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Biochim生物物理学报。作者手稿；PMC 2009年2月5日提供。
以最终编辑形式发布为：
Biochim生物物理学报。2004年6月28日；1657(1): 1–22.
数字对象标识：2016年10月10日/j.bbabio.2004.03.008
预防性维修识别码：项目经理2636547
EMSID:英国MS3777
PMID：15238208

NOX电子传递链系统专业吞噬细胞型NADPH氧化酶

安德鲁·克罗斯一和安东尼·西格尔b、，*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

NADPH氧化酶是“专业”吞噬细胞中的一条电子传递链，它将来自细胞质中NADPH的电子穿过吞噬细胞液泡壁，形成超氧物。电子传递黄细胞色素b条由四种细胞质蛋白的整合功能激活。该系统的抗菌功能包括泵送K+通过BK进入液泡钙通道，其作用是提高液泡pH值并激活中性蛋白酶。在植物和低等动物以及人类中发现了许多同源系统。它们的功能尚待确定。

关键词：自由基、黄素、细胞色素、中性粒细胞、杀菌剂、酶、NOX、抗氧化剂、离子通道

1.简介

NADPH氧化酶存在于“专业”吞噬细胞中，包括中性粒细胞（PMN）、嗜酸性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞，这些细胞构成先天免疫系统的核心，是其有效功能所必需的。这些细胞在血液中循环，通过毛细血管迁移到组织中，在细胞之间爬行，寻找细菌、真菌和组织碎片，并将其吞噬和消化(图1).

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中性粒细胞的电子显微照片。中性粒细胞切片（直径约10μm），含有10金黄色葡萄球菌细胞和细菌混合约30秒后，在吞噬细胞液泡内拍摄。细胞质中可见颗粒，并脱颗粒进入液泡，其中也可以看到颗粒内容物。

这种多组分酶复合物特别令人感兴趣，因为它是一个新发现的电子传递系统家族的原型，该家族由跨膜黄细胞色素组成，与多种激活细胞溶质蛋白相互作用，包括一种小GTP结合蛋白。这个系统的发现及其组成部分、组织和调节的阐明对于发展我们对先天免疫机制的理解具有重要意义。在过去几年中，在哺乳动物和植物的各种组织中鉴定了许多同源电子传输链，大大增加了这类系统在最广泛意义上对生物学的普遍参与。这些NADPH氧化酶（NOX）系统除了在先天免疫中发挥重要作用外，还可以跨膜传输电子，已被证明对植物根系发育等多种过程具有重要作用[104]，角质层秀丽线虫[94]和翅膀果蝇属.

2.呼吸爆发史

1933年，巴尔德里奇和杰拉德首次描述了“吞噬作用的额外呼吸”[16]当他们注意到中性粒细胞在吞噬细菌时，氧摄取量急剧增加。多年来，人们一直认为这种“呼吸爆发”是细胞线粒体的反应，以提供吞噬颗粒所需的额外能量。只有当呼吸爆发被证明对经典的线粒体氧化代谢抑制剂如氰化物和叠氮化物不敏感时[255]这一过程的不寻常性质已经被认识到。随后发现，它对于有效杀死在缺氧条件下被充分吞噬但未被杀死的微生物至关重要[274].

2.1. CGD描述

慢性肉芽肿性疾病（CGD）[296]是一种罕见的遗传性疾病，其特征是缺乏NADPH氧化酶（NOX2）活性。它是由编码其组成蛋白的基因突变引起的，其中大多数以及蛋白质本身的功能都是通过对该综合征患者细胞的研究确定的。

缺乏NADPH氧化酶活性的吞噬细胞无法有效杀死细菌和真菌，预计结果是这些患者严重免疫缺陷，表现出频繁、严重、急性和慢性感染，通常是致命的感染。

治疗包括预防性和治疗性抗生素。骨髓移植是有效的，基因治疗为未来提供了潜力。

2.2. 氧化酶性质的鉴定

在鉴定和纯化这种氧化酶时遇到了巨大的困难，导致它被标记为“难以捉摸的青椒”[15]. 最早的实验试图从全细胞匀浆和粗亚细胞组分中纯化氧化酶，这些组分与各种潜在底物孵育以证明氧化酶或黄递酶的活性[169]. 检测到多种活性，但由于许多底物的氧化缺乏特异性，以及许多由此产生的反应的自催化性质，这些实验的解释很复杂，因为反应混合物中存在金属离子、脂类和还原剂会加速这些反应。尽管在CGD中发现了许多不同的“酶”并被描述为有缺陷，但没有一种能经受住时间的考验。

尽管开发了可溶性活性氧化酶[20,110,292,306]由于其不稳定性，特别是对盐的高度敏感性，使大多数色谱分离无法进行，因此从刺激细胞中完全纯化被证明是不可能的[19].

2.3. NADPH氧化酶是一种跨膜电子传递链，含有黄素细胞色素b。发现、重新发现、争议和解决

如果在20世纪60年代早期观察到b条-中性粒细胞中的细胞色素类型得到了更广泛的认识。这些描述[134]具有稳定NADI氧化酶活性的分子。该反应从二甲基生成蓝色化合物吲哚酚蓝对位-苯二胺和α-萘酚[146]最初被认为是由一种特殊的酶吲哚酚氧化酶产生的，但后来被证明是氧化酶的非特异性指示剂。随后，它也被证明与兔中性粒细胞有关，定位于颗粒[278]. 在对这种细胞色素进行彻底的色谱表征时，甚至提出这种新的细胞色素可能与对氰化物和抗霉素a不敏感的中性粒细胞呼吸有关[277]. 这种联系从未被清楚地确定，可能是因为人们认为细胞色素可能是一种不寻常的细胞色素P420（细胞色素P450的一种失活形式），而日本文献中的这些报道被忽视了[169,170].

这个b条-型细胞色素在人类中性粒细胞中被重新发现，并显示在最常见的（X连锁）CGD形式中缺失[268,269]. 最初纯化时[133]，只有一种蛋白质在分子量约为60–100 kDa的SDS凝胶上运行（因为其严重的糖基化[132])与血红素共同纯化。这种蛋白质最初被称为细胞色素b条558其基因通过定位克隆发现，在X-CGD患者中显示异常[252,294]. 随后，当22-kDa蛋白与血红素和较大蛋白共同纯化时，细胞色素显示为异二聚体。X-CGD中两个亚单位均缺失[231,257]. 较大和较小的蛋白质分别称为β亚基和α亚基，随后称为gp91凤凰（phox）和第22页凤凰（phox）.

最初，这种细胞色素可能是氧化酶的一部分（当时被认为是黄素蛋白）的想法遭到强烈抵制[117])尤其是当它出现在一些CGD患者而不是其他患者身上时[25]. 最终，已经清楚地证明，NADPH氧化酶的催化核心是一种膜结合的黄素细胞色素，含有两分子血红素和一分子黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）[60,89,102,174,272]吸光度最大值在558nm附近。1因此，它现在通常被称为黄细胞色素b条558.

3.黄细胞色素b条558：结构和机制

3.1. 结构与能量学

3.1.1. 通用条款91凤凰（phox）（β-亚基，NOX2，CYBB基因）

黄细胞色素b条558是一种膜结合的异二聚体蛋白，由p22的一个分子组成凤凰（phox）（α-亚单位赛巴基因）和gp91的一个分子凤凰（phox）（β-亚基，CYBB公司基因）[85,86,148,257,307] (表1).

表1

吞噬细胞呼吸爆发氧化酶（phox）组分的性质

通用条款91凤凰（phox）第22页凤凰（phox）第47页凤凰（phox）第67页凤凰（phox）第40页凤凰（phox）种族2
基因和位点CYBB公司; Xp21.1解决方案CYBA公司;24年第16季度NCF-1型; 2013年第7季度11NCF-2型; 第1季度25新冠肺炎4型;22季度13.1种族2; 22季度13.1
氨基酸570195390526339192
分子量：
预测65338达20959达44684达59735达39039千帕21429达
通过SDS-PAGE~90千Da22千帕47千道尔顿67千帕40千帕22千帕
糖基化是的不不不不不
对我9.2610.19.586.127.287.87
磷酸化不次要是的次要是的?
PMN中的位置
休息特定颗粒和
质膜		细胞质溶胶细胞质溶胶细胞质溶胶主要是胞浆
受刺激的质膜
和吞噬体		膜膜膜膜
丰度pmol/106
细胞（胞浆浓缩物）		1.0–2.01.0–2.06.0（2750毫微米）1.0（460毫微米）1.0（460毫微米）2.6（1200毫微米）
功能域
（参见图2)		C末端结合
细胞溶质成分。
哈姆、FAD和NADPH
结合区域		C端子
富含脯氨酸
区域		磷酸化位点。
PX域，2 SH3
结构域，富含脯氨酸
区域		四三肽
重复，2 SH3
结构域，富含脯氨酸
域		PX和SH3
域，
八肽
重复		GDP/GTP约束；
插入和效应器
区域，
异戊二烯化位点

黄细胞色素b条558包含细胞溶质NADPH氧化和O还原的所有催化机制2形成O（运行）2−这种酶过程需要三种氧化还原辅因子的参与：一种FAD分子和两种铁原卟啉IX分子（血红素b条) [51,53,219]. 血红素基团是不等价的[219]具有不同的氧化还原电位[60]（第3.1.5节）。所有这些氧化还原中心以及NADPH结合位点都位于gp91上凤凰（phox）[88,240,272,293,326].

通用条款91凤凰（phox）是一种高度糖基化（~85–100 kDa）的N-连接糖蛋白[132]具有65-kDa蛋白核心(图2).

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gp91型号凤凰（phox）模型。六个跨膜螺旋和NH2-和COOH-端子尾部布置如图所示。如图所示，两个不相同的血红素位于膜内。血红素E类7米=−265 mV朝向His115和His222之间协调的膜的外表面。内部血红素，E类7米=−225 mV由His101和His209协调。Arg54与外血红素的丙酸侧链氢键结合。细胞溶质NADPH和FAD结合区域朝向蛋白质的C末端。膜中，gp91凤凰（phox）与p22紧密相关凤凰（phox）亚单位（未显示）。

3.1.2. 通用条款91凤凰（phox）C末端：NADPH和FAD结合

gp91的亲水性C末端（282-570）部分凤凰（phox）包含FAD和NADPH结合位点，与铁氧还蛋白-NADP还原酶（FNR）大家族蛋白具有遥远但可识别的同源性，其中包括细胞色素P450还原酶、一氧化氮合酶[272,293]和酵母铁还原酶[276]是成员。FAD与Kd日20–70 nM，该值可能部分取决于脂质环境[177,179,181,222,230,326]. 与这些观察结果一致的是，在FAD和NADPH结合基序中存在一些天然发生的CGD突变，这些突变破坏了适当核苷酸的结合。正如预期的那样，这些基序在NADPH氧化酶（NOX）家族的其他成员中也得到了很好的保护(图3和第10节）。细胞溶质结构域与FNR家族的整体同源性允许进行建模研究，表明存在可能作为调节结构域发挥作用的大插入[293]. 为了与这个概念保持一致，从文献中有大量证据表明，p47和p47之间存在多重直接相互作用凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）和gp91凤凰（phox）尤其是在被认为覆盖NADPH结合位点的插入区域（450–504）[293]和p47之间凤凰（phox）和gp91的极端N端部分荧光粉[79,191,192,251].

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NOX/DUOX家族的结构图案。家族成员的结构图案如图所示。有关详细信息，请参阅文本。

3.1.3. 通用条款91凤凰（phox）N末端：血红素协调

gp91的疏水性N末端一半凤凰（phox）包含六个跨膜α螺旋。螺旋III和V各含有两个组氨酸残基，其位置适当（101:209和115:222），以协调垂直于膜平面的两个血红素修复基团(图2). 这些组氨酸残基在所有NOX家族成员中都是完全保守的。定点诱变研究支持这些组氨酸残基形成血红素基团的轴向配体的提议[21,102]. 共振拉曼[149]，可见，CD[322]和EPR[107,108,206,301]光谱都与两个haem基团的低自旋（六配位）构型一致，这意味着电子通过haem边缘转移到氧，而不是通过直接配位到haem铁。这与已知的氧化酶对氰化物、叠氮化物和一氧化碳（经典的血红素“毒物”）不敏感一致。有趣的是，这一外层过程正是O（运行）2−和细胞色素c（c），这是最常用的检测方法O（运行）2−生产。尽管有充分的证据证明这一事实，但许多研究人员认为O2“必须”直接绑定到哈姆铁。有人建议，在氧化酶激活期间，一个（或可能两个）血红素（s）可能经历低自旋到高自旋的转变，这可能允许氧直接结合血红素-铁和/或通过gp91促进质子电导凤凰（phox）（第8.1节）[90,199]. 然而，这似乎与Fujii等人的仔细研究相反[107,108]和Isogai等人[150,151]他提出了大量证据，证明NADPH氧化酶的活性形式要求血红素处于低自旋（六配位）状态。血红素基团的预测位置（一个朝向内表面，另一个朝向外表面）与它们从NADPH（通过FAD）内部（胞浆）通过膜将电子传输到吞噬泡内部的功能相一致，其中分子O2简化为形式O（运行）2−在生物学中，跨膜电子传递通常（但不限于）通过双链膜蛋白进行。需要两个哈姆来跨越膜的宽度，以允许电子以显著的动力学速率转移。在蛋白质中，电子转移速率随着供体和受体之间的距离呈指数下降，每分离1.7个原子序数，电子转移率下降约10倍[225]. 生物膜厚约25？，因此至少需要两个氧化还原中心。gp91中建议的haems间距和方向凤凰（phox）与其他已知的具有跨膜传输电子功能的细胞色素一致，与线粒体的细胞色素非常相似公元前1组氨酸轴向配体对的成员也相隔约100个氨基酸，轴向对相隔14个氨基酸的复合物[321]. 第22页凤凰（phox）含有一个不变的组氨酸残基（H94），该残基已被提议作为其中一个血红素基团的轴向配体之一。最近的定点突变研究已经明确表明情况并非如此[22].

gp91的第二个（120–167）和第三个（224–257）外环凤凰（phox）包含N-连接的糖基化位点（天冬酰胺132、149和240）[308]; 这些在哺乳动物中仅部分保存。黄细胞色素合成过程中b条558，血红素插入gp91凤凰（phox）在异二聚体形成之前是必需的，而异二聚体形成又先于糖基化[77,324]. 虽然人类中性粒细胞黄细胞色素b条558高度糖基化，这似乎在吞噬细胞和物种之间有所不同[172]. gp91不要求糖基化凤凰（phox）催化作用[223].

