而，所有评估血浆MMP-9浓度的研究都报告AAA患者的平均浓度较高，尽管这一差异仅在四分之三的研究中达到显著水平[42-45]. 单个研究调查了MMP-1、-2、-3、基质金属蛋白酶组织抑制剂-1和α1抗胰蛋白酶循环浓度与AAA的关系[32,34,43,46]. 这些研究报告，AAA患者中MMP-3和基质金属蛋白酶组织抑制剂-1的浓度较高，但样本量（n=55和53）和缺乏复制使任何确凿的结论都不可能成立[32,43].

与血栓形成相关的蛋白质

大多数AAA含有大量的椎间盘内血栓，其体积与主动脉扩张的严重程度相关[25]. 这种血栓的内容物包括许多蛋白酶，并与AAA进展有关[47,48].体外主动脉血栓能够释放一系列血栓相关产物[48]. 参与血栓形成、受血栓形成刺激或与血栓形成相关的蛋白质是AAA中最常见的生物标志物。评估的标志物包括纤维蛋白原、D-二聚体、同型半胱氨酸、组织纤溶酶原激活剂、血管性血友病因子、可溶性血栓调节蛋白、纤溶酶原激活剂抑制剂-1、活化蛋白C-蛋白C抑制剂复合物、纤溶酶-抗纤溶酶复合物、P-选择素、凝血酶-抗凝血酶III复合物和纤维蛋白原降解产物[49-58,61-73,75]. 血浆纤维蛋白原与AAA之间的关系已被广泛研究，10项调查中有5项报告AAA患者体内的纤维蛋白原浓度较高(表一) [49-58]. 研究表明，没有相关性的患者人数通常很少[51,54,57,58]除了一项专门针对吸烟者的调查[56]. 与中列出的其他研究不同表一Franks等人的研究中，对照组没有通过成像排除AAA。吸烟会增加血浆纤维蛋白原，因此纤维蛋白原与AAA的相关性可以简单地反映吸烟与AAA之间已确立的联系[19,59]. 在2项研究中，在调整其他危险因素后，纤维蛋白原与AAA之间存在关联，支持纤维蛋白原和AAA之间的独立联系[52,55]. 纤维蛋白原增加一个标准差的比值比（95%CI）为1.5（1.1-2.2）和1.4（1.2-1.7）。其中一项研究是一项人群筛查调查，报告了纤维蛋白原与男性AAA的独立相关性，而非女性[52]. D-二聚体的血浆浓度反映了循环中纤维蛋白周转的程度，因为这种抗原存在于纤溶酶降解交联纤维蛋白的几种产物中[60]. 在7项研究中，对AAA患者和对照组的循环D-二聚体浓度进行了比较[50,55,57,61-64]. 7项研究中的6项，包括264例病例和404例对照，显示AAA患者的D-二聚体浓度显著升高(表一). 两项最大的研究还报告了血浆D-二聚体浓度与调整其他危险因素后的AAA之间的独立相关性[50,55]. D-二聚体增加一个标准差的比值比（95%CI）为4.6（2.3-9.5）和3.8（1.8-7.8）。只有一项仅纳入23例病例和16例对照的研究报告血浆D-二聚体浓度没有显著差异，尽管没有报告实际值[57].

活化蛋白C和蛋白C抑制剂之间复合物的循环浓度与凝血酶生成有关，在一项研究中与AAA有关[65]. Kolbel及其同事报告，78例AAA患者和73例颈动脉疾病患者的活化蛋白C-蛋白C抑制剂复合物的血浆中位浓度分别为0.45（0.24-1.47）和0.22（0.15-0.48，p<0.01），p<0.001。研究人员后来将这一发现推广到了更多的AAA患者组（共232例），并报告了活化蛋白C蛋白C抑制剂水平与主动脉直径之间的相关性（r=0.22）[66]. 这一标记物尚未在其他队列中报告。

最近对比较AAA患者和对照组血浆同型半胱氨酸浓度的研究进行了综述[67]. 本综述确定了5项病例对照研究，所有研究者均报告AAA患者循环同型半胱氨酸水平较高[68-72]. 其中一项研究（438例和438例对照）比所有其他研究（<100例和对照）大得多，并报告了血浆同型半胱氨酸升高（男性>19μM，女性>15μM）与调整其他风险因素后的AAA之间的独立关联（比值比7.8，95%可信区间4.6-13.2）[68]. 最近的另一项研究在调整血清肌酐后，没有显示同型半胱氨酸和AAA之间的任何独立关联[73]. 相反，这些作者发现循环维生素B6浓度与AAA之间存在负相关[73]. 鉴于世界各地对叶酸和维生素B补充剂的政策各不相同，同型半胱氨酸和AAA之间的任何联系在不同人群中都可能不同。

组织纤溶酶原激活剂激活纤溶酶，纤溶酶是一种重要的纤溶酶，与实验模型中AAA的发展有关[74]. 在5项研究中，对患有和不患有AAA的受试者的血浆组织纤溶酶原激活物进行了比较[50,53,55,61,75]. 只有一项研究报告AAA患者体内的浓度显著升高(表一). 纤溶酶原激活物抑制剂-1的过度表达抑制小鼠AAA的形成[74]. 在3项研究中评估了AAA和血浆纤溶酶原激活物抑制物-1浓度的相关性[61,68,75]. 这些研究中最大的一项报告显示，431名AAA患者和431名健康对照者的血浆纤溶酶原激活物抑制物-1平均浓度分别为28.6±21.6和17.8±12.6mg/dL[68]. 调整其他风险因素后，纤溶酶原激活物抑制剂-1浓度>42.6mg/dL与AAA独立相关（比值比3.2，95%可信区间1.7-6.1）。两项小型研究发现纤溶酶原激活物抑制剂-1和AAA之间没有关联，但仅包括82例患者和141例对照组[61,75]. 纤溶酶的纤溶作用在循环中被抗纤溶酶灭活，从而形成纤溶酶-抗纤溶蛋白复合物。Fowkes及其同事报告，89例AAA患者（596μg/L，432-878）的血浆纤溶酶-抗原酶中位数浓度高于98名健康对照者（384μg/L、274-486），p=0.01[50]. 研究人员没有评论在调整其他风险因素的模型中是否保持了这种关联。内皮血管性血友病因子介导血小板粘附，循环中血管性血缘病因子浓度是内皮损伤和功能障碍的标志[76]. 在比较病例和对照组循环血管性血友病因子浓度的4项研究中，没有一项报告与AAA有任何显著关联[50,54,55,63]. 血栓调节蛋白是一种内皮结合蛋白，在蛋白C抗凝途径中起重要作用。血栓调节蛋白的循环水平也与内皮功能障碍相关[77]. 两项小型研究共涉及79例患者和144名对照，研究了循环血栓调节蛋白与AAA的相关性，并报告了不同的结果[54,72]. 一项研究报告了血栓调节蛋白与AAA的相关性，但在另一项研究中这一点并不明显。一项小型研究报告了活化血小板标记物P-选择素循环浓度和AAA之间的相关性，尽管这一发现尚未被复制[54].

在小型研究中评估了许多其他血栓相关产物，包括凝血酶-抗凝血酶III复合物和纤维蛋白原降解产物。两项共涉及77名患者和55名对照的研究报告，AAA患者的纤维蛋白原降解产物浓度增加[63,64]. 其中一项研究还报告了36例AAA患者和25名健康对照者的凝血酶-抗凝血酶III复合物浓度较高[63].

脂质

循环脂质通常被认为是动脉粥样硬化血栓形成的危险因素，而不是生物标志物。低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白[78]. 我们确定了10项研究，对患有和不患有AAA的患者进行了HDL比较，其中包括3项人群筛查研究[52,54,79-86]. 8项研究中规定了平均HDL浓度，见表二其中五项研究（包括两项最大的研究）报告，与健康对照组相比，AAA患者的HDL浓度较低。此外，Alcorn及其同事在一项针对4741名受试者的人群研究中报告了高密度脂蛋白和AAA之间的负相关[85]而在一项针对200名受试者的小型研究中，Blanchard等人报告称HDL与AAA之间没有关联[86]. 也许重要的是，两项比较AAA受试者和动脉粥样硬化血栓形成对照者HDL浓度的小型研究中，没有一项报告显示AAA患者的HDL浓度较低[54,84]. 这一发现可能表明高密度脂蛋白对AAA缺乏特异性，而动脉粥样硬化血栓形成则相反，还需要对患有外周动脉疾病的受试者进行其他更大的研究。我们确定了7项研究，比较了AAA患者和非AAA患者的LDL浓度。总的来说，这些研究发现低密度脂蛋白与AAA的相关性不如高密度脂蛋白一致(表二). 三项研究报告AAA患者体内的浓度较高[81,82,85]. 由于并发动脉粥样硬化血栓，受试者越来越多地使用他汀类药物，这使得低密度脂蛋白不太可能成为AAA的实际标志物。

表二

血清高密度脂蛋白和低密度脂蛋白与AAA的关系
参考案例控制高密度脂蛋白病例HDL对照低密度脂蛋白病例低密度脂蛋白控制
793026†0.83±0.18**1.21±0.182.84±0.772.49±0.54
8035140†1.2 (1.1-1.2)**1.3 (1.3-1.4)3.5 (3.2-3.7)3.3 (3.2-3.5)
81206252†1.13 (1.07-1.20)1.16 (1.11-1.22)4.05（3.92-4.19）*3.71 (3.59-3.83)
52男子263
女性74		2699†
3350†		1.28±0.37**
1.46±0.42**		1.42±0.37
1.68±0.43		NS公司NS公司
8225266†1.27‡1.39‡4.24‡*3.52‡
542142†/42§1.1±0.5**1.5±0.3/1.3±0.33.9±0.73.4±1.1/4.0±1.1
83691460†1.32±0.31**1.57±0.403.96±1.063.74±1.01
8411457§1.22 (1.07-1.50)*1.08 (0.95-1.44)4.50 (3.70-5.40)4.88（3.83-5.70）

HDL=高密度脂蛋白（mM）；LDL=低密度脂蛋白（mM）；将mM换算为mg/dL乘以38.67；数字为中位数（四分位数范围）或平均值±标准偏差

†健康对照
§动脉粥样硬化对照组和非AAA对照组
*病例中浓度显著升高（p<0.05）
**病例中浓度显著降低（p<0.05）
‡仅为平均值，未给出标准偏差；NS=未说明。

上述一些研究还评估了甘油三酯或载脂蛋白A和B与AAA的关系。一些研究[52,79,83]但不是全部[46,81,84]AAA患者的血清甘油三酯浓度稍高。在调整其他风险因素（如动脉粥样硬化血栓）时，这种关联通常没有得到维持[52]. 三项研究报告了载脂蛋白浓度与AAA的关系[56,82,83]. 其中两项研究报告AAA患者的载脂蛋白B浓度较高，但未进行调整分析[82,83]. 大量研究评估了脂蛋白（A）与AAA的相关性(表III). 这些研究表明，AAA患者的脂蛋白（a）浓度高于健康对照组，但与动脉粥样硬化血栓患者无差异[56,68,83,87-89].

表III

脂蛋白（a）和IL-6与AAA的关系
标记参考案例控制集中案例浓度控制
磅（a）87#425230†/262§29.9 (<2-583)17.0 (<2-285)*/ 28.8 (<2-539)
68‡438438†728（7-9646）*352 (32-2481)
88‡7543†674 (<342-1445)*<342 (<342-582)
89#29274†382‡*228‡
56#22244†750 (417-1267)742 (262-2099)
83‡691460†453±511414±453
白介素-692#2715§4.94±0.48*2.65±0.51
50#8998†2.8 (2.0-4.2)*1.8 (1.3-2.7)
90#7430†64.2±157.3*6.7±5.1
91‡5038†/42§0.24*0.014/0.086

Lp（a）=脂蛋白（a）[nM，将nM转换为mg/dL除以35.7]；IL-6=白细胞介素-6（pg/ml，将pg/ml转换为pM乘以0.037；数字为中位数（四分位范围）或平均值±标准偏差

†健康对照
§动脉粥样硬化对照组和非AAA对照组
‡在血清中测量
#在血浆中测量
*病例中浓度显著升高（p<0.05）
‡仅说明平均值或中值，未给出标准偏差或四分位范围。

炎症标志物

大量炎症循环标志物已被评估与AAA的相关性，然而，这主要涉及测量单个人群中的不同生物标志物，通常涉及少量受试者。评估的标志物包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、C反应蛋白、骨桥蛋白、抵抗素、瘦素、脂联素、sCD28、sCD86、sCTLA-4、sVCAM-1、sICAM-1、内皮素1/2和肺炎衣原体抗体[50,54,90-98]. 与AAA相关性最强的是IL-6[50,90-92]. 与对照活检相比，AAA活检中IL-6的浓度增加[99]. IL-6的血浆浓度在AAA远端增加，表明动脉瘤本身是这种细胞因子的来源[92]. 在没有AAA的受试者中，血浆IL-6也与主动脉直径相关[100]. 此外，4项小型研究表明，与对照组相比，AAA患者的循环IL-6浓度增加(表III). 其中两项研究还报告了124名AAA患者和110名对照者的血浆IL-1浓度较高[90,91]. 在其中一项研究中，循环IL-2、肿瘤坏死因子-α而非IL-8和干扰素-γ与AAA相关[90,91]. 两项独立但规模较小的研究将循环内皮素-1浓度与AAA相关[96,97]. 在涉及100例患者和214名对照的进一步研究中，T细胞共刺激分子sCD28、sCD86和配体sCD86的血浆浓度与AAA相关[95]. 骨桥蛋白与AAA有关，因为缺乏这种蛋白的小鼠可以免受主动脉扩张的影响[101]. 最近一项涉及两组共365例患者和300名对照的研究发现，AAA患者的血清骨桥蛋白浓度显著升高[93]. 最高三分位数的骨桥蛋白浓度与AAA独立相关（比值比2.23，95%可信区间1.29-3.85）。一个队列是基于人群的，而另一个队列则是转诊产生的，这表明该生物标记物在不同受试者中的潜在价值。进一步的研究纳入了西澳大利亚州952名筛查AAA的老年男性亚组，研究了3种血清脂肪因子与AAA的相关性[94]. 血清抵抗素与巨噬细胞炎症相关，与AAA独立相关（比值比1.53/10 ng/ml，95%可信区间1.32-1.76）[94].