3.1.4. 第22页凤凰（phox）

第22页凤凰（phox）是一种194-氨基酸（~21kDa）蛋白质，具有疏水性、跨膜N末端（1-132），至少跨越膜两次（可能四次）。细胞质亲水性C末端（133–194）包含一个富含脯氨酸的结构域（151–160），已知该结构域对p47的结合很重要凤凰（phox）到黄细胞色素b条558[189,288]. 该结构域中自然发生的突变（156Pro→Gln），在提供正常数量的蛋白质的同时，消除了p47的易位凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）中性粒细胞活化后粘附到膜上，导致CGD[193]. p22的其他区域凤凰（phox）也被认为是p22相互作用的位点凤凰（phox）和两个p47凤凰（phox）和p67凤凰（phox）[67]. 因此，p22的唯一功能似乎是凤凰（phox）是为胞质NADPH氧化酶亚基提供高亲和力结合位点。然而值得注意的是，对于完全加工和成熟，gp91的关联凤凰（phox）和第22页凤凰（phox）至少在中性粒细胞中是必需的[77].

在中性粒细胞中，每个亚单位的稳定表达相互依赖于另一个亚单位的表达。因此，突变导致p22的丢失凤凰（phox）CGD中的表达导致p22的表达缺失凤凰（phox）和gp91凤凰（phox）亚单位，反之亦然。然而，这并不适用于所有细胞类型和低水平p22凤凰（phox）在没有gp91的情况下，可以在许多细胞类型和组织中检测到表达凤凰（phox）[232,233]. 类似地，在细胞系中，gp91凤凰（phox）在缺少p22的情况下表达凤凰（phox）通过使用此类模型系统，可以确认所有氧化还原中心都包含在gp91中凤凰（phox）亚单位[325].

3.1.5. 黄细胞色素的能量学b条558氧化还原中心

Kakinuma利用EPR光谱测量了黄素氧化还原对的氧化还原电位[160]作为E类平方米=−256毫伏（FAD/FAD•）和E类平方米=−304毫伏（FAD•/FADH2)随着中性半醌的形成，尽管这种半醌在酶的转换过程中不会大量积累[95,179]. 因此，FAD中心的整体中点电位为280 mV（相比之下E类米NADPH/NADP对的电压为~−317 mV）。

gp91中血红素的氧化还原电位荧光粉pH值7.0时为−225和−265 mV。首次测定时，这些电位太接近，无法区分[56]但意外发现一名X染色体连锁的CGD患者gp91中存在Arg54→Ser突变荧光粉允许将氧化还原滴定曲线分割为两个独立的组分。在突变体中，哈姆中心E类7米=−265变为−300 mV，使滴定反褶积成为可能[56,60]. 与其他膜细胞色素的结构比较表明，膜表面附近的不变精氨酸残基与膜包埋血红素带负电荷的丙酰基侧链形成氢键。据预测，Arg54位于外膜表面，可以执行此功能。将带正电的精氨酸替换为不带电荷的丝氨酸会降低该基团的吸电子性质，从而降低血红素的氧化还原电位（在本例中为35 mV）。在酵母中也证明了类似的效果国际标准化组织-1-细胞色素c（c）当谷氨酰胺（−30 mV）或天冬酰胺（–34 mV）被等效精氨酸取代时，该精氨酸与血红素丙酸侧链之一形成氢键[66]. 结合起来，这些观察结果允许将氧化还原电位分配给野生型酶中的单个血红素基团；内心的血脉E类7米=−225 mV和外部haemE类7米=-265毫伏。

虽然没有正式证明，但现在普遍认为NADPH氧化酶不包含任何其他氧化还原中心或氧化还原活性金属离子，尽管p67凤凰（phox）据报道，在高NADPH浓度下，NADPH氧化酶的活性能够（逐渐消失）降低[69].1早期报道表明泛醌参与[41,42,111]或吡咯喹啉醌（PQQ）[23]在氧化酶功能方面，但这些似乎是人为的[55,196].

3.1.6. 电子传递机制

NADPH氧化酶单次翻转过程中有七个独立的电子转移步骤，如图4初始步骤是将两个电子从NADPH转移到氧化FAD。与许多生物过程一样，在酶反应只需要一个（或奇数个）电子的情况下，FAD（或其他黄素）用于将双电子转移过程转换为单电子转移步骤[309]. 氢化物转移的立体化学已确定为来自4-pro对NADPH的位置，与FNR家族其他成员一样，通过测量动力学氘同位素效应[218]. 这个K米据报道，中性粒细胞质膜中NADPH的浓度通常在25–35μM之间，而纯化的黄细胞色素的浓度略低b条558. TheK米因为NADH至少高出10-20倍，因此氧化酶对NADPH表现出明显的偏好。在NADH和NADPH的主要细胞内浓度（均为~70μM）下，它无疑几乎完全利用了后者。这个最初的电子转移过程似乎是氧化酶转换的主要限速步骤。尽管经常有人认为氧化酶受核苷酸结合变化的调节（即通过改变K米NADPH），几乎没有实验证据表明这与标记研究一致，其中NADPH类似物似乎标记了静止或激活的黄细胞色素b条558效率大致相等[88,240,272].

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黄细胞色素内的电子传递途径b条558。对七个电子转移步骤进行了编号。电子从细胞溶质中的NADPH通过膜传递到吞噬细胞液泡。详见正文。

第二个电子转移步骤来自减少的FAD（FADH2,E类米=−304 mV）至内部血液(E类米=−225毫伏）(图5)，生成FAD半醌（FAD•). 在第三步和第四步中，电子从内部血红素传递到外部血红素(E类米=−265 mV），然后生成超氧物(E类米=−160毫伏）。所报告的K米因为氧气在文献中变化很大，但大多数值在5-10μM范围内。第五步、第六步和第七步概括了第三步、第四步和第五步，但第五步例外，它是黄素半醌(E类米=−256 mV），这是内部血红素的供体，因此电子转移的驱动力较小。

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黄细胞色素内电子流的能量学b条558注意，NADPH的总电子转移(E类米=−317 mV）至氧气(E类米O（运行）2−∕O（运行）2=−160毫伏)从能量上来说是有利的，但从内部血红素向外部血红素的转移则不是。此外，在反应循环期间，从FAD到血红素的两个电子转移步骤（图3)不是等效的。

值得注意的两点是：首先，在酶的稳态酶转换过程中观察到少量黄素半醌，尽管有可测量的FAD降低量[95,181]. 这与涉及血红素的反应比涉及FAD的反应更快一致。文献中报道的黄素减少的程度也有很大的差异（<5–40%），可能是由于酶制剂、固有酶活性和反应条件（两亲性和细胞溶质因子）的差异，而这些差异又决定了黄素减少是速率限制步骤的程度[46,51,59,177,179,218]. 其次，这个电子转移方案中的第三和第六步在能量上不利，因为内部haem的中点氧化还原电位高于外部haem(图5). 目前尚不清楚这种意外的排列是否具有功能意义，但它可以部分解释氧的存在是电子快速流入和穿过NADPH氧化酶所必需的，因为缺少终端电子受体将导致电子在内部血液中积聚。在厌氧条件下，黄素和血红素的还原速度大约比好氧酶中已知的电子传递速度慢1000倍[51,177]. 厌氧血红素减少的缓慢速度被用作“证明”gp91的血红素凤凰（phox）不参与催化O（运行）2−，NADPH氧化酶是一种简单的黄素蛋白（例如[12]). 这个论点很容易忽略了厌氧黄素还原的同样缓慢的动力学！[43,53]. 具有内部黄素结构域（没有其他活性氧化还原中心）的黄素蛋白如何将电子从细胞溶质表面转移到膜的外表面，这一点一直不清楚。通过对还原组分的再氧化速率的测量，结合稳态实验，证实了在有氧条件下，NADPH氧化酶内的血红素和黄素在动力学上都能产生O（运行）2−以观察到的速率[59,95]. 因此，氧气是快速电子流动所必需的。血红素与氧气快速反应的能力、血红素和黄素还原的适当稳态水平以及氧气加速电子流的能力已经被几个实验室证实[150,177,179,218,222]. 在最佳体外条件下，黄细胞色素b条55822°C时的周转数约为300/s，假一级血红素再氧化速率为4.7ms[48,56,59].

4.细胞溶胶phox蛋白的发现、结构和相互作用

4.1. 发现

只有部分CGD患者没有黄细胞色素的证明导致了其他形式的疾病的鉴定[25]这是以常染色体隐性方式遗传的，是作为系统组成部分的细胞溶质蛋白异常的结果。

大多数CGD常染色体遗传型患者通常具有正常的黄细胞色素b条558[260]. 然而，当受到刺激时，他们的细胞无法将电子转移到这种分子上[266]，表明激活系统有问题或缺失近端电子传输分子。不同遗传模式的受试者细胞融合后产生的互补性证实了这种情况的异质性[128]. 在大多数（但不是所有）常染色体隐性遗传性CGD患者中，正常中性粒细胞激活后通常磷酸化严重的44-47-kDa蛋白缺失[264].

两项技术的发展导致了除黄细胞色素外的氧化酶组分的发现和表征b条558如下所示。

4.1.1. “无细胞”检测方法的发展

几个小组独立开发了通过将中性粒细胞亚细胞组分与NADPH和阴离子两亲性化合物（30–100μM花生四烯酸或SDS，尽管其他两亲性脂质也可以满足这一要求）混合来激活NADPH氧化酶的方法[31,32,62,139,202]. 活性需要细胞质内的粗膜制剂和因子的混合物。大多数常染色体隐性遗传CGD患者细胞中缺失的因子存在于胞浆中，而不是黄细胞色素的膜部分b条558[63,64]，其中两种细胞溶质因子似乎参与了[65,237].

4.1.2. p47抗体的产生凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）

Gabig等人首次提出在NADPH氧化酶中涉及GTP结合蛋白[109]和Seifert等人[273]当他们发现鸟嘌呤核苷酸在无细胞系统中刺激氧化酶时。Doussière等人[91]然后证明GTP促进了细胞溶质因子和膜蛋白之间复合物的形成。

为了纯化这种细胞溶质蛋白，将细胞液通过固定的GTP柱，并使用在无细胞试验中增强活性的洗脱液免疫兔子。这个实验取得了非常成功的结果。在这个复杂混合物中的所有蛋白质中，只有两种蛋白质产生了良好的抗体，这两种蛋白质都来自phox系统，并且每一种都在不同类型的常染色体隐性遗传CGD中缺失[304]. 随后发现这两种蛋白都不能与GTP结合。

其中一种蛋白被鉴定为47-kDa磷酸蛋白，之前证明在大多数常染色体隐性遗传性CGD病例中缺失[264]和另一个具有约67kDa的分子量。然后用抗血清克隆编码p47的基因凤凰（phox）[305]和第67页荧光粉[190]分别是。

4.1.3. 第21页

在发现p47之后凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）[304]很明显，在无细胞分析中，当与膜结合时，它们不足以重建活性氧化酶[237]. 一种GTP依赖性补充因子，与p47混合后可恢复氧化酶活性荧光粉，第67页凤凰（phox）和膜[1]从胞浆中纯化得到rac1[2]或rac2[173]. 尽管rac2是中性粒细胞中的主要形式，但rac1可以弥补rac2缺陷细胞中正常氧化酶活性的不足[126]. 在静息状态下，rac与另一种蛋白质GDI偶联，GDI使其保持与GDP结合的非活性形式[236]. rac尾部的脂类修饰物位于GDI中的疏水口袋中[163].

4.2. 胞质磷蛋白的详细信息

4.2.1. 第67页凤凰（phox）（NOXA2）

第67页凤凰（phox）是一种59735-Da蛋白质2（526个氨基酸）我第6.12节。与其他胞质phox蛋白一样，p67凤凰（phox）富含蛋白质/蛋白质相互作用的基序(图6). 其中包括两个SH3结构域（中心和C末端），位于中心SH3结构区两侧的两个富含脯氨酸的区域，一个N末端TPR(t吨四弦琴对肽第页epeat）和一个PB1域C末端连接到中央SH3域。TPR结构域被认为与rac结合[84]. 已知PB1结构域与八肽基序相互作用[152]和第67页凤凰（phox）与p40结合凤凰（phox）通过此域[211]. 如后文所述，这种蛋白质绝对需要通过黄细胞色素诱导电子传递，因此这些蛋白质被称为NOXA(氮氧化物A激活器）家族。因此，p67的同源物凤凰（phox）刚刚描述过[17,116]并被称为NOXA1。NOXA1与p67不同凤凰（phox）缺少第一个SH3结构域，并且具有额外的疏水区域。它似乎与NOX1和NOXO1（如下）在结肠上皮中共同表达。

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p40区域凤凰（phox），第47页凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）参与蛋白质/蛋白质相互作用。p47的丝氨酸残基凤凰（phox）在氧化酶激活过程中磷酸化的酶用箭头表示。结构图案详见正文。

4.2.2. 第47页凤凰（phox）（NOXO2）

第47页凤凰（phox）是一种基本蛋白质（p我=9.6），分子量44681 Da（390个氨基酸），在中性粒细胞活化过程中严重磷酸化。第47页荧光粉包含许多定义明确的图案(图6)，包括一个PX域（参与磷脂酰肌醇结合）、两个SH3域（参与蛋白质/蛋白质相互作用）和至少一个富含脯氨酸的基序（SH3域相互作用的相互靶点）。这种蛋白质似乎能稳定和组织氧化酶复合体，因此被称为NOXO(氮氧化物组织）蛋白质。因此，p47的新同源物凤凰（phox）最近有人描述过[17,116]被称为NOXO1。它与p47不同凤凰（phox）缺乏自动抑制域和pKC磷酰化地点。NOXO1与NOX1在结肠上皮共同表达，似乎参与NOX1活性的调节。

4.2.3. 第40页凤凰（phox）

第40页凤凰（phox）当它与p67共同纯化时被发现凤凰（phox）（紧紧地绑在上面）[284,314]. 它是一种39039 Da（339个氨基酸）的蛋白质，与p47高度同源凤凰（phox）带有N端PX域，后跟SH3域。在C末端，有一个八肽重复序列（OPR[239]，也称为PC域[211]) (图6). 这个域似乎与p40的结合有关凤凰（phox）至p67凤凰（phox）这种蛋白质可能起到穿梭搭档的作用，运输p67凤凰（phox）不含PX结构域，通过与磷脂酰肌醇结合到吞噬细胞液泡膜（第7.1节）。

5.不同氧化酶组分CGD作用的分子遗传学

四种基因中任何一种的缺陷都会导致已知形式的CGD[58,142,248].CYBB公司（为gp91编码凤凰（phox），NOX2）位于X染色体上，约占65%的病例，仅发生在男性中（罕见的女性携带者除外，那里存在严重的里昂化）。其他三个基因都是常染色体NCF1（第47页荧光粉或NOXO2蛋白）NCF2型（第67页凤凰（phox）或NOXA2）和CYBA公司（第22页凤凰（phox）)分别导致约25%、5%和5%的病例。第五必需成分（rac2）的缺陷会引起一系列中性粒细胞功能障碍，包括CGD样综合征[8,317]尽管氧化酶活性在这些细胞中是正常的，这取决于所使用的刺激[7].