C反应蛋白是心血管疾病中最常见的研究生物标志物[102]. 包括127例患者和229例对照的两项研究报告C反应蛋白与AAA之间没有相关性[92,95]. 其他三项包括373例病例和794例对照的研究报告，AAA患者体内的浓度较高[80,94,103]. 根据AAA感染理论，布兰查德及其同事报告了循环肺炎衣原体IgG抗体与AAA之间的关系[98]. 随后，其他调查无法证实这一发现，并注意到不同的乳糜泻血清学检测结果存在显著差异[104].

循环生物标志物与AAA进展和结局的关系

AAA进展和生物标志物评估

由于目前大多数小AAA都是保守治疗，随后主动脉最大直径的重复成像变化通常用于监测AAA进展[105]. 据推测，在诊断时或随访期间测量的生物标记物可能提供有关后续主动脉行为的重要预后信息，从而可以进行更多针对患者的治疗，而不是仅依赖主动脉直径。许多研究人员将循环生物标志物浓度与小AAA的最大主动脉直径的随后变化联系起来。如前几篇综述中所强调的，研究AAA增长有许多挑战，包括成像测量误差、随访损失、患者间和患者内进展速度的变化[17,19,105]. 已经开发了复杂的建模方法，以尝试并考虑到其中一些问题，尽管这些方法尚未在生物标记物研究中完全采用。

评估与AAA生长相关的生物标记物

表四总结了已评估的与AAA扩张相关的生物标记物[10,11,24,91,93,106-115]. 对这些研究的回顾表明，在相对较少和较小的队列中评估了大量标记物。中提到的22种生物标记物表四仅由6组独立调查人员进行评估。英国有三家[10,112,114,115]，一个在芬兰[91,107]，一个在澳大利亚[11,24,93]还有一个在丹麦[106,108-111,113]. 在2个不同的队列中，III型前胶原的氨基末端前肽是唯一与AAA相关的标记[106,107]. 在芬兰平均随访24个月的139名患者中，血清III型前胶原肽浓度与AAA生长相关（r=0.37）[107]. 在丹麦随访的99名患者中，血清III型前胶原肽浓度也与AAA生长相关（r=0.24）[106]. 据报道，丹麦队列中有大量其他生物标记物与动脉瘤扩张相关，尽管这些标记物尚未被复制[106,108-111,113]. 下列大多数其他实证研究表四包括<200名患者；两个最大的队列都报告了脂质的阴性发现（n～1500）[10]和C反应蛋白（n=545）[11]. 因此，目前我们无法自信地支持任何这些生物标记物作为AAA增长的可重复预测因子。

表四

与AAA生长相关的循环生物标志物评估
与相关的标记与AAA增长相关与AAA增长无关
细胞外基质周转弹性蛋白肽[106]、PIIINP[106,107]
基质降解酶弹性蛋白酶-α1-抗胰蛋白酶[108]，胱抑素c（-ve）[109]
血栓形成相关蛋白血浆蛋白-抗血浆蛋白复合物[110]，tPA[111]，hcy[112]PAI-1型[111]，uPA[111]，纤溶酶原[110]，hcy[111]
脂质甘油三酯[10]，低密度脂蛋白[10]，高密度脂蛋白[10]
炎症OPN公司[93]，INFγ[91]、OPG[24]，百万分之一[113]，Ig A到Cpn[111]转化生长因子β1[111]、MIF[111]、CRP[11]，IL-6[114]
其他可替宁[111]可替宁[10,115]

文中给出的缩写除外：尿激酶纤溶酶原激活物（uPA）、转化生长因子（TGF）、C反应蛋白（CRP）、纤溶酶原酶激活物抑制物-1（PAI-1）、组织纤溶酶酶原激活剂（tPA）、III型前胶原氨基末端前肽（PIIINP）、尿激酶样纤溶酶源激活物（u PA）、同型半胱氨酸（hcy）、，干扰素（INF）γ、骨保护素（OPG）、骨桥蛋白（OPN）、巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）、肺炎衣原体（Cpn）。

与AAA临床表现相关的生物标记物

毫不奇怪，随后AAA破裂的生物标志物研究相对较少。一些病例对照研究比较了AAA破裂患者和选择性AAA患者的循环标志物[61,116]. 这些类型研究的设计不能排除生物标记物中的变化是主动脉破裂的结果而不是预测因素的可能性。然而，2项基于人群的研究已经检查了AAA破裂或AAA修复的风险因素[117,118]. 由于这些研究中没有对所有受试者进行成像，目前尚不清楚对照组中有多大比例的受试者未被检测到AAA。这些研究表明，炎症敏感血浆蛋白（如纤维蛋白原和α1抗胰蛋白酶）在预测AAA发展或破裂中的重要性，以及HDL对AAA的保护作用[117,118]. 由于AAA破裂对于小型AAA而言是罕见的事件，因此很少有超声监测研究评估生物标记物与AAA破裂之间的关系。英国小型动脉瘤试验是一个例外[119]. 研究人员报告了吸烟标记物可替宁与随后的AAA破裂的关系。

AAA修复成功的生物标志物

血管内修复的耐久性不如开放手术，大约20%的患者由于主动脉囊持续扩张需要在5年内进行重复干预[120]. 大多数移植失败似乎是继发于未闭主动脉分支对主动脉囊持续加压，即II型内漏。通过随访期间循环生物标记物的变化来检测这种内漏一直是人们关注的问题。成功开放或血管内AAA修复后MMP-3和MMP-9浓度降低[121,122]. 已经注意到内漏患者维持较高的血浆中这些蛋白水解酶的浓度。需要进行更大规模的重复采样和更长时间的随访研究，以确认这些生物标记物的相关性。

总结和未来方向

在横断面病例对照研究中，现已确定了一些与AAA存在相关的生物标记物，如血浆纤维蛋白原、D-二聚体和IL-6（表​（表1我和三). 大多数研究都没有评估这些标记物作为AAA诊断测试的价值，也没有评估它们在选择亚组患者进行成像时的价值。在这种情况下，敏感性和特异性似乎不足以单独使用单一生物标记物进行诊断。例如，我们最近评估了细胞因子抵抗素的价值，并报告了曲线下面积、敏感性和特异性分别为0.69%、69%和60%[94]. 结合临床因素使用多种生物标记物的效果需要在大规模精心设计的基于人群的研究和相关转诊人群中进行调查，以彻底评估诊断价值。此类研究需要明确界定所包括的对照对象。过去研究中使用的对照受试者包括没有心血管疾病证据的受试者；动脉粥样硬化血栓；以及筛选研究中确定的那些。虽然所有这些不同的对照组在成像方面可能没有AAA，但他们的风险因素和循环生物标志物特征将截然不同。生物标记物与AAA进展的关系目前尚不清楚，迄今为止的大型研究显示结果为阴性。需要对这些标记进行更清晰的鉴定，可能需要使用蛋白质组学技术来筛选新的候选标记，还需要对迄今为止在小规模队列中突出显示的标记进行更彻底的评估[26]. 如果确定了此类生物标记物，则需要在大型多中心队列中进行前瞻性评估。

致谢

资金来源

美国国家卫生研究院（RO1 HL080010-01）和澳大利亚国家卫生与医学研究委员会（项目拨款379600）的资助支持了这项工作。JG和PEN持有澳大利亚国家卫生和医学研究委员会的从业者奖学金（431503和45805）。