在大多数情况下，基因突变导致编码的蛋白质完全丢失。突变很少影响蛋白质的调节性非结构部分，在这些情况下，蛋白质表达但不起作用。在这种情况下，突变对于活性氧化酶复合体中该部分分子的正常作用非常有指导意义。对这些突变的分析为亚单位的蛋白质/蛋白质相互作用以及氧化还原中心与黄细胞色素的结合提供了许多具体证据b条558.

一小部分CGD患者有所谓的“变异”CGD[194]. 在这些情况下，蛋白质或其功能会部分丧失，通常高达10%[33,157,247]和高达30%（Malech，H.，个人通信）的正常氧化酶活性可以测量。

没有发现p40病变的CGD病例凤凰（phox）是因果关系。这可能意味着它只发挥相对不重要的调节作用，或者突变导致致命表型。

6.氧化酶组分的细胞生物学

6.1. 细胞分布

NADPH氧化酶主要存在于专业吞噬细胞中。这些包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞（包括巨噬细胞谱系的各种成员，如肝脏中的库普弗细胞、肺泡巨噬细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞）和嗜酸性粒细胞。在未成熟早幼粒细胞HL-60细胞系中不存在，但在诱导后，随着这些细胞成熟为中性粒细胞而积累[245].

有报道称这种氧化酶存在于其他细胞中。其中包括成纤维细胞[203]虽然这种活性似乎是由另一个超氧物生成系统产生的[204]可能是NOX亚型。也有人认为它可能在颈动脉体细胞中起到氧感应作用，而在颈动脉体内的细胞中它被检测到[4]. 缺乏gp91的小鼠的氧气感应正常荧光粉[11]而另一个传感系统似乎在大多数细胞中工作[200].

6.2. 亚细胞分布

最初的描述是，黄细胞色素分布在中性粒细胞的质膜和特定颗粒之间[265,267,271]从那里它被整合到吞噬细胞液泡的壁中[267].

人们对最初的位置分配有一些不同意见，认为几乎所有的黄细胞色素b条滞留在特定颗粒的膜中[24]这种激活涉及这些颗粒与吞噬细胞液泡的融合。这并不能解释黄细胞色素在单核细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞中的亚细胞分布[261]或HL-60细胞[245]均不含特定颗粒。

也有人提出，少量黄细胞色素b条与膜相关联的物质不存在于质膜中，而是存在于一种称为“分泌囊泡”的独特细胞器中，该细胞器被认为是质膜相关分子的储存系统[35,275]. 然而，这些“细胞器”含有相对大量的人类血清白蛋白，这些白蛋白只能通过血浆内吞进入内陷质膜而到达那里。似乎没有明显的必要将这些分泌囊泡视为独特的细胞器，并且黄细胞色素的结合b条558用质膜就足够了。

7.NADPH氧化酶的激活

7.1. 细胞骨架相互作用、构象变化和磷酸化

颗粒被吞噬后，氧化酶在液泡闭合后被激活[270]只有在构成液泡壁的质膜区域[29] (图7). 活性氧化酶靶向膜的这一部分似乎取决于磷脂酰肌醇磷酸盐在该部位的积累。激活刺激与氧化酶活性之间约20–30秒的特征滞后[259]可能是由PIP代谢和细胞溶质因子移位引起的，尽管无细胞系统（独立于PI代谢）也表现出滞后性（第8.1节）。

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活性NADPH氧化酶组分示意图。细胞质因子，p47凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）被磷酸化并从细胞质转移到膜，在那里它们与黄细胞色素相互作用b条和p21rac公司它通常与GDI一起维持在胞浆中的GDP结合状态。这些因素的相互作用可能通过诱导构象变化来诱导电子传递，从而使底物NADPH能够进入其结合位点。

液泡膜是PI3激酶和磷酸酶活性的场所，它们作用于磷脂酰肌醇，生成多种磷脂酰肌糖磷酸酯（PIPs）[96]. p40的N端区域凤凰（phox）和第47页荧光粉包含120–130个氨基酸的同源延伸，形成一种称为phox同源结构或PX结构域的结构[239] (图6)与这些PIP结合并将这些蛋白质导向活化的膜[161,328]（由Wientjes和Segal审查[316]). p40的PIP结合口袋存在细微差异凤凰（phox）和第47页凤凰（phox）导致协会的不同特性[161]. 第47页凤凰（phox）[144]对PI（3,4）P2的亲和力大于PI（3）P，而p40的结合囊凤凰（phox）[28]对于PI（3，4）P2来说过于狭窄，但与PI（3）P紧密结合。第40页凤凰（phox）可能负责运输p67凤凰（phox）不包含PX结构域的。

细胞骨架在胞质成分运动的动力学中也起着作用。最初，吞噬细胞液泡底部的膜上排列着聚合细胞骨架蛋白的致密网，并在其周围突起，在吞噬杯周围形成伪足，伪足随后结合在颗粒周围，闭合液泡。液泡随后迁移到细胞内部，在其迁移过程中通过聚合的细胞骨架破裂。然而，液泡仍被细胞骨架蛋白网络包围，如冠状病毒素、paxillin和波形蛋白[125,241]. 细胞骨架蛋白的不同状态对底物接触黄细胞色素以及细胞溶质phox蛋白和rac接触膜的影响尚不清楚。第47页凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）不存在于细胞溶质中的简单溶液中，但与细胞骨架有关，特别是与moesin、coronin和actin有关[125,216,291,315,320].

gp91的磷酸化凤凰（phox）[114]，第22页凤凰（phox）[114,243]，第67页凤凰（phox）[93,103]和p40凤凰（phox）[27,285]与氧化酶的激活有关，可能只涉及这些蛋白质的一小部分。然而，所有成分中磷酸化程度最高的是p47凤凰（phox），在多个丝氨酸残基处被磷酸化[143]. 最重要的站点似乎是S379、S303/304和S359/S370[98,158] (图6)并且可能以层级方式发挥作用，一些在胞浆中被磷酸化并被需要进行移位，而另一些则在膜上被磷酸化，并被自身激活[158]并可能导致构象变化[76,228,229]. 所涉及的激酶尚未明确鉴定，尽管许多激酶已被牵连其中[145,176,184,220,227]. 特定p47的磷酸化凤凰（phox）残留物也可能参与氧化酶的失活[227].

电子传递的激活取决于黄细胞色素构象的变化，可能提供NADPH进入活性位点的途径。或者，可以促进黄细胞色素的黄素和血红素之间的电子传递b条558[47,83]. 前一种机制可以通过取代分子模型中预测的小螺旋来实现，以占据处于非活性状态的结合位点[293]. 这种构象变化似乎需要细胞溶质蛋白和黄细胞色素之间的接触b条558要做到这一点，phox蛋白必须从细胞质移动到液泡膜。这种运动是通过液泡膜和蛋白质本身的特定变化来实现的。

7.2. NADPH氧化酶组分的分子间结合

在缺乏分子间相互作用的结构证据的情况下，我们对氧化酶组装的了解是间接的。我们知道细胞溶质phox蛋白与吞噬体短暂结合[6]但当不存在黄细胞色素时，这种联系是不稳定的[141,143] (图7).

第67页凤凰（phox）直接附着在黄细胞色素上b条558和以GTP结合形式结合的rac足以诱导电子传输[47,70,106,178]虽然没有p47凤凰（phox），p67的微摩尔浓度而非纳米摩尔浓度凤凰（phox）是必需的[47,178]. Rac2易位到膜[三]独立于胞质phox蛋白[140]也与黄细胞色素结合b条558rac和p67的嵌合体凤凰（phox）还可以诱导产生超氧物[118,207]. 在没有p47的情况下凤凰（phox），p67浓度更高凤凰（phox）是活性和与黄细胞色素的复合物所必需的b条558不太稳定。第47页凤凰（phox）似乎是一个连接p22的分子荧光粉和第67页凤凰（phox）以及与gp91细胞质区域的结合凤凰（phox）[78,178]从而稳定p67的附着凤凰（phox）到黄细胞色素b条558也有证据表明p47荧光粉在功能上影响黄细胞色素吗b条558直接[46,47,61]. 第47页凤凰（phox）有两个SH3结构域，它们的配体结合结构域相互面对，形成一个凹槽，其C末端多基区位于凹槽中[124]. 有人认为，在激活后，这个多碱基区域被磷酸化，诱导其自身抑制作用的释放，并使沟槽可与p22的C末端富含脯氨酸的尾巴结合凤凰（phox）[124,226,229,280,289]. 磷脂酶-A2活性产生的花生四烯酸可能对激活完整细胞中的氧化酶很重要[68]. 还有很好的证据表明p47凤凰（phox）与gp91的细胞质环直接相互作用凤凰（phox）[79,251].

rac促进p67激活的机制凤凰（phox）它绑定到的[84]，尚待澄清。目前尚不清楚是什么原因导致rac与其在胞浆中的GDI复合物分离。它独立于p67转移到膜凤凰（phox）和第47页凤凰（phox）[82,118,119,140]其GDP可能通过185-kDa鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）P-Rex1的作用在膜上交换GTP[311]被PtdIns（3,4,5）P3和异源三聚体G蛋白的βγ亚基激活。

p40的要求荧光粉在控制NADPH氧化酶活性方面相当模糊。第40页凤凰（phox）中性粒细胞活化时磷酸化，并以与p47相似的方式转移到质膜荧光粉不同于大部分p47凤凰（phox），在静止中性粒细胞p40中凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）主要与细胞骨架有关。来自几个实验室的研究表明两者都是负面的[254,303]和阳性[45,97,300]该蛋白的调节作用。这一发现与p47易位有关凤凰（phox）和第67页凤凰（phox）到液泡膜[183]使后者更可能发生，其主要作用可能是针对PIP丰富的地区（第7.1节）。

尽管p40凤凰（phox）无细胞氧化酶系统的活性不需要，它可以调节这种活性。使用重组细胞溶质蛋白，已经显示p40凤凰（phox）增加p47的亲和力凤凰（phox）黄细胞色素b条558[45]. 这一发现源于对“重组胞浆”（rp47）的观察凤凰（phox），转速67凤凰（phox），rprac2）加入粗中性粒细胞膜后，只能微弱地激活氧化酶活性，但完全能激活纯化的黄细胞色素b条558。添加rp40可以部分克服此缺陷凤凰（phox）（或天然细胞液的亚刺激性“尖峰”）。这些实验还表明p47荧光粉是中性粒细胞胞浆中的限制性成分[50]. 在没有p47的情况下凤凰（phox），第40页凤凰（phox）可能通过增加p67的亲和力，引起少量氧化酶活性（~5%）凤凰（phox）和/或用于黄素细胞色素的Racb条558[45]. 建议p40凤凰（phox）可以增加p47的亲和力凤凰（phox）用于调味细胞色素b条558通过促进p47的构象变化凤凰（phox）激活期间发生的；协同增加p47的结合凤凰（phox）通过绑定到两个p47凤凰（phox）和黄细胞色素b条558; 或绑定到p67凤凰（phox）和/或rac2，以增加其对细胞色素相关p47的亲和力凤凰（phox）.

8.电子流的调节

8.1. 机理和动力学

在整个细胞和无细胞NADPH氧化酶激活系统中，在添加刺激物（对整个细胞）或两亲性物（在无细胞系统中）后，氧化酶活性出现之前存在一个特征性滞后。通过利用这一现象以及血红素和黄素还原的稳态水平，一些实验室已经获得证据，证明细胞溶质因子在调节氧化酶内电子流方面有各自的作用[46,47,61,83,179,218]. 原则上，这可以通过在几个点上控制氧化酶来实现：（1）NADPH与酶的结合；（2） 电子（氢化物）从NADPH转移到FAD；（3） 电子从FAD传输到内部血液；（4） 血红素之间的电子转移；电子转移到氧气中。事实上，似乎在两个不同的点上有电子流的控制：NADPH和FAD酶之间，以及FAD酶和血红素之间[46,61,83]. 这导致氧化酶至少以三种动力学状态存在：非活性、中间和完全活性。在中间状态下，电子可以从NADPH转移到黄细胞色素的黄素中心b条558，但不是血液或氧气(图8). 由于碘硝基四氮唑碘染料直接接受还原酶结合的FAD的电子，因此可以通过染料还原酶分析来测量流向黄素的电子流[47,50,61]. 因此，可以使用高纯度或重组蛋白在无细胞分析中分析氧化酶的中间状态。使用INT或O（运行）2−作为输出的形成表明，在出现O（运行）2−，取决于培养条件。类似地，在INT存在的情况下，NADPH氧化的开始时间比不存在时要短得多。因此，与中间态转化为全活性氧化酶相比，中间态的形成相对较快[47]. 在完全活性的酶中，黄素和血红素还原水平的稳态测量表明，速率限制步骤是从NADPH到FAD的电子转移，而不是NADPH的结合或随后的电子转移步骤。这是第一步，似乎主要受p67的调节凤凰（phox）[179,218]. 博科赫和迪堡[83]建议Rac和p67荧光粉在调节该电子转移步骤中具有独立的作用，但必须相互作用，以便在FAD还原后激活电子转移步骤。差速器[105]单个细胞溶质因子（或双亲）从随后的电子转移步骤调节初始电子转移步骤（NADPH→FAD）可能形成氧化酶激活中间状态的机制基础。

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NADPH氧化酶激活的平衡模型。该模型是参考文献中开发的动力学模型的简化版本[47]. 在这个模型中，阴离子双亲分子引起p47构象的变化凤凰（phox）使其与黄细胞色素结合b条558。此关联允许p67的高亲和力结合凤凰（phox）和rac导致中间活化状态，其中电子可以从NADPH转移到FAD。这种中间状态的形成相对较快。随后的缓慢步骤，可能涉及黄细胞色素的构象变化b条558，产生完全活性的氧化酶。每个激活状态的占用可能会受到其他因素的影响，例如镁2+[49].