脚注

利益冲突披露

没有。

参考文献

1Miniño A、Heron M、Smith B、Kochanek K。国家人口统计报告。国家卫生统计中心；马里兰州凯亚茨维尔：死亡：1999年的最终数据。查看时间：http://www.cdc.gov/nchs/data/statab/lcwk9.pdf2007年9月15日。[谷歌学者]
2Miniño A、Heron M、Smith B、Kochanek K。国家人口统计报告。国家卫生统计中心；Hyattsville，MD：死亡人数：2004年的最终数据。查看时间：http://www.cdc.gov/nchs/products/pubs/pubd/hestats/finaldeaths04/finaldeaths04.htm2007年9月13日。[谷歌学者]
三。Timaran CH、Veith FJ、Rosero EB、Modrall JG、Arko FR、Clagett GP、Valentine RJ。美国最高风险和住院死亡率患者的血管内主动脉瘤修复。Arch Surg公司。2007;142:520–524.[公共医学][谷歌学者]
4Fleming C、Whitlock EP、Beil TL、Lederle FA。腹主动脉瘤筛查：美国预防服务工作队的最佳证据系统评价。Ann医学实习生。2005;142:203–211.[公共医学][谷歌学者]
5Lederle FA、Johnson GR、Wilson SE、Chute EP、Littooy FN、Bandyk D、Krupski WC、Barone GW、Acher CW、Ballard DJ、动脉瘤检测与管理（ADAM）退伍军人事务合作研究小组通过筛查发现腹主动脉瘤的患病率和相关性。Ann医学实习生。1997;126:441–449.[公共医学][谷歌学者]
6英国小动脉瘤试验参与者与监测小腹主动脉瘤相比，即时修复的长期结果。N英格兰医学杂志。2002;346:1445–1453.[公共医学][谷歌学者]
7Lederle FA、Wilson SE、Johnson GR、Reinke DB、Littooy FN、Acher CW、Ballard DJ、Messina LM、Gordon IL、Chute EP、Krupski WC、Busuttil SJ、Barone GW、Sparks S、Graham LM、Rapp JH、Makaroun MS、Moneta GL、Cambria RA、Makhoul RG、Eton D、Ansel HJ、Freischlag JA、Bandyk D、，用于动脉瘤检测和管理退伍军人事务合作研究组的即时修复，并与监测小型腹主动脉瘤进行比较。N英格兰医学杂志。2002;346:1437–1443.[公共医学][谷歌学者]
8Norman PE、Jamrozik K、Lawrence-Brown MM、Le MT、Spencer CA、Tuohy RJ、Parsons RW、Dickinson JA。筛查对腹主动脉瘤死亡率影响的基于人群的随机对照试验。英国医学杂志。2004;329:1259. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
9Fink HA、Lederle FA、Roth CS、Bowles CA、Nelson DB、Haas MA。体检检测腹主动脉瘤的准确性。内科实习生档案。2000;160:833–836.[公共医学][谷歌学者]
10Brady AR、Thompson SG、Fowkes FG、Greenhalgh RM、Powell JT、英国小动脉瘤试验参与者腹主动脉瘤扩张：风险因素和监测时间间隔。循环。2004;110:16–21.[公共医学][谷歌学者]
11Norman P、Spencer CA、Lawrence-Brown MM、Jamrozik K.C反应蛋白水平与男性筛查出的腹主动脉瘤的扩张。循环。2004;110：862–866。[公共医学][谷歌学者]
12Santilli SM、Littooy FN、Cambria RA、Rapp JH、Tretinyak AS、d'Audiffret AC、Kuskowski MA、Roethle ST、Tomczak CM、Krupski WC。3.0-cm至3.9-cm肾下腹主动脉瘤的扩张率和预后。血管外科杂志。2002;35:666–671.[公共医学][谷歌学者]
13Vardulaki KA、Prevost TC、Walker NM、Day NE、Wilmink ABM、Quick CRG、Ashton HA、Scott RAP。腹主动脉瘤的生长率和破裂风险。英国外科杂志。1998;85:1674–1680.[公共医学][谷歌学者]
14Zarins CK、Crabtree T、Arko FR、Heikkinen MA、Bloch DA、Ouriel K、White RA。小AAA患者的血管内修复或监测。欧洲血管内皮外科杂志。2005;29:496–503.[公共医学][谷歌学者]
15Greenhalgh RM、Brown LC、Kwong GP、Powell JT、Thompson SG、EVAR试验参与者腹主动脉瘤患者血管内动脉瘤修复与开放修复的比较（EVAR试验1），30天手术死亡率结果：随机对照试验。柳叶刀。2004;364:843–848.[公共医学][谷歌学者]
16Cao P，CAESAR试验合作者小动脉瘤修复（CAESAR）试验监测与主动脉内移植的比较：研究设计和进展。欧洲血管内皮外科杂志。2005;30:245–251.[公共医学][谷歌学者]
17Baxter BT、Terrin MC、Dalman RL。小型腹主动脉瘤的医疗管理。循环。2008;117:1883–1889. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18普罗帕洛尔动脉瘤试验研究人员普罗帕诺尔治疗小型腹主动脉瘤：一项随机试验的结果。血管外科杂志。2002;35:72–79.[公共医学][谷歌学者]
19Gollidge J，Muller J，Daugherty A，Norman P.腹主动脉瘤：发病机制和治疗意义。动脉硬化血栓血管生物学。2006;26:2605–13.[公共医学][谷歌学者]
20Nicholls SC，Gardner JB，Meissner MH，Johansen HK。小腹主动脉瘤破裂。血管外科杂志。1998;28:884–888.[公共医学][谷歌学者]
21Lederle FA、Johnson GR、Wilson SE、Ballard DJ、Jordan WD、Jr、Blebea J、Littooy FN、Freischlag JA、Bandyk D、Rapp JH、Salam AA、退伍军人事务合作研究#417研究人员拒绝或不适合选择性修复患者的腹主动脉大动脉瘤破裂率。JAMA公司。2002;287:2968–2972.[公共医学][谷歌学者]
22Freestone T、Turner RJ、Coady A、Higman DJ、Greenhalgh RM、Powell JT。扩大的腹主动脉瘤中的炎症和基质金属蛋白酶。动脉硬化血栓血管生物学。1995;15:1145–1151.[公共医学][谷歌学者]
23Shimizu K，Mitchell RN，Libby P.腹主动脉瘤的炎症和细胞免疫反应。动脉硬化血栓血管生物学。2006;26:987–994.[公共医学][谷歌学者]
24Moran CS、McCann M、Karan M、Norman P、Ketheesan N、Gollidge J.骨保护素与人类腹主动脉瘤进展的相关性。循环。2005;111:3119–3125.[公共医学][谷歌学者]
25Gollidge J，Wolanski P，Parr A，Buttner P。肾下动脉血栓体积的测量和决定因素。欧洲无线电。2008;18：1987年至1994年。[公共医学][谷歌学者]
26Hanash SM、Pitteri SJ、Faca VM。挖掘血浆蛋白质组中的癌症生物标记物。自然。2008;452:571–579.[公共医学][谷歌学者]
27Middleton RK、Lloyd GM、Bown MJ、Cooper NJ、London NJ、Sayers RD。腹主动脉瘤壁的促炎性和趋化性细胞因子微环境：蛋白质阵列研究。血管外科杂志。2007;45:574–580.[公共医学][谷歌学者]
28Armstrong PJ、Johanning JM、Calton WC，Jr、Delatore Jr、Franklin DP、Han DC、Carey DJ、Elmore Jr。人类腹主动脉中的差异基因表达：动脉瘤与闭塞性疾病。血管外科杂志。2002;35:346–355.[公共医学][谷歌学者]
29Lenk GM、Tromp G、Weinsheimer S、Gatalica Z、Berguer R、Kuivaniemi H。全基因组表达谱揭示了免疫功能在人类腹主动脉瘤中的重要作用。BMC基因组学。2007;8:237. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