也有证据表明，阴离子双亲分子可能在调节电子转移方面发挥直接作用（除了在p47中引起构象变化的作用外凤凰（phox）[50,280,289]). 可以设想两种可能的机制。首先，双亲可能协助细胞溶质因子引起黄细胞色素构象的改变b条558[200]. 其次，双亲可能会导致其中一个血红素的轴向配位发生变化，可能使其能够结合O2[90,199]（第3.1.3节）。

重要的是，令人惊讶的是，活化过程被认为是催化的和动态的，而不是通过形成固定的化学计量络合物[48]. 人们普遍认为NADPH氧化酶的激活涉及黄素细胞色素之间稳定复合物的形成b条558以及化学计量复合物中的细胞溶质因子。此外，据推测，这种结合可以转化黄细胞色素b条558（包含所有催化机构）从非活性状态转变为活性状态，并分解转化黄细胞色素b条558然而，简单的滴定实验强烈表明，在低p67比例的无细胞系统中凤凰（phox）（在较小程度上是Rac2），这些蛋白质能够激活黄细胞色素b条558以催化方式，而不是通过形成化学计量络合物。在这些实验中，发现p67的一个分子凤凰（phox）能够激活至少五种黄细胞色素b条558分子和Rac2的类似（但不太明显）效应。有人提出，在经历p67诱导的构象变化后荧光粉和Rac2，黄细胞色素b条558细胞溶质因子解离后，在相当长的一段时间内保持激活状态。

这表明（至少）氧化酶的三种状态（无活性、中间和活性，如上所述和图8). 正常情况下黄细胞色素的非活性构象b条558比其他构象更受欢迎。与p67的相互作用凤凰（phox）Rac2将有利构象推向中间态和活化态；转换过程相对较慢[47].

观察到在特定的清洁剂和脂质环境中，纯化的豚鼠黄细胞色素支持了这一概念b条558显示NADPH依赖项，O（运行）2−-产生独立于阴离子双亲或细胞溶质因子的活性[180,181]. 这个[181]表明脂质和细胞溶质亚单位的作用是扰乱通常有利于非活性黄细胞色素的平衡b条558可能由于方法上的差异，Koshkin和Pick的制剂[180,181]处于更有利于黄细胞色素活性构象的环境中b条558即使没有胞质phox蛋白。因此，在没有p47的情况下，他们观察到显著的氧化酶活性凤凰（phox），第67页凤凰（phox）Rac和两亲性（尽管这些分子的存在增强了实验中的活性）。

导致这些活性变化的构象变化可能涉及通常阻断NADPH结合位点的残基的置换[293]，氧化还原中心相对取向的改变，以促进电子转移，血红素（s）自旋状态的改变[87,90,199]或者这些因素的组合。

8.2. 氧化酶抑制剂

尽管进行了深入的研究，但一种真正特异的NADPH氧化酶抑制剂的鉴定仍被证明是难以捉摸的，尽管到1990年已描述了120多种NADPH酶抑制剂[44]目前的文献（Cross，未出版）中描述了350多个。这种对抑制的敏感性可能是由于氧化酶及其调节途径的复杂性。使用最广泛的抑制剂二苯碘[52]与大多数抑制剂一样，它“随着时间的推移而失去特异性”，现在已知能抑制多种黄素蛋白，包括黄嘌呤氧化酶O（运行）2−)和一氧化氮合酶。两种经得起时间考验的抑制剂是罗布青素[283]和gp91凤凰（phox）-tat融合肽[244].

9.氧化酶的产物及其抗菌作用的适应症

9.1. 活性氧物种

氧自由基及其反应产物统称为活性氧（ROS），是NADPH氧化酶活性的结果(图9). 由于活性氧可以与有机分子发生反应，并且氧化酶需要杀死许多重要的微生物病原体，因此大量的文献已经形成，将活性氧与微生物的死亡直接因果联系在一起。从这些研究中推断出活性氧参与了广泛的病理过程，自由基清除剂被认为是预防和治疗活性氧的灵丹妙药。有很多理由相信氧自由基及其代谢物的直接毒性理论。它们听起来反应强烈，因此有毒！产生自由基的电离辐射显然对细胞具有高度毒性，尽管这主要是通过损伤DNA。如下文所述，其中许多问题需要重新考虑。

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中性粒细胞中NADPH氧化酶的拟议毒性产物。氧化酶产生超氧化物，超氧化物歧化形成过氧化氢。过氧化物和超氧物在金属离子存在下可以反应生成羟基自由基。过氧化氢也可以作为髓过氧化物酶介导的卤化物氧化的底物。活性氧和次卤酸可能与细胞成分产生破坏性的相互作用。

9.1.1.O（运行）2−

虽然超氧阴离子自由基，O（运行）2−在化学体系中已被认识多年，在McCord和Fridovich发现超氧化物歧化酶的酶功能后，证明其存在于生物学中[201]. 不久，中性粒细胞产生大量O（运行）2−[14]然后分解产生先前观察到的H2O（运行）2[153].

尽管担心其毒性[99]据称O（运行）2−已经证明可以直接杀死微生物[13,130,250].

9.1.2. 哦•

O（运行）2−和H2O（运行）2可以结合生成非常活泼的羟基自由基（HO•)在Haber–Weiss反应中。这需要Fenton反应中的铁等金属Fe2++H（H）2O（运行）2→铁3++总部−+霍斯•.总部•在破细胞制剂中进行了测量[7]并被指控为杀微生物剂[249]. 这些自由基可能在完整的细胞中找不到[40]因为中性粒细胞颗粒中不饱和的乳铁蛋白抑制HO的生成•[30]和其他自由基反应[127]通过结合游离的铜和铁。

9.1.3. H（H）2O（运行）2±髓过氧化物酶

H（H）2O（运行）2用作局部防腐剂[208]由中性粒细胞产生，被认为能够杀死其中的微生物[39,195]. 结合髓过氧化物酶（MPO），中性粒细胞中一种非常丰富的蛋白质（使脓呈典型的绿色），人们认为这种酶催化H2O（运行）2-能够与微生物发生反应并杀死微生物的卤化物的依赖性氧化。髓过氧化物酶-H实验2O（运行）2–卤化物系统证明这种酶可以杀死试管中的细菌[130,131,167,168,170]几十年来，髓过氧化物酶介导的卤化作用一直是微生物杀灭的公认基础。

过氧化氢酶阴性菌很少感染CGD患者的发现提供了支持性证据[112]. 解释是这些细菌产生了足够的H2O（运行）2催化中性粒细胞空泡内MPO介导的自身卤化作用[147,238]. 体外诱变用于产生金黄色葡萄球菌含有不同水平的过氧化氢酶。它们在小鼠中的毒力与过氧化氢酶含量成反比[198]. 然而，最近人们对这一理论提出了质疑。过氧化氢酶缺乏A.鸟巢[36]和金黄色葡萄球菌[205]在CGD小鼠模型中显示与过氧化氢酶阳性品种一样具有毒性。

9.1.4. 臭氧

最近，人们发现抗体可以催化臭氧的形成[312]这也被认为是杀死细菌和诱导炎症的可能机制。

使用的实验15O（运行）2显示[258]几乎所有的O2消耗的水会形成水，而细胞或微生物的有机物中几乎没有水。

9.2. NADPH氧化酶与微生物杀灭关系的新探讨

虽然ROS对活细胞有毒的建议在直觉上很有吸引力，但它从未在吞噬细胞液泡的条件下得到充分测试。基因靶向技术的发展提供了机会，该技术可以构建缺乏主要中性粒细胞蛋白酶、弹性蛋白酶和组织蛋白酶G的小鼠模型[241,297]. 这些蛋白酶在杀死过程中的基本性质已经证明，这种小鼠非常容易被感染CGD患者的相同细菌和真菌感染，并且它的中性粒细胞在体外不能杀死这些生物。不同的生物体对不同的蛋白酶表现出不同的敏感性。最重要的是，尽管发生了完全正常的呼吸爆发和微生物诱导的碘化，但这些细胞并没有杀死微生物。这意味着中性粒细胞生物学需要两个独立的组成部分：正常的呼吸爆发和正常的颗粒蛋白酶补充，而挑战在于理解两者之间的相互作用。

理解这一点的第一步是了解氧化酶产物和颗粒蛋白质在液泡内相互作用的条件。根据对O（运行）2−根据细菌的吸收和电子显微照片上测得的液泡体积O（运行）2−泵入液泡可以计算。结果表明，在4 mol/l的范围内，它是巨大的O（运行）2−有效杀伤需要生成。一些罕见的CGD患者的分子缺陷不完全，并且可以检测到一些氧化酶活性[33,142,247]. 这些“变异”患者通常表现出10%的正常活动水平（特别是高达30%的Malech，H.，个人交流）。因此，这些患者至少产生400 mMO（运行）2−但在临床上可能会受到与完全缺陷患者同样严重的影响。这些底物水平应足以进行酶反应，但不足以进行有效杀灭，这表明氧化酶发生了物理化学变化，而不是产生了酶底物。在这方面，应注意高浓度的蛋白质（约500 mg/ml）和相关的硫酸化蛋白聚糖[175]从颗粒释放到液泡中。

另一个重要的考虑因素是pH值。最初，通过与巨噬细胞次级溶酶体中几个小时后发现的pH值相似，人们认为液泡pH值变为酸性[221]. 事实上，氧化酶最初会使中性粒细胞液泡中的pH值上升到7.8-8左右，然后缓慢下降[263]原因如下所述。

9.3. 液泡膜电荷的补偿

氧化酶是生电的，在没有质子伴随的情况下，通过液泡膜传递电子[72,135,162,256]. 液泡体积约为0.2μ三膜表面积约为1.65μ2.O（运行）2−每个液泡中产生0.8–2.0 fmol，因此约为5–10×108电子穿过每平方微米的薄膜。一个电子的电荷是1.6×10−19C、 so 3–7×1081μ中的电荷2将产生4.6×10−3至1.2×10−2C/cm（立方厘米）2，取膜的电容约为1μF/cm2[234]，将使膜电位去极化4600–11700 V！因此，如果电子传输几乎不能立即停止，则必须对电荷进行补偿。最近的研究表明，膜去极化至+190 mV时，NADPH氧化酶活性完全被关闭[75]. 这一发现证实了人们的期望，即电子挤出将与电压相反，而电荷补偿对于NADPH氧化酶的连续功能是绝对必要的。

9.3.1. 质子电荷补偿

研究吞噬细胞液泡电荷补偿的问题之一是不可接近性。因此，许多研究都是用氧化酶的可溶性激活剂（如PMA）刺激细胞，在这种情况下，质膜上发生了许多不同但相关的过程。除了电子传输[256]有补偿离子的运动，也有质子和其他离子的运动来校正氧化酶产生的pH值下降，这两者不一定相同。

当电子从NADPH穿过吞噬细胞液泡壁传输时，由于电荷分离，除了留在细胞质中的质子外，还通过磷酸己糖分流在胞浆中产生额外的质子，产生NADPH[26]以及通过糖酵解产生能量的过程中。活性氧化酶产生的质子估计约为150 mmol/l[213]，导致胞浆pH值最初略有下降，并迅速恢复正常。

三种机制似乎与这些H的挤压有关+s，用O（运行）2−生成[290,302]. 主要是Na+/H（H）+反端口[122,282]以及通过去除细胞外Na来抑制+或用阿米洛利阻塞，在刺激细胞时导致细胞液酸化。此外，锌2+和Cd2+可阻塞质子通道[136,212]和液泡（V）型H+泵，被巴非霉素抑制[213]，也存在。

人们普遍认为电子易位引起的电荷(我e（电子）)通过NADPH氧化酶由质子流出进行补偿[75,135,137]. 该频道的身份目前存在很大争议。一方面，有一种学派认为质子通过与NADPH氧化酶组分不同的电压门控质子通道[73,74,210]相反的观点是它们通过黄细胞色素b条氧化酶gp91phox本身[138,199,214,299].

假设的特征之一是我e（电子）质子通量在很大程度上补偿了Zn2+和Cd2+已知的质子通道阻滞剂[74,136,295]，也被认为是抑制O（运行）2−生产[75,137]. 阻断质子通道的这些阳离子的低μM浓度与抑制细胞色素所需的mM浓度之间的差异c（c）减少，最近解释为我e（电子）其中Zn2+和Cd2+将激活电压门控质子通道的阈值电压转移到我e（电子），从而减弱O（运行）2−生产[75].

然而，锌2+和Cd2+实际上并不抑制NADPH氧化酶，因为它们对耗氧量没有影响，但通过加速超氧化物歧化为过氧化氢来干扰超氧化物检测系统，从而绕过细胞色素的还原c（c）在黄嘌呤-黄嘌呤-氧化酶生成的系统中O（运行）2−，3 mM浓度的这些元素导致O（运行）2−至H2O（运行）2其速率与超氧化物歧化酶催化的速率（1μg/ml）难以区分。锌2+当浓度比几乎完全阻断质子通道的浓度大三个数量级时，对中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的电生理研究中测得的电流或PMA诱导的电流也没有影响86这些细胞的Rb流出[5].

9.3.2. 按K收费补偿+

液泡pH值的变化(图10)掌握了解补偿离子性质的关键[80,156]. 该pH值从细胞外培养基的pH值升高到7.8–8.0[263]尽管释放到液泡中的颗粒蛋白质含量为500mg/ml[241]通过质子泵将颗粒中的pH值维持在5.0[286]. 这些颗粒含量是强缓冲液，每克颗粒蛋白需要约400μmol KOH才能将pH值从5.0提高到8.0[241]. 由于尽管这些酸性颗粒物进入液泡，液泡仍会碱化，因此补偿电荷不能仅以H的形式存在+因为这样的H+焊剂最终为pH中性（见下文）。

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离子通量和对吞噬细胞液泡pH值的影响的示意图。V-ATP酶将细胞质颗粒内部的pH值维持在5.0左右[123]. 这些物质脱颗粒进入液泡，使其变成酸性。超氧化物及其歧化产物过氧化物被质子化，消耗液泡中的质子，导致pH值升高。电子通过液泡膜产生O（运行）2−在膜上产生电荷，必须通过其他离子的通道进行补偿，才能继续进行电子传输。补偿这种电荷的离子的性质对液泡中的pH值有着深刻的影响。质子的运动阻止了液泡内质子的消耗，pH值不会升高，而其他离子如Cl−来自，或K+到，液泡使其上升。

除H以外的唯一离子+存在于细胞质中的钾浓度足够高，可以通过进入液泡来补偿电荷+由于氧化酶活性，它在液泡中以高达约600mM的浓度积累[241]. K的运输+当pH值高于8.0时，离子显著减少。因此，按K收费补偿+提供了一种重要的自我调节机制，可将液泡pH值提升至7.8至8之间。

K+通量仅占补偿费用的6%左右[241]由于质子通道的抑制作用不会阻断NADPH氧化酶，因此质子通道似乎无法补偿所有剩余电荷，因此必须涉及其他一些主要离子通量。

9.3.2.1. K系列+通过大电导Ca进入吞噬细胞液泡2+-激活的K+通道

众所周知，中性粒细胞对钾具有较高的内在通透性+离子，并含有许多不同类型的K+导电性。这些包括向内整流K+通道[197]，电压门控K+通道和钙2+-激活的K+通道[182]和ATP敏感K+[281]频道。K+通过大电导钙进入吞噬细胞液泡2+-激活的K+通道[5]. Iberiotoxin（IBTX）和paxilline（PAX），都是高度选择性和有效的BK抑制剂钙通道[113,253,310]防止液泡碱化。IC50IBTX和PAX的该效应值在10 nM范围内，与它们的IC一致50用于通道块[38,154]. 此外，BK钙通道开启器，NS1619[186]显著增加pH值至超常水平。其他K的各种阻断剂和开启剂+通道无效。

86卢比+BK也能诱导PMA刺激后活化的中性粒细胞释放钙通道开启器NS1619，甚至通过此开启器和PMA的组合进一步增强。PMA诱导的外排和NS1619诱导的外排均被IBTX和PAX完全消除。

黑色钙通道通常通过膜去极化和升高的[Ca结合而打开2+]c（c）[159]. 中性粒细胞和嗜酸性粒细胞中的这一通道也同样如此。既不去极化膜也不升高细胞溶质[Ca2+]足以完全打开K+通道，而这两者的结合引起的通道开放与PMA刺激引起的一样多。虽然众所周知，PMA刺激可使中性粒细胞质膜去极化[155]，通常认为不会升高[Ca2+]c（c）可能发生这种情况的一种机制是，由于氧化酶诱导的电荷分离，刚好在质膜下方的pH下降。相应标高（单位：[Ca）2+]c（c）在活化细胞的质膜下方可以看到pH值的下降[5].