30Tung WS，Lee JK，Thompson RW。使用基于膜的互补DNA表达阵列同时分析正常人主动脉和腹主动脉瘤中的1176个基因产物。血管外科杂志。2001;34：143–150。[公共医学][谷歌学者]
31Treska V，Topolcan O。腹主动脉瘤患者I型和III型胶原标记物的血浆和组织水平。心绞痛。2000;19:64–68.[公共医学][谷歌学者]
32Nakamura M、Tachieda R、Niinuma H、Ohira A、Endoh S、Hiramori K、Makita S。腹主动脉瘤患者胶原代谢的循环生化标记物水平异常。血管学。2000;51:385–392.[公共医学][谷歌学者]
33Satta J、Juvonen T、Haukipuro K、Juvonnen M、Kairaluoma MI。通过测量外周血和主动脉血样中III型前胶原氨基末端前肽的浓度，证明腹主动脉瘤中胶原的周转增加。血管外科杂志。1995;22:155–160.[公共医学][谷歌学者]
34Eugster T、Huber A、Obeid T、Schwegler I、Gürke L、Stierli P。III型前胶原氨基末端前肽和基质金属蛋白酶-2和-9不能作为腹主动脉瘤的血清标志物。欧洲血管内皮外科杂志。2005;29:378–382.[公共医学][谷歌学者]
35Wilmink AB、Vardulaki KA、Hubbard CS、Day NE、Ashton HA、Scott AP、Quick CR。降压药与腹主动脉瘤相关吗？血管外科杂志。2002;36:751–757.[公共医学][谷歌学者]
36Zweers MC、Peeters AC、Graafsma S、Kranendonk S、van der Vliet JA、den Heijer M、Schalkwijk J。腹主动脉瘤与高血清tenascin-X水平和动脉瘤组织tenascin-X减少相关。循环。2006;113:1702–1707.[公共医学][谷歌学者]
37Bode MK、Mosorin M、Satta J、Risteli L、Juvonen T和Risteli J。与AOD相比，AAA中III型pN-胶原蛋白的数量增加。欧洲血管内皮外科杂志。2002;23:413–420.[公共医学][谷歌学者]
38Schalkwijk J、Zweers MC、Steijlen PM、Dean WB、Taylor G、Van Vlijmen IM、Van Haren B、Miller WL、Bristow J.由tenascin-X缺乏引起的隐性埃勒斯-丹洛综合征。N英格兰医学杂志。2001;345:1167–1175.[公共医学][谷歌学者]
39Kowalewski R、Sobolewski K、Malkowski A、Wolanska M、Gacko M。腹主动脉瘤壁蛋白聚糖降解相关酶的评估。血管研究杂志。2006;43:95–100.[公共医学][谷歌学者]
40Liu J，Sukhova GK，Yang JT，Sun J，Ma L，Ren A，Xu WH，Fu H，Dolganov GM，Hu C，Libby P，Shi GP.组织蛋白酶L在人腹主动脉瘤、动脉粥样硬化和血管细胞中的表达和调节。动脉粥样硬化。2006;184:302–311.[公共医学][谷歌学者]
41Watanabe T、Sato A、Sawai T、Uzuki M、Goto H、Yamashita H、Akamatsu D、Sato H、Shimizu T、Miyama N、Nakano Y、Satomi S。腹主动脉瘤患者的循环基质金属蛋白酶-9水平升高，在主动脉修复后降至与健康对照组相同的水平。Ann Vasc外科。2006;20:317–321.[公共医学][谷歌学者]
42van Laake LW，Vainas T，Dammers R，Kitslaar PJ，Hoeks AP，Schurink GW.腹主动脉瘤患者的系统扩张素质：基质金属蛋白酶-9的作用？欧洲血管内皮外科杂志。2005;29:371–377.[公共医学][谷歌学者]
43Sangiorgi G、D’Averio R、Mauriello A、Bondio M、Pontillo M、Castelvecchio S、Trimarchi S、Tolva V、Nano G、Rampoldi V、Spagnoli LG、Inglese L。金属蛋白酶-3和-9的血浆水平是血管内移植治疗后成功排除腹主动脉瘤的标志。循环。2001;104：I288–I295。[公共医学][谷歌学者]
44Hovsepian DM、Ziporin SJ、Sakurai MK、Lee JK、Curci JA、Thompson RW。腹主动脉瘤患者血浆基质金属蛋白酶-9水平升高：退行性动脉瘤疾病的循环标志物。血管介入放射学杂志。2000;11:1345–1352.[公共医学][谷歌学者]
45麦克米兰西部，皮尔斯西部。血浆金属蛋白酶-9水平升高与腹主动脉瘤相关。血管外科杂志。1999;29:122–127.[公共医学][谷歌学者]
46Ramsbottom D、Fitzgerald P、Grace PA、McAnena O、Burke P、Collins P、Johnson A、Croke DT、Bouchier-Hayes D。爱尔兰人群腹主动脉瘤的生化和分子遗传学研究。欧洲血管外科杂志。1994;8:716–722.[公共医学][谷歌学者]
47Fontaine V、Jacob MP、Houard X、Rossignol P、Plissonnier D、Angles-Cano E、Michel JB。人类主动脉瘤中作为蛋白酶释放和激活位点的壁血栓的参与。美国病理学杂志。2002;161:1701–1710. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
48Houard X、Rouzet F、Touat Z、Philippe M、Dominguez M、Fontaine V、Sarda Mantel L、Meulemans A、Le Guludec D、Meilhac O、Michel JB。人类腹主动脉瘤壁血栓内纤溶系统的拓扑结构。病理学杂志。2007;212:20–28.[公共医学][谷歌学者]
49Al-Barjas HS、Ariéns R、Grant P、Scott JA。腹主动脉瘤患者血浆纤维蛋白原浓度升高。血管学。2006;57:607–614.[公共医学][谷歌学者]
50Fowkes FG、Anandan CL、Lee AJ、Smith FB、Tzoulaki I、Rumley A、Powell JT、Lowe GD。腹主动脉瘤患者肺功能降低与炎症和止血激活有关，而非吸烟或心血管疾病。血管外科杂志。2006;43:474–480.[公共医学][谷歌学者]
51Spring S、van der Loo B、Krieger E、Amann-Vesti BR、Rousson V、Koppensteiner R。外周动脉疾病或腹主动脉瘤患者颈总动脉壁切应力降低：与血液流变学、血管危险因素和内膜-中层厚度的关系。血管外科杂志。2006;43:56–63.[公共医学][谷歌学者]
52Singh K，Bönaa KH，Jacobsen BK，Björk L，Solberg S.一项基于人群的研究中腹主动脉瘤的患病率和危险因素：Tromsö研究。《美国流行病学杂志》。2001;154:236–244.[公共医学][谷歌学者]
53Holmberg A、Bergqvist D、Westman B、Siegbahn A。接受开放性腹主动脉瘤手术患者的细胞因子和纤维蛋白原反应。欧洲血管内皮外科杂志。1999;17:294–300.[公共医学][谷歌学者]
54Blann AD、Devine C、Amiral J、McCollum CN。腹主动脉瘤中的可溶性粘附分子、内皮标记物和动脉粥样硬化危险因素：与跛行患者和健康对照组的比较。凝血纤溶。1998;9:479–484.[公共医学][谷歌学者]
55Lee AJ、Fowkes FG、Lowe GD、Rumley A.止血因子、动脉粥样硬化和腹主动脉瘤风险。凝血纤溶。1996;7:695–701.[公共医学][谷歌学者]
56Franks PJ、Edwards RJ、Greenhalgh RM、Powell JT。吸烟者腹主动脉瘤的危险因素。欧洲血管内皮外科杂志。1996;11:487–492.[公共医学][谷歌学者]
57Milne AA、Adam DJ、Murphy WG、Ruckley CV。无症状腹主动脉瘤对可溶性凝血系统、血小板计数和血小板活化的影响。欧洲血管内皮外科杂志。1999;17:434–437.[公共医学][谷歌学者]
58Fligelstone LJ、Cachia PG、Ralis H、Whattling P、Morgan RH、Shandall AA、Lane IF。周围血管疾病患者的狼疮抗凝剂：一项前瞻性研究。欧洲血管内皮外科杂志。1995;9:277–283.[公共医学][谷歌学者]
59Wannamethee SG、Lowe GD、Shaper AG、Rumley A、Lennon L、Whincup PH。吸烟、吸烟斗/雪茄和戒烟之间的关系，以及心血管疾病的止血和炎症标记物。欧洲心脏杂志。2005;26:1765–1773.[公共医学][谷歌学者]
60Lowe GDO，Rumley A.使用纤维蛋白原和纤维蛋白D-二聚体预测动脉血栓事件。血栓止血。1999;82:667–672.[公共医学][谷歌学者]
61Skagius E、Siegbahn A、Bergqvist D、Henriksson AE。腹主动脉瘤患者的纤溶，特别强调破裂和休克。血栓止血杂志。2008;6:147–150.[公共医学][谷歌学者]
62Serino F、Abeni D、Galvagni E、Sardella SG、Scuro A、Ferrari M、Ciarafoni I、Silvestri L、Fusco A。不完全血管内动脉瘤修复的非侵入性诊断：D-二聚体分析检测I型内漏和非收缩性动脉瘤。血管内治疗杂志。2002;9:90–97.[公共医学][谷歌学者]
63Yamazumi K，Ojiro M，Okumura H，Aikou T。腹主动脉瘤患者的凝血和纤溶激活状态。美国外科杂志。1998;175:297–301.[公共医学][谷歌学者]
64Aramoto H，Shigematsu H，Muto T.腹主动脉瘤和动脉硬化闭塞症手术治疗期间凝血和纤溶功能的围手术期变化。国际心脏病杂志。1994;47：S55–S63。[公共医学][谷歌学者]
65Kölbel T，Strandberg K，Mattiasson I，Stenflo J，Lindblad B.活化蛋白C蛋白C抑制剂复合物：主动脉瘤的新生物标记物。血管外科杂志。2006;43:935–939.[公共医学][谷歌学者]
66Kölbel T、Strandberg K、Donath T、Mattiasson I、Stenflo J、Lindblad B。腹主动脉瘤患者的活化蛋白C——蛋白C抑制剂复合物：它与直径和生长速度相关吗？血管内外科。2008;42:135–140.[公共医学][谷歌学者]
67Moroz P，Le MT，Norman PE。同型半胱氨酸与腹主动脉瘤。澳新银行外科。2007;77:329–332.[公共医学][谷歌学者]
68Sofi F、Marcucci R、Giusti B、Pratesi G、Lari B、Sestini I、Lo Sapio P、Puli R、Prates C、Abbate R、Gensini GF。腹主动脉瘤患者存在高水平的同型半胱氨酸、脂蛋白（a）和纤溶酶原激活物抑制剂-1。血栓止血。2005;94:1094–1098.[公共医学][谷歌学者]
69Warsi A、Davies B、Morris-Stiff G、Hullin D、Lewis M.腹主动脉瘤及其与血浆同型半胱氨酸和维生素的相关性。《欧洲药典》（Eur.J.Vasc.）。内皮细胞。外科学。2004;27:75–79.[公共医学][谷歌学者]
70Spark JI，Laws P，Fitridge R.血管患者高同型半胱氨酸血症的发病率。欧洲血管内皮外科杂志。2003;26:558–561.[公共医学][谷歌学者]
71Caldwell S、Burns P、Haggart P、Bradbury A、Mosquera D。高同型半胱氨酸血症与腹主动脉瘤的相关性。英国外科杂志。2001;88:609. [谷歌学者]
72Brunelli T、Prisco D、Fedi S、Rogolino A、Farsi A、Marcucci R、Giusti B、Pratesi C、Pulli R、Gensini GF、Abbate R、Pepe G。腹主动脉瘤患者轻度高同型半胱氨酸血症的高流行率。血管外科杂志。2000;32：531–536。[公共医学][谷歌学者]
73Peeters AC、van Landeghem BA、Graafsma SJ、Kranendonk SE、Hermus AR、Blom HJ、den Heijer M.低维生素B6和非血浆同型半胱氨酸浓度是腹主动脉瘤的危险因素：一项回顾性病例对照研究。血管外科杂志。2007;45:701–705.[公共医学][谷歌学者]
74Qian HS，Gu JM，Liu P，Kauser K，Halks-Miller M，Vergona R，Sullivan ME，Dole WP，Deng GG。PAI-1的过度表达可预防小鼠腹主动脉瘤的发生。基因疗法。2008;15:224–232.[公共医学][谷歌学者]
75Wanhainen A、Nilsson TK、Bergqvist D、Boman K、Björck M。筛查发现腹主动脉瘤患者的组织纤溶酶原激活物升高。血管外科杂志。2007;45:1109–1113.[公共医学][谷歌学者]
76Spiel AO、Gilbert JC、Jilma B.von Willebrand因子在心血管疾病中的作用：关注急性冠脉综合征。循环。2008;117:1449–1459.[公共医学][谷歌学者]
77Constans J，Conri C.心血管疾病中内皮功能的循环标志物。临床化学学报。2006;368：33–47。[公共医学][谷歌学者]
78Grundy SM、Cleeman JI、Merz CN、Brewer HB，Jr、Clark LT、Hunninghake DB、Pasternak RC、Smith SC，Jr和Stone NJ，国家胆固醇教育计划协调委员会，国家胆固醇教育计划成人治疗小组三指南近期临床试验的影响。美国心脏病杂志。2004;44:720–732.[公共医学][谷歌学者]
79Rizzo M、Krayenbühl PA、Pernice V、Frasheri A、Battista Rini G、Berneis K。腹主动脉瘤患者的低密度脂蛋白大小和亚类。国际心脏病杂志。新闻界。[公共医学][谷歌学者]
80Wanhainen A、Bergqvist D、Boman K、Nilsson TK、Rutegárd J、Björck M。与腹主动脉瘤相关的风险因素：一项基于人群的研究，包含历史和当前数据。血管外科杂志。2005;41:390–396.[公共医学][谷歌学者]
81Hobbs SD、Claridge MW、Quick CR、Day NE、Bradbury AW、Wilmink AB。低密度脂蛋白胆固醇与小腹主动脉瘤相关。欧洲血管内皮外科杂志。2003;26:618–622.[公共医学][谷歌学者]
82Naydeck BL、Sutton-Tyrrell K、Schiller KD、Newman AB、Kuller LH。有无单纯收缩期高血压的老年人腹主动脉瘤的患病率和危险因素。Am J Cardiol公司。1999;83:759–764.[公共医学][谷歌学者]
83Simoni G，Gianotti A，Ardia A，Baiardi A，Galleano R，Civalleri D。普通人群腹主动脉瘤的筛查研究：脂质参数。心血管外科。1996;4:445–448.[公共医学][谷歌学者]
84Lowrens HD，Adamson J，Powell JT，Greenhalgh RM。男性腹主动脉狭窄或动脉瘤性疾病患者动脉粥样硬化的危险因素。心绞痛。1993;12:21–24.[公共医学][谷歌学者]
85Alcorn HG、Wolfson SK，Jr、Sutton-Tyrrell K、Kuller LH、O’Leary D。参与心血管健康研究的老年人腹主动脉瘤的危险因素。动脉硬化血栓血管生物学。1996;16:963–970.[公共医学][谷歌学者]
86Blanchard JF，Armenian HK，Friesen PP.腹主动脉瘤的危险因素：病例对照研究结果。《美国流行病学杂志》。2000;151:575–583.[公共医学][谷歌学者]
87Jones GT、van Rij AM、Cole J、Williams MJ、Bateman EH、Marcovina SM、Deng M、McCormick SP。血浆脂蛋白（a）表明有4种不同形式的血管疾病的风险。临床化学。2007;53:679–685.[公共医学][谷歌学者]
88Schillinger M、Domanovits H、Ignatescu M、Exner M、Bayegan K、Sedivy R、Polterauer P、Laggner AN、Minar E、Kostner K。主动脉瘤患者的脂蛋白（a）。血管外科杂志。2002;36:25–30.[公共医学][谷歌学者]
89Papagrigorakis E、Iliopoulos D、Asimacopoulos PJ、Safi HJ、Weilbaecher DJ、Ghazzaly KG、Nava ML、Gaubatz JW、Morrisett JD。主动脉瘤患者血浆、动脉壁和血栓中的脂蛋白（a）。临床遗传学。1997;52:262–271.[公共医学][谷歌学者]
90Treska V、Topolcan O、Pecen L.细胞因子作为腹主动脉瘤的血浆标志物。临床化学实验室医学。2000;38:1161–1164.[公共医学][谷歌学者]
91Juvonen J、Surcel HM、Satta J、Teppo AM、Bloigu A、SyrjäläH、Airaksinen J、Leinonen M、Saikku P、Juvonen T。腹主动脉瘤患者循环中炎性细胞因子水平升高。动脉硬化血栓血管生物学。1997;17:2843–2847.[公共医学][谷歌学者]