9.3.2.2. K的运动+进入液泡激活弹性蛋白酶和组织蛋白酶G

细胞质嗜蓝颗粒的含量在溶液中不自由。它们几乎完全是高阳离子蛋白质，与高负电荷的蛋白聚糖、肝素和硫酸软骨素紧密结合[175]，处于非活动状态。它们在液泡中被上述pH值升高和高渗钾激活+这打破了酶和基质之间的带电相互作用，以可溶性形式释放出来[241]. 为了发展这些高渗条件，必须防止水进入液泡，以响应盐的渗透吸引力。这是通过将液泡包裹在细胞骨架蛋白质网络中实现的，包括帕西林和维酮。

钾积累的重要性+在液泡中，当这一点被K废除时显示出来+离子载体缬霉素[241]或用特异性抑制剂伊比利奥毒素或帕西林阻断BKCa通道[5]. 在这两种情况下，微生物的杀灭和消化几乎完全被阻止。尽管产生了正常数量的活性氧和正常水平的碘，但微生物并未被杀死，这一事实证明，这些并未直接参与杀菌过程，而通过去除蛋白酶组织蛋白酶G和弹性蛋白酶来抑制杀灭证明，这些酶是。

9.4. 髓过氧化物酶

髓过氧化物酶（MPO）是由两个相同的异二聚体组成的双链蛋白。每个异二聚体都是由单个多肽前体的翻译后修饰形成的。两个对称的半链通过两个重链之间的二硫键相连。共价结合的血红素具有独特的结构，并表现出不寻常的光谱特性，这是其绿色的原因[100]. MPO约占中性粒细胞总蛋白的5%，以极高浓度存在于细胞质颗粒中。它约占颗粒蛋白质的25%，在液泡中达到约100 mg/ml（1 mM）的浓度。

髓过氧化物酶-H实验2O（运行）2–卤化物系统证明这种酶可以杀死试管中的细菌[130,131,167,168,170]. 然而，这些实验是在非生理条件下进行的，MPO浓度相对较低（50μg/ml），pH值较低（5.0），最重要的是，液泡中没有高水平的蛋白质。当细菌暴露于100 mM H时2O（运行）2或在25mg/ml颗粒蛋白存在下的1mM HOCl（技术上比实验确定的500mg/ml更容易控制），几乎消除了杀伤[242]. 当细菌被吞噬时，中性粒细胞可以清楚地碘化和氯化蛋白质，而这种卤化作用依赖于活性NADPH氧化酶和髓过氧化物酶[171]. 然而，被碘化的不是细菌蛋白质[262]和氯化[37]但包被中性粒细胞的蛋白质，尤其是来自细胞质颗粒的蛋白质。如果其主要目的是使细菌蛋白质卤化，那么这将是一个效率极低的系统。

少数患者的中性粒细胞缺乏MPO，也被认为是免疫缺陷[187]最近，一只MPO“敲除”小鼠被证明易受酵母感染，但不易受细菌感染[9]. 然而，自动白细胞分类计数机的出现，使中性粒细胞的鉴定依赖于过氧化物酶染色，表明2000年约有1人MPO缺乏，没有任何不当的感染倾向[215]，鸟类的中性粒细胞不含MPO[235].

这种酶的一个可能功能是通过去除H来保护消化酶免受氧化变性2O（运行）2来源于吞噬细胞空泡，而非传统的抗菌功能。

MPO具有过氧化氢酶活性[165]但只有当积累的化合物II还原为天然酶时，才能有效发挥作用。这可以通过高浓度的O（运行）2−在MPO与之形成加合物以生成化合物III的液泡中[318].

MPO也可能具有双重功能，在液泡条件下作为过氧化氢酶，但在细胞外具有杀菌能力，其中酶和底物的水平要低得多，感染和炎症部位的pH值也普遍较低。

10.NOX家族

最近，6个gp91的人类同源物凤凰（phox）已确定(表2).

表2

NAD（P）H氧化酶和相关细胞溶质因子的NOX/DUOX家族成员

Isoform（同义词）基因座组织分布已知拼接形式可能的功能
NOX1（MOX1，NOH1）许继22结肠、平滑肌三有丝分裂信号/质子通道
NOX2（gp91凤凰（phox）)Xp21.1解决方案类髓细胞1主机防御
编号3第6季度25.1–26胎儿肾脏1?
NOX4（雷诺克斯）11肾脏，血管通畅
肌肉、内皮		1氧气感应/信号
NOX5（氮氧化物）22年第15季度胰腺、胎盘、卵巢、睾丸5?
DUOX1（p138Tox）第15季度21肺、甲状腺、睾丸、前列腺2甲状腺素合成/细胞外基质
双x2第15季度21结肠、胰腺、睾丸2细胞外基质
氮氧化物1?结肠，睾丸?第47页凤凰（phox）模拟（适用于NOX1？）
NOXA1公司?科隆?第67页凤凰（phox）模拟（适用于NOX1？）

10.1. phox蛋白质命名

phox蛋白家族（p22凤凰（phox），gp91凤凰（phox），第47页凤凰（phox），第67页凤凰（phox）和p40凤凰（phox）)为命名酸碱度嗜酸性细胞公牛酶。它们对应的基因是CYBA和CYBB[用于塞浦路斯托克罗姆b条亚单位α（p22凤凰（phox）)和β（gp91凤凰（phox）)];NCF1（第47页凤凰（phox）),NCF2型（第67页凤凰（phox）)和NCF4类（第40页凤凰（phox）)（用于N个中性粒C类细胞溶解的F类演员）。NCF3原来是rac2。NOX（氮氧化物）(N个ADPH公司OX（氧气）idase）和DUOX(DU（显示组件）铝OX（氧气）2001年6月，相关各方在Gordon吞噬细胞研究会议上商定了idase）命名法。2002年11月，参加班伯里中心NADPH氧化酶会议的研究人员采用了NOXO1和NOXA1（NOX组织者1和NOX激活剂1）术语。这些名称已经HUGO命名委员会批准。

10.2. 一般功能

进化关系揭示了氮氧化物的三个主要亚类。gp91phox亚家族由Nox1、gp91phux、Nox3和Nox4组成，分子量约为65kDa。Duox分子构成质量约为180kDa的第二个基团。这组额外的质量由两个额外的结构域贡献，一个是两个EF-和钙结合基序的中心结构域，另一个是N末端过氧化物酶结构域[185].

NOX系列的所有成员都具有许多与gp91相同的结构特征凤凰（phox）这包括蛋白质N端半部分的六个保守跨膜螺旋，第三和第五个包含保守的组氨酸残基对13或14个氨基酸，相当于gp91的轴向血红素配体凤凰（phox）（NOX2）。在gp91的等效位置存在保守的精氨酸残基凤凰（phox）R54被认为与上述血红素丙酸侧链形成氢键[60]. FAD-和NAD（P）H-结合基序也被保守(图2). 外显子结构NOX1（氮氧化物1）和CYBB公司（gp91凤凰（phox）基因）非常相似，证明了它们的共同起源，尽管内含子的大小非常不同，表明相对古老的基因重复[166].

一般来说，这些蛋白质在上皮细胞中表达，与gp91phox类似，预计可以跨膜传输电子。氧可能是这些电子的受体，它可能被还原成超氧化物或氢2O（运行）2。由于这些系统的表达水平远低于吞噬细胞中NADPH氧化酶的表达水平，并且由于这些系统中尚未发现自然损伤，因此可能需要进行基因靶向实验，才能明确其功能和特性。

这些分子在肠道和肾脏上皮衬里中的跨膜位置表明，它们可能与这些通量有关，正如中性粒细胞系统所显示的那样。

10.3. 特定NOX系统

10.3.1. 1号

NOX的最佳特征是O（运行）2−-生成NOX1（最初命名为M（M）致Ito的OX（氧气）idase，MOX1），由Suh等人[287]. 他们的工作受到以下事实的推动：（1）许多肿瘤细胞显示O（运行）2−和其他ROS；（2） 暴露于生长因子的细胞通过增加活性氧的产生作出反应，（3）暴露于活性氧的细胞表现出增殖增加（血管平滑肌和内皮细胞是一个研究良好的例子）。独立地，Bánfi等人[18]根据与H相关的序列克隆相同的基因+信道（gp91凤凰（phox）被一些团体认为可以传导质子）。Bánfi等人还报告了另外两种gp91的鉴定结果凤凰（phox）同源基因和Nox家族已经发展成7个不同的Nox基因，其中一些具有多种剪接形式(表2).

NOX1 mRNA在结肠、前列腺、子宫和血管平滑肌中表达，但在白细胞中不表达(表2). Lambeth组显示，血小板衍生生长因子诱导平滑肌细胞中NOX1的表达，正常胚胎成纤维细胞（NIH 3T3细胞）中的NOX1表达增加O（运行）2−生产和细胞生长。此外，过度表达NOX1的细胞呈现出改变的外观，显示出锚定非依赖性细胞生长，并在无胸腺小鼠中诱导侵袭性肿瘤。这项工作表明，NOX1可能在控制细胞生长中起着基础性作用。随后，他们发现NOX1的表达是血管生成的强大触发因素，促进肿瘤生长[10].NOX1（氮氧化物1）位于染色体Xq22，编码一种预测长度为565个氨基酸的蛋白质，与gp91有56%的同源性荧光粉最近的研究表明，它可能受到自己版本的p47的监管凤凰（phox）和第67页荧光粉NOXO1和NOXA[114].

10.3.2. 其他NOX家族成员

描述的第二个同源物NOX4（最初是Renox，任铝公牛idase）在肾皮质和近曲小管上皮细胞中表达，被认为是一种氧传感器[115,279]. 成纤维细胞中NOX4的表达增加O（运行）2−产生和衰老表型（与NOX1表达诱导的转化表型相反）。有人提出，NOX4通过产生直接影响转录因子活性的活性氧来调节红血球蛋白的表达。随后，NOX4被发现更广泛地表达，并发现了一种不相关的含黄素和血红素的氧传感器（与细胞色素有关b条5与细胞色素融合b条5还原酶[329])这一普遍表达的观点使人们对NOX4作为氧传感器的作用产生了怀疑。NOX1和NOX4均在血管系统中表达，有大量近期文献支持ROS在正常生理学和病理学中的中心作用（参考文献[Refs。121,224,313,323]). NAD（P）H氧化酶是O（运行）2−在血管细胞和心肌细胞中。在对生长因子和细胞因子的反应中，它们产生O（运行）2−和H2O（运行）2作为第二信使调节多种信号通路[319]. 这些血管氧化酶似乎对血管细胞的生理学、调节生长、细胞迁移和细胞外基质组成至关重要。活性氧生成功能障碍与高血压、生长失控、炎症和动脉粥样硬化有关。例如，在高血压和老龄化中已证明活性氧生成过多[129]而血管紧张素诱导的肥大被证明是ROS依赖性的[327].

大量文献支持p22的作用凤凰（phox）（特别是），第47页凤凰（phox）在较小程度上，p67凤凰（phox），在NOX1和NOX4活动的调节中，但这很难与p22的数据相一致凤凰（phox）-，第47页凤凰（phox）-或p67凤凰（phox）-CGD缺陷患者，除了明显的感染易感性外，似乎没有明显的表型异常。后一个观察结果表明p22凤凰（phox），第47页荧光粉和第67页凤凰（phox）不是NOX1和NOX4功能的绝对要求，可能存在这些中性粒细胞因子的其他未知亚型（如NOXA1和NOXO1，第4.2节）。

目前，关于NOX3和NOX5对其他监管亚单位的要求的信息很少。对于“长”NOX家族成员DUOX1和DUOX2，EF-hands的存在表示Ca的可能性2+调节和生化数据[81,101,188]，疾病研究[209]和甲状腺表达[34,71,92]支持这些蛋白质中的一种或两种在甲状腺激素合成中的重要作用。然而，甲状腺组织外的显著表达表明这些蛋白可能发挥其他作用。

10.4. 这些蛋白质在其他生物体中的功能

在秀丽线虫研究表明，同源DUOX在细胞外基质交联中起着重要作用。RNAi表明，降低这种酶的活性会导致角质层发育异常和过度脆弱[94]. 同样，抑制果蝇的DUOX活性会导致脆弱的翅膀撕裂（Lambeth，J.D.，个人交流）。

一种相关的蛋白质最近被证明对植物的根系发育很重要[104]. 植物，如拟南芥包含这些蛋白质的多种（>6）亚型[164,298]虽然有些已知与抗病性有关[120]和铁吸收[246]（类似于酵母），它很可能具有某些信号功能[217].

致谢

我们感谢惠康信托基金会和国家卫生研究院的支持。

脚注

1事实上，人体黄细胞色素b558在室温下的还原-氧化吸收最大值为559.3 nm。

2SDS凝胶电泳显示，p67phox和p47phox的分子量分别为67和47kDa。

工具书类

1Abo A，Pick E。生物学杂志。化学。1991;266:23577.[公共医学][谷歌学者]
2Abo A、Pick E、Hall A、Totty N、Teahan CG、Segal AW。自然。1991;353:668.[公共医学][谷歌学者]
三。Abo A、Webb MR、Grogan A、Segal AW。生物化学。J。1994;298:585. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
4Acker H、Dufau E、Huber J、Sylvester D。FEBS信函。1989年10月9日；256:75.[公共医学][谷歌学者]
5Ahluwalia J、Tinker A、Clapp LH、Duchen MR、Abramov AY、Pope S、Nobles M、Segal AW。自然。2004年2月26日；427:853. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 已缩回
6Allen LA、DeLeo FR、Gallois A、Toyoshima S、Suzuki K、Nauseef WM。鲜血。1999年5月15日；93:3521.[公共医学][谷歌学者]
7Ambruso DR，Johnston RB。，年少者。临床杂志。投资。1981;67:352. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
8Ambruso DR、Knall C、Abell AN、Panepinto J、Kurkchubasche A、Thurman G、Gonzalez-Aller C、Hiester A、deBoer M、Harbeck RJ、Oyer R、Johnson GL、Roos D。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2000年4月25日；97:4654. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
9Aratani Y、Koyama H、Nyui S、Suzuki K、Kura F、Maeda N。感染。免疫。1999;67:1828. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
10Arbiser JL、Petros J、Klafter R、Govindajaran B、McLaughlin ER、Brown LF、Cohen C、Moses M、Kilroy S、Arnold RS、Lambeth JD。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2002年1月22日；99:715. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Archer SL、Reeve HL、Michelakis E、Puttagunta L、Waite R、Nelson DP、Dinauer MC、Weir EK。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1999年7月6日；96:7944. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12巴拜尔BM。鲜血。1999年3月1日；93:1464.[公共医学][谷歌学者]
13Babior BM、Curnutte JT、Kipnes RS。临床实验室杂志。医学。1975;85:235.[公共医学][谷歌学者]
14Babior BM、Kipnes RS、Curnutte JT。临床杂志。投资。1973;52:741. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15Badwey JA、Curnutte JT、Karnovsky ML。北英格兰。医学杂志。1979;300:1157.[公共医学][谷歌学者]
16鲍德里奇CW，杰拉德RW。美国生理学杂志。1933;103:235. [谷歌学者]
17Banfi B、Clark RA、Steger K、Krause KH。生物学杂志。化学。2003年2月7日；278:3510.[公共医学][谷歌学者]
18Banfi B、Maturana A、Jacobi S、Arnaudeau S、Laforge T、Sinha B、Ligeti E、Demaurex N、Krause KH。科学。2000年1月。287(5450):138–142.[公共医学][谷歌学者]
19.贝拉维特P。J.自由基。生物医学。1988;4:225.[公共医学][谷歌学者]
20Bellavite P、Cross AR、Serra MC、Davoli A、Jones OT、Rossi F。生物化学。生物物理学。《学报》。1983;746:40.[公共医学][谷歌学者]
21Biberstine-Kinkade KJ、DeLeo FR、Epstein RI、LeRoy BA、Nauseef WM、Dinauer MC。生物学杂志。化学。2001年8月17日；276:31105.[公共医学][谷歌学者]
22.Biberstine Kinkade KJ、Yu L、Stull N、LeRoy B、Bennett S、Cross A、Dinauer MC。生物学杂志。化学。2002年8月16日；277:30368.[公共医学][谷歌学者]
23.Bishop A，Paz MA，Gallop PM，马萨诸塞州卡诺夫斯基。自由基。生物医学。1994;17:311.[公共医学][谷歌学者]
24Borregaard N、Heiple JM、Simons ER、Clark RA。《细胞生物学杂志》。1983;97:52. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
25Borregaard N、Johansen KS、Taudorff E、Wandall JH。柳叶刀。1979年5月5日；1:949.[公共医学][谷歌学者]
26Borregaard N、Schwartz JH、Tauber AI。临床杂志。投资。1984;74:455. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Bouin AP公司。生物学杂志。化学。1998年11月13日；273:30097.[公共医学][谷歌学者]
28Bravo J、Karathanassis D、Pacold CM、Pacold ME、Ellson CD、Anderson KE、Butler PJ、Lavenir I、Perisic O、Hawkins PT、Stephens L、Williams RL。分子细胞。2001;8:829.[公共医学][谷歌学者]
29布里格斯RT、罗宾逊JM、卡诺夫斯基ML、卡诺夫斯基MJ。组织化学。1986;84:371.[公共医学][谷歌学者]
30.Britigan BE、Hassett DJ、Rosen GM、Hamill DR、Cohen MS。生物化学。J。1989;264:447. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
31Bromberg Y，Pick E。细胞免疫。1984;88:213.[公共医学][谷歌学者]
32Bromberg Y，Pick E。生物学杂志。化学。1985;260:13539.[公共医学][谷歌学者]
33Bu Ghanim HN、Segal AW、Keep NH、Casimir CM。鲜血。1995年11月1日；86:3575.[公共医学][谷歌学者]
34Caillou B、Dupuy C、Lacroix L、Nocera M、Talbot M、Ohayon R、Deme D、Bidart JM、Schlumberger M、Virion A。临床杂志。内分泌。Metab公司。2001;86:3351.[公共医学][谷歌学者]
35Calafat J、Kuijpers TW、Janssen H、Borregaard N、Verhoeven AJ、Roos D。鲜血。1993年6月1日；81:3122.[公共医学][谷歌学者]
36昌一城。临床杂志。投资。1998年5月1日；101:1843. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
37Chapman AL、Hampton MB、Senthilmohan R、Winterbourn CC、Kettle AJ。生物学杂志。化学。2002年3月22日；277:9757.[公共医学][谷歌学者]
38Clapp LH、Tinker A。货币。操作。Nephrol公司。高血压。1998;7:91.[公共医学][谷歌学者]
39克利福德DP，Repine JE。分子细胞。生物化学。1982年12月10日；49:143.[公共医学][谷歌学者]
40Cohen MS、Britigan BE、Pou S、Rosen GM。自由基。Res.Commun公司。1991;12–13（第1部分）:17。[公共医学][谷歌学者]
41克劳福德博士、施耐德DL。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。1981;99:1277.[公共医学][谷歌学者]
42克劳福德博士、施耐德DL。生物学杂志。化学。1982;257:6662.[公共医学][谷歌学者]
43十字架A。鲜血。1999年6月15日；93:4449.[公共医学][谷歌学者]
44十字配置总成。自由基。生物医学。1990;8:71.[公共医学][谷歌学者]
45十字配置总成。生物化学。J。2000年7月1日；349:113. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
46十字架AR，Curnutte JT。生物学杂志。化学。1995;270:6543.[公共医学][谷歌学者]
47Cross AR、Erickson RW、Curnutte JT。生物学杂志。化学。1999年5月28日；274:15519.[公共医学][谷歌学者]
48Cross AR、Erickson RW、Curnutte JT。生物化学。J。1999年7月15日；341:251. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
49Cross AR、Erickson RW、Ellis BA、Curnutte JT。生物化学。J。1999年2月15日；338:229. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
50Cross AR、Heyworth PG、Rae J、Curnutte JT。生物学杂志。化学。1995;270:8194.[公共医学][谷歌学者]
51Cross AR、Higson FK、Jones OT、Harper AM、Segal AW。生物化学。J。1982年5月15日；204:479. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
52Cross AR，Jones OT公司。生物化学。J。1986;237:111. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
53Cross AR、Jones OT、Garcia R、Segal AW。生物化学。J。1982;208:759. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
55Cross AR、Jones OT、Garcia R、Segal AW。生物化学。J。1983;216:765. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
56Cross AR、Jones OT、Harper AM、Segal AW。生物化学。J。1981;194:599. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58Cross AR、Noack D、Rae J、Curnutte JT、Heyworth PG。血细胞分子疾病。2000;26:561.[公共医学][谷歌学者]
59Cross AR、Parkinson JF、Jones OT。生物化学。J。1985;226:881. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
60Cross AR、Rae J、Curnutte JT。生物学杂志。化学。1995;270:17075.[公共医学][谷歌学者]
61Cross AR、Yarchover JL、Curnutte JT。生物学杂志。化学。1994;269:21448.[公共医学][谷歌学者]
62科努特JT。临床杂志。投资。1985;75:1740. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
63Curnutte JT、Berkow RL、Roberts RL、Shurin SB、Scott PJ。临床杂志。投资。1988;81:606. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
64Curnutte JT、Scott PJ、Babior BM。临床杂志。投资。1989;83:1236. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
65Curnutte JT、Scott PJ、Mayo LA。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1989;86:825. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
66Cutler RL、Davies AM、Creighton S、Warshel A、Moore GR、Smith M、Mauk AG。生物化学。1989年4月18日；28:3188.[公共医学][谷歌学者]
67Dahan I、Issaeva I、Gorzalczany Y、Sigal N、Hirshberg M、Pick E。生物学杂志。化学。2002年3月8日；277:8421.[公共医学][谷歌学者]
68Dana R、Leto TL、Malech HL、Levy R。生物学杂志。化学。1998年1月2日；273:441.[公共医学][谷歌学者]
69Dang PM、Babior BM、Smith RM。生物化学。1999年5月4日；38:5746.[公共医学][谷歌学者]
70Dang PM、Cross AR、Quinn MT、Babior BM。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2002年4月2日；99:4262. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
71.Deken De X、Wang D、Many MC、Costagliola S、Libert F、Vassart G、Dumont JE、Miot F。生物学杂志。化学。2000年7月28日；275:23227.[公共医学][谷歌学者]
72DeCoursey TE，Cherny VV。生物物理学。J。1993;65:1590. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
73DeCoursey TE、Cherny VV、Morgan D、Katz BZ、Dinauer MC。生物学杂志。化学。2001年9月28日；276:36063.[公共医学][谷歌学者]
74DeCoursey TE、Morgan D、Cherny VV。《遗传学杂志》。2002;120:773. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
75DeCoursey TE、Morgan D、Cherny VV。自然。2003年4月3日；422:531.[公共医学][谷歌学者]
76.德利奥FR。临床杂志。投资。1998年1月15日；101:455. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
77DeLeo FR、Burritt JB、Yu L、Jesaitis AJ、Dinauer MC、Nauseef WM。生物学杂志。化学。2000年5月5日；275:13986.[公共医学][谷歌学者]
78DeLeo FR，Quinn MT。J.Leukoc的研究。生物。1996;60:677.[公共医学][谷歌学者]
79DeLeo FR、Yu L、Burritt JB、Loetterle LR、Bond CW、Jesaitis AJ、Quinn MT。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1995;92:7110. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
80Demaurex N、Downey GP、Waddell TK、Grinstein S。《细胞生物学杂志》。1996;133:1391. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
81Deme D、Doussiere J、Sandro D V、Dupuy C、Pommier J、Virion A。生物化学。J。1994年7月1日；301（第1部分）:75。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
82DiPoi N、Faure J、Grizot S、Molnar G、Pick E、Dagher MC。生物化学。2001年8月28日；40:10014.[公共医学][谷歌学者]
83Diebold BA，Bokoch总经理。自然免疫学。2001;2:211.[公共医学][谷歌学者]
84Diekmann D、Abo A、Johnston C、Segal AW、Hall A。科学。1994;265:531.[公共医学][谷歌学者]
85Dinauer MC、Orkin SH、Brown R、Jesaitis AJ、Parkos CA。自然。1987;327:717.[公共医学][谷歌学者]
86Dinauer MC、Pierce EA、Bruns GA、Curnutte JT、Orkin SH。临床杂志。投资。1990;86:1729. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
87Doussiere J、Bouzidi F、Poinas A、Gaillard J、Vignais PV。生物化学。1999年12月7日；38:16394.[公共医学][谷歌学者]
88Doussiere J、Brandolin G、Derrien V、Vignais PV。生物化学。1993;32:8880.[公共医学][谷歌学者]
89Doussiere J、Buzenet G、Vignais PV。生物化学。1995;34:1760.[公共医学][谷歌学者]
90Doussiere J、Gaillard J、Vignais PV。生物化学。1996年10月15日；35:13400.[公共医学][谷歌学者]
91Doussiere J、Pilloud MC、Vignais PV。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。1988;152:993.[公共医学][谷歌学者]
92Dupuy C、Ohayon R、Valent A、Noel-Hudson MS、Deme D、Virion A。生物学杂志。化学。1999年12月24日；274:37265.[公共医学][谷歌学者]
93杜西·S、罗西·F。生物化学。J。1993;296:367. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
94Edens WA、Sharling L、Cheng G、Shapira R、Kinkade JM、Lee T、Edens HA、Tang X、Sullards C、Flaherty DB、Benian GM、Lambeth JD。《细胞生物学杂志》。2001年8月20日；154:879. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
95Ellis JA、Cross AR、Jones OT。生物化学。J。1989;262:575. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
96Ellson CD、Anderson KE、Morgan G、Chilvers ER、Lipp P、Stephens LR、Hawkins PT。货币。生物。2001年10月16日；11:1631.[公共医学][谷歌学者]
97Ellson CD、Gobert-Gosse S、Anderson KE、Davidson K、Erdjument-Bromage H、Tempst P、Thuring JW、Cooper MA、Lim ZY、Holmes AB、Gaffney PR、Coadwell J、Chilvers ER、Hawkins PT、Stephens LR。自然细胞生物学。2001;三:679.[公共医学][谷歌学者]