92Dawson J、Cockerill GW、Choke E、Belli AM、Loftus I、Thompson MM。主动脉瘤向循环分泌白细胞介素-6。血管外科杂志。2007;45:350–356.[公共医学][谷歌学者]
93Golledge J、Muller J、Shephard N、Clancy P、Smallwood L、Moran C、Dear AE、Palmer LJ、Norman PE。骨桥蛋白与人腹主动脉瘤的关系。动脉硬化血栓血管生物学。2007;27:655–660.[公共医学][谷歌学者]
94Gollidge J、Clancy P、Jamrozik K、Norman PE。肥胖、脂肪因子和腹主动脉瘤：男性健康研究。循环。2007;116:2275–2279.[公共医学][谷歌学者]
95Sakthivel P、Shively V、Kakoulidou M、Pearce W、Lefvert AK。CD28、CD86和CTLA-4的可溶性形式可能是腹主动脉瘤患者的免疫标记物。实习医学杂志。2007;261:399–407.[公共医学][谷歌学者]
96Suzaki Y、Yoshizumi M、Yamashita Y、Abe S、Tsuchiya K、Satoh Y、Kuroda Y、Horike K、Kano M、Fukata Y、Kitaichi T、Hori T、Masuda Y、Kitalawa T、Minakuchi K、Tamaki T。健康受试者和动脉粥样硬化患者血浆内皮素-1（1-31）和内皮素-1浓度的测定。心血管药理学杂志。2003;41：S83–S87。[公共医学][谷歌学者]
97Treska V，Wenham PW，Valenta J，Topolcan O，Pecen L.腹主动脉瘤患者血浆内皮素水平。欧洲血管内皮外科杂志。1999;17:424–428.[公共医学][谷歌学者]
98Blanchard JF、Armenian HK、Peeling R、Friesen PP、Shen C、Brunham RC。肺炎衣原体感染与腹主动脉瘤的关系：病例对照研究。临床传染病。2000;30:946–947.[公共医学][谷歌学者]
99Shteinberg D、Halak M、Shapiro S、Kinarty A、Sobol E、Lahat N、Karmeli R。腹主动脉瘤和主动脉闭塞性疾病：危险因素和炎症反应的比较。欧洲血管内皮外科杂志。2000;20:462–465.[公共医学][谷歌学者]
100Rohde LE、Arroyo LH、Rifai N、Creager MA、Libby P、Ridger PM、Lee RT。无主动脉扩张受试者的白细胞介素-6血浆浓度和腹主动脉直径。动脉硬化血栓血管生物学。1999;19：1695年至1699年。[公共医学][谷歌学者]
101Bruemmer D、Collins AR、Noh G、Wang W、Territo M、Arias-Magallona S、Fishbein MC、Blaschke F、Kintscher U、Graf K、Law RE、Hsueh WA。在骨桥蛋白缺乏小鼠中，血管紧张素II加速动脉粥样硬化和动脉瘤形成的作用减弱。临床投资杂志。2003;112:1318–1331. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
102尼尔森J.CRP——心血管疾病的标志物还是标记物？动脉硬化血栓血管生物学。2005;25:1527–1528.[公共医学][谷歌学者]
103Powell JT，Muller BR，Greenhalgh RM。腹主动脉瘤患者的急性期蛋白。心血管外科杂志（都灵）1987;28:528–530.[公共医学][谷歌学者]
104Maraha B，den Heijer M，Kluytman J，Peeters M。血清学方法对肺炎衣原体与血管疾病之间联系评估的影响。临床诊断实验室免疫学。2004;11：789–791。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
105Powell JT，Brady AR。小型腹主动脉瘤的检测、管理和医疗前景。动脉硬化血栓血管生物学。2004;24:241–245.[公共医学][谷歌学者]
106Lindholt JS、Heickendorff L、Vammen S、Fasting H、Henneberg EW。弹性蛋白和胶原蛋白标记物作为预测工具在小腹主动脉瘤治疗中的五年结果。欧洲血管内皮外科杂志。2001;21:235–240.[公共医学][谷歌学者]
107Satta J，Haukipuro K，Kairaluoma MI，Juvonen T.III型前胶原氨基末端前肽在腹主动脉瘤患者随访中的作用。血管外科杂志。1997;25:909–915.[公共医学][谷歌学者]
108Lindholt JS、Jörgensen B、Klitgaard NA、Henneberg EW。科替宁和弹性蛋白酶的系统水平，而非肺功能，与小腹主动脉瘤的进展相关。欧洲血管内皮外科杂志。2003;26:418–422.[公共医学][谷歌学者]
109Lindholt JS、Erlandsen EJ、Henneberg EW。胱抑素C缺乏与小腹主动脉瘤的进展相关。英国外科杂志。2001;88:1472–1475.[公共医学][谷歌学者]
110Lindholt JS、Jörgensen B、Fasting H、Henneberg EW。血浆纤溶酶-抗纤溶酶复合物水平可预测小型腹主动脉瘤扩张至手术推荐大小。血管外科杂志。2001;34:611–615.[公共医学][谷歌学者]
111Lindholt JS、Jörgensen B、Shi GP、Henneberg EW。纤溶酶原激活剂和抑制剂与小腹主动脉瘤进展的关系。欧洲血管内皮外科杂志。2003;25:546–551.[公共医学][谷歌学者]
112Halazun KJ、Bofkin KA、Asthana S、Evans C、Henderson M、Spark JI。高同型半胱氨酸血症与腹主动脉瘤扩张率相关。欧洲血管内皮外科杂志。2007;33:391–394.[公共医学][谷歌学者]
113Pan JH、Lindholt JS、Sukhova GK、Baugh JA、Henneberg EW、Bucala R、Donnelly SC、Libby P、Metz C、Shi GP。巨噬细胞迁移抑制因子与动脉瘤扩张相关。血管外科杂志。2003;37:628–635.[公共医学][谷歌学者]
114Jones KG、Brull DJ、Brown LC、Sian M、Greenhalgh RM、Humphries SE、Powell JT。白细胞介素-6（IL-6）与腹主动脉瘤的预后。循环。2001;103:2260–2265.[公共医学][谷歌学者]
115Wilmink TB，Quick CR，Day NE。吸烟与腹主动脉瘤的关系。血管外科杂志。1999;30:1099–1105.[公共医学][谷歌学者]
116Wilson WR、Anderton M、Choke EC、Dawson J、Loftus IM、Thompson MM。血浆MMP1和MMP9升高与腹主动脉瘤破裂相关。欧洲血管内皮外科杂志。2008;35:580–584.[公共医学][谷歌学者]
117Törnwall ME、Virtamo J、Haukka JK、Albanes D、Huttunen JK。芬兰男性吸烟者队列中的生活方式因素和腹主动脉瘤风险。流行病学。2001;12:94–100.[公共医学][谷歌学者]
118Engström G，Börner G，Lindblad B，Janzon L，Lindgärde F。与炎症敏感血浆蛋白相关的致命或修复性腹主动脉瘤的发病率。动脉硬化血栓血管生物学。2004;24:337–341.[公共医学][谷歌学者]
119Brown LC、Powell JT、英国小动脉瘤试验参与者超声监测下患者动脉瘤破裂的风险因素。安·苏格。1999;230:289–296. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
120EVAR试验参与者腹主动脉瘤患者血管内动脉瘤修复与开放性修复（EVAR试验1）：随机对照试验。柳叶刀。2005;365：2179–2186。[公共医学][谷歌学者]
121Sangiorgi G、D’Averio R、Mauriello A、Bondio M、Pontillo M、Castelvecchio S、Trimarchi S、Tolva V、Nano G、Rampoldi V、Spagnoli LG、Inglese L。金属蛋白酶-3和-9的血浆水平是血管内移植治疗后成功排除腹主动脉瘤的标志。循环。2001;104：I288–I295。[公共医学][谷歌学者]
122Lorelli DR、Jean-Claude JM、Fox CJ、Clyne J、Cambria RA、Seabrook GR、Towne JB。血浆基质金属蛋白酶-9对常规腹主动脉瘤修复或腔内隔绝术的反应：对内漏的影响。血管外科杂志。2002;35:916–922.[公共医学][谷歌学者]