98浮士德LR、El Benna J、Babior BM、Chanock SJ。临床杂志。投资。1995;96:1499. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
99费用JA。超氧化物有毒吗？。超氧化物和超氧化物歧化酶的生物学和临床方面；欧洲生物化学学会联合会会议记录；爱思唯尔；1980年，纽约州北荷兰德。第41-48页。第62 11B卷。生物化学的发展。[谷歌学者]
100.Fiedler TJ，加利福尼亚州戴维，芬纳RE。生物学杂志。化学。2000年4月21日；275:11964.[公共医学][谷歌学者]
101Figueiredo医学博士、Cardoso LC、Ferreira AC、Campos DV、da Cruz DM、Corbo R、Nasciutti LE、Vaisman M、Carvalho DP。临床杂志。内分泌。Metab公司。2001;86:4843.[公共医学][谷歌学者]
102.Finegold AA、Shatwell KP、Segal AW、Klausner RD、Dancis A。生物学杂志。化学。1996;271:31021.[公共医学][谷歌学者]
103福布斯LV、莫斯SJ、西格尔AW。FEBS信函。1999年4月23日；449:225.[公共医学][谷歌学者]
104Foreman J、Demidchik V、Bothwell JH、Mylona P、Miedema H、Torres MA、Linstead P、Costa S、Brownlee C、Jones JD、Davies JM、Dolan L。自然。2003年3月27日；422:442.[公共医学][谷歌学者]
105.Foubert TR、Burritt JB、Taylor RM、Jesaitis AJ。生物化学。生物物理学。《学报》。2002年12月23日；1567:221.[公共医学][谷歌学者]
106Freeman JL、Lambeth JD。生物学杂志。化学。1996;271:22578.[公共医学][谷歌学者]
107Fujii H、Finnegan MG、Johnson MK。生物化学杂志。（东京）1999;126:708.[公共医学][谷歌学者]
108Fujii H、Johnson MK、Finnegan MG、Miki T、Yoshida LS、Kakinuma K。生物学杂志。化学。1995;270:12685.[公共医学][谷歌学者]
109Gabig TG、英语D、Akard LP、Schell MJ。生物学杂志。化学。1987;262:1685.[公共医学][谷歌学者]
110Gabig TG、Kipnes RS、Babior BM。生物学杂志。化学。1978年10月10日；253:6663.[公共医学][谷歌学者]
111.Gabig TG，Lefker文学学士。生物学杂志。化学。1985;260:3991.[公共医学][谷歌学者]
112Gallin JI、Buescher ES、Seligmann BE、Nath J、Gaither T、Katz P。Ann.实习生。医学。1983;99:657.[公共医学][谷歌学者]
113Galvez A、Gimenez-Galego G、Reuben JP、Roy-Contancin L、Feigenbaum P、Kaczorowski GJ、Garcia ML。生物学杂志。化学。1990年7月5日；265:11083.[公共医学][谷歌学者]
114Garcia RC，西格尔AW。生物化学。J。1988;252:901. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
115Geiszt M、Kopp JB、Varnai P、Leto TL。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2000年7月。97(14):8010–8014. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
116Geiszt M、Lekstrom K、Witta J、Leto TL。生物学杂志。化学。2003年5月30日；278:20006.[公共医学][谷歌学者]
117Glass GA、DeLisle DM、DeTogni P、Gabig TG、Magee BH、Markert M、Babior BM。生物学杂志。化学。1986;261:13247.[公共医学][谷歌学者]
118Gorzalczany Y、Alloul N、Sigal N、Weinbaum C、Pick E。生物学杂志。化学。2002年5月24日；277:18605.[公共医学][谷歌学者]
119.Gorzalczany Y、Sigal N、Itan M、Lotan O、Pick E。生物学杂志。化学。2000;275:40073.[公共医学][谷歌学者]
120Grant JJ、Loake GJ。植物生理学。2000;124:21. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
121Griendling KK、Sorescu D、Ushio-Fukai M。循环。物件。2000年3月。86(5):494–501.[公共医学][谷歌学者]
122Grinstein S，Furuya W。美国生理学杂志。1986;251（1） ：P:C55–P:C65。[公共医学][谷歌学者]
123Grinstein S、Nanda A、Lukacs G、Rotstein O。实验生物学杂志。1992;172:179.[公共医学][谷歌学者]
124Groemping Y、Lapouge K、Smerdon SJ、Rittinger K。单元格。2003年5月2日；113:343.[公共医学][谷歌学者]
125Grogan A、Reeves E、Keep N、Wientjes F、Totty NF、Burlingame AL、Hsuan JJ、Segal AW。J.细胞。科学。1997;110:3071.[公共医学][谷歌学者]
126Gu Y、Jia B、Yang FC、D’Souza M、Harris CE、Derrow CW、Zheng Y、Williams DA。生物学杂志。化学。2001年5月11日；276:15929.[公共医学][谷歌学者]
127Gutteridge JM、Paterson SK、Segal AW、Halliwell B。生物化学。J。1981年10月1日；199:259. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
128Hamzers MN、de Boer M、Meerhof LJ、Weening RS、Roos D。自然。1984;307:553.[公共医学][谷歌学者]
129加利福尼亚州汉密尔顿、布鲁斯南MJ、麦金太尔M、格雷厄姆D、多米尼克AF。高血压。2001;37:529.[公共医学][谷歌学者]
130Hampton MB、Kettle AJ、Winterbourn CC。感染。免疫。1996;64:3512. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
131Hampton MB、Kettle AJ、Winterbourn CC。鲜血。1998年11月1日；92:3007.[公共医学][谷歌学者]
132哈珀AM、卓别林MF、西格尔AW。生物化学。J。1985;227:783. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
133Harper AM、Dunne MJ、Segal AW。生物化学。J。1984;219:519. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
134服部H。名古屋医学科学杂志。1961;23:362.[公共医学][谷歌学者]
135Henderson LM、Chappell JB、Jones OT。生物化学。J。1987;246:325. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
136Henderson LM、Chappell JB、Jones OT。生物化学。J。1988年4月15日；251:563. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
137Henderson LM、Chappell JB、Jones OT。生物化学。J。1988年10月1日；255:285. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
138亨德森LM，Meech RW。《遗传学杂志》。1999;114:771. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
139Heyneman RA，Vercauteren RE。J.Leukoc。生物。1984;36:751.[公共医学][谷歌学者]
140Heyworth PG、Bohl BP、Bokoch GM、Curnutte JT。生物学杂志。化学。1994;269:30749.[公共医学][谷歌学者]
141Heyworth PG、Curnutte JT、Nauseef WM、Volpp BD、Pearson DW、Rosen H、Clark RA。临床杂志。投资。1991;87:352. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
142海沃斯PG、科努特JT、雷J、诺亚克D、罗斯D、范科彭E、克罗斯AR。血细胞分子疾病。2001;27:16.[公共医学][谷歌学者]
143Heyworth PG、Shrimpton CF、Segal AW。生物化学。J。1989;260:243. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
144Hiroaki H、Ago T、Ito T、Sumimoto H、Kohda D。自然结构。生物。2001;8:526.[公共医学][谷歌学者]
145Hirsch E、Katanev VL、Garlanda C、Azzolino O、Pirola L、Silengo L、Sozzani S、Mantovani A、Altruda F、Wymann议员。科学。2000年2月11日；287:1049.[公共医学][谷歌学者]
146霍夫曼G，罗蒂诺A。美国病理学杂志。1951;27:738.[公共医学][谷歌学者]
147.霍姆斯B，好RA。J.网状内皮。Soc公司。1972;12:216.[公共医学][谷歌学者]
148.黄J，Hitt ND，Kleinberg ME。生物化学。1995年12月26日；34:16753.[公共医学][谷歌学者]
149Hurst JK、Loehr TM、Curnutte JT、Rosen H。生物学杂志。化学。1991;266:1627.[公共医学][谷歌学者]
150Isogai Y、Iizuka T、Makino R、Iyanagi T、Orii Y。生物学杂志。化学。1993;268:4025.[公共医学][谷歌学者]
151Isogai Y、Iizuka T、Shiro Y。生物学杂志。化学。1995年4月7日；270:7853.[公共医学][谷歌学者]
152Ito T、Matsui Y、Ago T、Ota K、Sumimoto H。EMBO J。2001年8月1日；20:3938. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
153Iyer GYN、Islam DMF、Quastel JH。自然。1961;192:535. [谷歌学者]
154Jan LY、Jan YN。每年。神经科学评论。1997;20:91.[公共医学][谷歌学者]
155Jankowski A，Grinstein S。生物学杂志。化学。1999年9月10日；274:26098.[公共医学][谷歌学者]
156.Jankowski A、Scott CC、Grinstein S。生物学杂志。化学。2002年2月22日；277:6059.[公共医学][谷歌学者]
157Jendrossek V、Ritzel A、Neubauer B、Heyden S、Gahr M。欧洲血液学杂志。1997;58:78.[公共医学][谷歌学者]
158Johnson JL、Park JW、Benna JE、Faust LP、Inanami O、Babior BM。生物学杂志。化学。1998年12月25日；273:35147.[公共医学][谷歌学者]
159Kaczorowski GJ、Knaus HG、Leonard RJ、McManus OB、Garcia ML。生物能源杂志。生物膜。1996;28:255.[公共医学][谷歌学者]
160Kakinuma K、Kaneda M、Chiba T、Ohnishi T。生物学杂志。化学。1986;261:9426.[公共医学][谷歌学者]
161Kanai F、Liu H、Field SJ、Akbary H、Matsuo T、Brown GE、Cantley LC、Yaffe MB。自然细胞生物学。2001;三:675.[公共医学][谷歌学者]
162Kapus A、Szaszi K、Ligeti E。生物化学。J。1992;281:697. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
163Keep NH、Barnes M、Barsukov I、Badii R、Lian LY、Segal AW、Moody PC、Roberts GC。结构。1997年5月15日；5:623.[公共医学][谷歌学者]
164Keller T、Damude HG、Werner D、Doerner P、Dixon RA、Lamb C。植物细胞。1998;10:255. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
165水壶AJ，温特伯恩CC。生物化学。2001年8月28日；40:10204.[公共医学][谷歌学者]
166Kimball RA，赛尔MH.，Jr。分子量。生物。2002;19:137.[公共医学][谷歌学者]
167Klebanoff SJ公司。实验医学学报1967;126:1063. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
168Klebanoff SJ公司。《细菌学杂志》。1968;95:2131. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
169.Klebanoff SJ公司。每年。医学版。1971;22:39.[公共医学][谷歌学者]
170克莱巴诺夫SJ。塞明。血醇。1975;12:117.[公共医学][谷歌学者]
171Klebanoff SJ，Clark RA。临床实验室杂志。医学。1977;89:675.[公共医学][谷歌学者]
172Kleinberg ME、Rotrosen D、Malech HL。免疫学杂志。1989;143:4152.[公共医学][谷歌学者]
173.Knaus UG、Heyworth PG、Evans T、Curnutte JT、Bokoch GM。科学。1991;254:1512.[公共医学][谷歌学者]
174Knoller S、Shpungin S、Pick E。生物学杂志。化学。1991;266:2795.[公共医学][谷歌学者]
175Kolset SO，Gallagher JT。生物化学。生物物理学。《学报》。1990年12月11日；1032:191.[公共医学][谷歌学者]
176Korchak HM，Kilpatrick LE。生物学杂志。化学。2001年3月23日；276:8910.[公共医学][谷歌学者]
177科什金五世。生物化学。生物物理学。《学报》。1995;1232:225.[公共医学][谷歌学者]
178Koshkin V、Lotan O、Pick E。生物学杂志。化学。1996;271:30326.[公共医学][谷歌学者]
179Koshkin V、Lotan O、Pick E。生物化学。生物物理学。《学报》。1997;1319:139.[公共医学][谷歌学者]
180.科什金五世，皮克·E。FEBS信函。1993;327:57.[公共医学][谷歌学者]
181Koshkin V，选择E。FEBS信函。1994年2月7日；338:285.[公共医学][谷歌学者]
182Krause K-H，威尔士MJ。临床杂志。投资。1990;85:491. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
183Kuribayashi F、Nunoi H、Wakamatsu K、Tsunawaki S、Sato K、Ito T、Sumimoto H。EMBO J。2002年12月2日；21:6312. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
184.Lal AS、Parker PJ、Segal AW。生物化学。J。1999年3月1日；338:359. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
185兰贝思（Lambeth JD）。货币。操作。血醇。2002;9:11.[公共医学][谷歌学者]
186劳森·K·。肾脏Int。2000;57:838.[公共医学][谷歌学者]
187Lehrer RI、Hanifin J、Cline MJ。自然。1969年7月5日；223:78.[公共医学][谷歌学者]
188Leseney AM、Deme D、Legue O、Ohayon R、Chanson P、Sales JP、Pires de Carvalho D、Dupuy C、Virion A。生物化学。1999;81:373.[公共医学][谷歌学者]
189Leto TL、Adams AG、de Mendez I。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1994;91:10650. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
190Leto TL、Lomax KJ、Volpp BD、Nunoi H、Sechler JM、Nauseef WM、Clark RA、Gallin JI、Malech HL。科学。1990;248:727.[公共医学][谷歌学者]
191.Leusen JH、de Boer M、Bolscher BG、Hilarius PM、Weening RS、Ochs HD、Roos D、Verhoeven AJ。临床杂志。投资。1994;93:2120. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
192Leusen JH、Fluiter K、Hilarius PM、Roos D、Verhoeven AJ、Bolscher BG。生物学杂志。化学。1995;270:11216.[公共医学][谷歌学者]
193.Leusen JHW、Bolscher BGJM、Hilarius PM、Weening RS、Kaulfersch W、Seger RA、Roos D、Verhoeven AJ。实验医学学报1994;180:2329. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
194Lew PD、Southwick FS、Stossel TP、Whitin JC、Simons E、Cohen HJ。北英格兰。医学杂志。1981年11月26日；305:1329.[公共医学][谷歌学者]
195Locksley RM、Wilson CB、Klebanoff SJ。鲜血。1983;62:902.[公共医学][谷歌学者]
196Lutter R、van Zwieten R、Weening RS、Hamers MN、Roos D。生物学杂志。化学。1984;259:9603.[公共医学][谷歌学者]
197Majander A，Wikstrom M。生物化学。生物物理学。《学报》。1989年4月14日；980:139.[公共医学][谷歌学者]
198曼德尔GL。临床杂志。投资。1975;55:561. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
199Maturana A、Arnaudeau S、Ryser S、Banfi B、Hossle JP、Schlegel W、Krause KH、Demaurex N。生物学杂志。化学。2001年8月10日；276:30277.[公共医学][谷歌学者]
200Maxwell PH、Wiesener MS、Chang GW、Clifford SC、Vaux EC、Cockman ME、Wykoff CC、Pugh CW、Maher ER、Ratcliffe PJ。自然。1999年5月20日；399:271.[公共医学][谷歌学者]
201McCord JM，Fridovich I。生物学杂志。化学。1969年11月25日；244:6049.[公共医学][谷歌学者]
202McPhail LC、Shirley PS、Clayton CC、Snyderman R。临床杂志。投资。1985;75:1735. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
203Meier B、Cross AR、Hancock JT、Kaup FJ、Jones OT。生物化学。J。1991年4月1日；275（第1部分）：241。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
204Meier B、Jesaitis AJ、Emmendorfer A、Roesler J、Quinn MT。生物化学。J。1993;289:481. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
205墨西拿CG、里夫斯EP、罗伊斯J、西格尔AW。FEBS信函。2002年5月8日；518:107.[公共医学][谷歌学者]
206Miki T、Fujii H、Kakinuma K。生物学杂志。化学。1992;267:19673.[公共医学][谷歌学者]
207Miyano K、Ogasawara S、Han CH、Fukuda H、Tamura M。生物化学。2001年11月20日；40:14089.[公共医学][谷歌学者]
208Miyasaki KT、Genco RJ、Wilson ME。《牙科杂志》。物件。1986;65:1142.[公共医学][谷歌学者]
209.Moreno JC、Bikker H、Kempers MJ、van Trotsenburg AS、Baas F、de Vijlder JJ、Vulsma T、Ris-Stalpers C。北英格兰。医学杂志。2002年7月11日；347:95.[公共医学][谷歌学者]
210Morgan D、Cherny VV、Price MO、Dinauer MC、DeCoursey TE。《遗传学杂志》。2002;119:571. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
211Nakamura R、Sumimoto H、Mizuki K、Hata K、Ago T、Kitajima S、Takeshige K、Sakaki Y、Ito T。欧洲生物化学杂志。1998年2月1日；251:583.[公共医学][谷歌学者]
212Nanda A，Grinstein S。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1991年12月1日；88:10816. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
213.Nanda A、Gukovskaya A、Tseng J、Grinstein S。生物学杂志。化学。1992年11月15日；267:22740.[公共医学][谷歌学者]
214.Nanda A、Romanek R、Curnutte JT、Grinstein S。生物学杂志。化学。1994;269:27280.[公共医学][谷歌学者]
215Nauseef WM公司。血醇/昂科尔。临床。北美。1988;2:135.[公共医学][谷歌学者]
216Nauseef WM、Volpp BD、McCormick S、Leidal KG、Clark RA。生物学杂志。化学。1991;266:5911.[公共医学][谷歌学者]
217.Neill SJ、Desikan R、Clarke A、Hurst RD、Hancock JT。J.Exp.机器人。2002;53:1237.[公共医学][谷歌学者]
218Nisimoto Y、Motalebi S、Han CH、Lambeth JD。生物学杂志。化学。1999年8月13日；274:22999.[公共医学][谷歌学者]
219Nisimoto Y、Otsuka-Murakami H、Lambeth DJ。生物学杂志。化学。1995年7月7日；270:16428.[公共医学][谷歌学者]
220尼克松JB，McPhail LC。免疫学杂志。1999年10月15日；163:4574.[公共医学][谷歌学者]
221Ohkuma S，Poole B。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1978;75:3327. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
222Orii Y、Miki T、Kakinuma K。光化学。光生物。1995;61:261.[公共医学][谷歌学者]
223Paclet MH、Coleman AW、Vergnaud S、Morel F。生物化学。2000年8月。39(31):9302–9310.[公共医学][谷歌学者]
224帕加诺PJ。循环。物件。2000年7月。87(1):1–3.[公共医学][谷歌学者]
225第CC页，Moser CC，Chen X，Dutton PL。自然。1999年11月4日；402:47.[公共医学][谷歌学者]
226停车场HS。生物化学。生物物理学。《学报》。1998年9月8日；1387:406.[公共医学][谷歌学者]
227Park HS、Lee SM、Lee JH、Kim YS、Bae YS、Park JW。生物化学。J。2001年9月15日；358:783. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
228Park JW，Babior BM公司。生物化学。1997;36:7474.[公共医学][谷歌学者]
229Park JW、Park HS、Chang YM。摩尔细胞。1999年12月31日；9:652.[公共医学][谷歌学者]
230.帕金森JF，Gabig TG。生物学杂志。化学。1988;263:8859.[公共医学][谷歌学者]
231Parkos CA、Allen RA、Cochrane CG、Jesaitis AJ。生物化学。生物物理学。《学报》。1988;932:71.[公共医学][谷歌学者]
232Parkos CA、Dinauer MC、Jesaitis AJ、Orkin SH、Curnutte JT。鲜血。1989;73:1416.[公共医学][谷歌学者]
233Parkos CA、Dinauer MC、Walker LE、Allen RA、Jesaitis AJ、Orkin SH。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1988;85:3319. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
234.Pauly H、Packer L、Schwan HP。《生物物理学杂志》。生物化学。细胞。1960;7:589. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
235Pennial R，斯皮兹纳格尔JK。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1975;72:5012. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
236Pick E、Gorzalczany Y、Engel S。欧洲生物化学杂志。1993;217:441.[公共医学][谷歌学者]
237选择E，Kroizman T，Abo A。免疫学杂志。1989;143:4180.[公共医学][谷歌学者]
238Pitt J，Bernheimer HP。感染。免疫。1974;9:48. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
239庞廷CP。蛋白质科学。1996;5:2353. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
240拉威尔·P、莱德勒·F。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。1993;196:543.[公共医学][谷歌学者]
241Reeves EP、Lu H、Jacobs HL、Messina CG、Bolsover S、Gabella G、Potma EO、Warley A、Roes J、Segal AW。自然。2002年3月21日；416:291.[公共医学][谷歌学者]
242Reeves EP、Nagl M、Godovac-Zimmermann J、Segal AW。医学微生物学杂志。2003;52:643. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
243.Regier DS、Greene DG、中士S、Jesaitis AJ、McPhail LC。生物学杂志。化学。2000年9月。275(37):28406–28412.[公共医学][谷歌学者]
244Rey FE、Cifuentes ME、Kiarash A、Quinn MT、Pagano PJ。循环。物件。2001年8月31日；89:408.[公共医学][谷歌学者]
245Roberts PJ、Cross AR、Jones OT、Segal AW。《细胞生物学杂志》。1982;95:720. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
246新泽西州罗宾逊、普罗克特CM、康诺利EL、马里兰州盖里诺。自然。1999年2月25日；397:694.[公共医学][谷歌学者]
247Roos D、de Boer M、Boradget N、Bjerrum OW、Valerius NH、Seger RA、Muhlebach T、Belohradsky BH、Weening RS。J.Leukoc。生物。1992;51:164.[公共医学][谷歌学者]
248Roos D、de Boer M、Kuribayashi F、Weening RS、Segal AW、Ahlin A、Nemet K、Hossle JP、Bernatowska-Matuszkiewicz E、Middleton-Price H。鲜血。1996;87:1663.[公共医学][谷歌学者]
249罗森·H。代理操作。1980;7（补充）：180。[公共医学][谷歌学者]
250Rosen H，Klebanoff SJ。实验医学学报1979;149:27. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
251Rotrosen D、Kleinberg ME、Nunoi H、Leto TL、Gallin JI、Malech HL。生物学杂志。化学。1990;265:8745.[公共医学][谷歌学者]
252Royer-Pokora B、Kunkel LM、摩纳哥AP、Goff SC、Newburger PE、Baehner RL、Cole FS、Curnutte JT、Orkin SH。自然。1986;322:32.[公共医学][谷歌学者]
253桑切斯M，麦克马纳斯OB。神经药理学。1996;35:963.[公共医学][谷歌学者]
254Sathyamoorthy M、de Mendez I、Adams AG、Leto TL。生物学杂志。化学。1997;272:9141.[公共医学][谷歌学者]
255马里兰州卡诺夫斯基Sbara AJ。生物学杂志。化学。1959;234:1355.[公共医学][谷歌学者]
256.Schrenzel J、Serrander L、Banfi B、Nusse O、Fouyouzi R、Lew DP、Demaurex N、Krause KH。自然。1998年4月16日；392:734.[公共医学][谷歌学者]
257西格尔AW。自然。1987;326:88.[公共医学][谷歌学者]
258Segal AW、Clark J、Allison AC。临床。科学。分子医学。1978;55:413.[公共医学][谷歌学者]
259.西格尔AW、考德SB。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。1978;84:611.[公共医学][谷歌学者]
260Segal AW、Cross AR、Garcia RC、Borregaard N、Valerius NH、Soothill JF、Jones OT。北英格兰。医学杂志。1983;308:245.[公共医学][谷歌学者]
261西格尔·AW、加西亚·R、戈德斯通·H、克罗斯·AR、琼斯·OT。生物化学。J。1981年4月15日；196:363. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
262西格尔AW、加西亚RC、哈珀AM、班加JP。生物化学。J。1983年1月15日；210:215. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
263Segal AW、Geisow M、Garcia R、Harper A、Miller R。自然。1981;290:406.[公共医学][谷歌学者]
264.Segal AW、Heyworth PG、Cockcroft S、Barrowman MM。自然。1985;316:547.[公共医学][谷歌学者]
265西格尔·AW、琼斯·OT。生物化学。J。1979年7月15日；182:181. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
266西格尔·AW、琼斯·OT。FEBS信函。1980年1月28日；110:111.[公共医学][谷歌学者]
267西格尔·AW、琼斯·OT。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。1980;92:710.[公共医学][谷歌学者]
268Segal AW、Jones OT、Webster D、Allison AC。柳叶刀。1978;2:446.[公共医学][谷歌学者]
269Segal AW、Jones OTG。自然。1978;276:515.[公共医学][谷歌学者]
270Segal AW、Meshulam T。FEBS信函。1979年4月1日；100:27.[公共医学][谷歌学者]
271西格尔·AW，彼得斯·TJ。Q.J.医学。1978;47:213.[公共医学][谷歌学者]
272Segal AW、West I、Wientjes FB、Nugent JHA、Chavan AJ、Haley B、Garcia RC、Rosen H、Scrace G。生物化学。J。1992;284:781. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
273塞弗特·R、罗森塔尔·W、舒尔茨·G。FEBS信函。1986;205:161.[公共医学][谷歌学者]
274Selvaraj RJ、Sbarra AJ。生物化学。生物物理学。《学报》。1967年7月25日；141:243.[公共医学][谷歌学者]
275.Sengelov H、Nielsen MH、Borregaard N。生物学杂志。化学。1992年7月25日；267:14912.[公共医学][谷歌学者]
276Shatwell KP、Dancis A、Cross AR、Klausner RD、Segal AW。生物学杂志。化学。1996;271:14240.[公共医学][谷歌学者]
277Shinagawa Y、Tanaka C、Teraoka A。生物化学杂志。（东京）1966;59:622.[公共医学][谷歌学者]
278Shinagawa Y、Tanaka C、Teraoka A。《电子显微镜杂志》。（东京）1966;15:81.[公共医学][谷歌学者]
279Shiose A、Kuroda J、Tsuruya K、Hirai M、Hirakata H、Naito S、Hattori M、Sakaki Y、Sumimoto H。生物学杂志。化学。2000年10月。[公共医学][谷歌学者]
280Shiose A，Sumimoto H。生物学杂志。化学。2000年5月5日；275(18):13793–13801.[公共医学][谷歌学者]
281Silva-Santos JE、Santos-Silva MC、de Cunha FQ、Assreuy J。《药理学杂志》。实验治疗师。2002;300:946.[公共医学][谷歌学者]
282辛乔维茨。生物学杂志。化学。1985年10月25日；260:13248.[公共医学][谷歌学者]
283Simons JM、't Hart BA、Ip Vai Ching TRAM、Van Dijk H、Labadie RP。自由基。生物医学。1990;8:251.[公共医学][谷歌学者]
284Someya A、Nagaoka I、Yamashita T。FEBS信函。1993;330:215.[公共医学][谷歌学者]
285.Someya A、Nunoi H、Hasebe T、Nagaoka I。J.Leukoc。生物。1999;66:851.[公共医学][谷歌学者]
286Styrt B，克莱姆普纳医学院。FEBS信函。1982年11月22日；149:113.[公共医学][谷歌学者]
287Suh YA、Arnold RS、Lassegue B、Shi J、Xu X、Sorescu D、Chung AB、Griendling KK、Lambeth JD。自然。1999年9月2日；401:79.[公共医学][谷歌学者]
288Sumimoto H、Hata K、Mizuki K、Ito T、Kage Y、Sakaki Y、Fukumaki Y、Nakamura M、Takeshige K。生物学杂志。化学。1996;271:22152.[公共医学][谷歌学者]
289Swain SD、Helgerson SL、Davis AR、Nelson LK、Quinn MT。生物学杂志。化学。1997;272:29502.[公共医学][谷歌学者]
290Takanaka K，O'Brien PJ。生物化学杂志。（东京）1988;103:656.[公共医学][谷歌学者]
291.Tamura M、Kai T、Tsunawaki S、Lambeth JD、Kameda K。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。2000年10月。276(3):1186–1190.[公共医学][谷歌学者]
292Tauber AI和Goetzl EJ。生物化学。1979年12月11日；18:5576.[公共医学][谷歌学者]
293Taylor WR、Jones DT、Segal AW。蛋白质科学。1993;2:1675. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
294Teahan C、Rowe P、Parker P、Totty N、Segal AW。自然。1987;327:720.[公共医学][谷歌学者]
295.Thomas RC，Meech RW。自然。1982年10月28日；299:826.[公共医学][谷歌学者]
296.Thrasher AJ、Keep NH、Wientjes F、Segal AW。生物化学。生物物理学。《学报》。1994年10月21日；1227:1.[公共医学][谷歌学者]
297Tkalcevic J、Novelli M、Phylatides M、Iredale JP、Segal AW、Roes J。免疫。2000;12:201.[公共医学][谷歌学者]
298Torres MA、Onouchi H、Hamada S、Machida C、Hammond-Kosack KE、Jones JD。工厂J。1998;14:365.[公共医学][谷歌学者]
299Touret N、Grinstein S。《遗传学杂志》。2002;120:767. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
300Tsunawaki S、Kagara S、Yoshikawa K、Yoschida LS、Kuratsuji T、Namiki H。实验医学学报1996;184:893. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
301上野一号、藤井S、大野野口H、Iizuka T、Kanegasaki S。FEBS公司。1991;281(1)(2):130.[公共医学][谷歌学者]
302van Zwieten R、Wever R、Hamers MN、Weening RS、Roos D。临床杂志。投资。1981;68:310. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
303Vergnaud S、Paclet MH、El Benna J、Pocidalo MA、Morel F。欧洲生物化学杂志。2000年2月；267(4):1059–1067.[公共医学][谷歌学者]
304Volpp BD、Nauseef WM、Clark RA。科学。1988;242:1295.[公共医学][谷歌学者]
305Volpp BD、Nauseef WM、Donelson JE、Moser DR、Clark RA。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1989;86:7195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
306Wakeyama H、Takeshige K、Takayanagi R、Minakama S。生物化学。J。1982;205:593. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
307Wallach TM，西格尔AW。生物化学。J。1996年11月15日；320:33. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
308Wallach TM，西格尔AW。生物化学。J。1997年2月1日；321:583. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
309沃尔什CE。Flavin辅酶；在生物氧化还原化学的十字路口。Acc.Chem.化学。物件。1980;13:148–155. [谷歌学者]
310Wanner SG、Koch RO、Koschak A、Trieb M、Garcia ML、Kaczorowski GJ、Knaus HG。生物化学。1999年4月27日；38:5392.[公共医学][谷歌学者]
311Welch HC、Coadwell WJ、Ellson CD、Ferguson GJ、Andrews SR、Erdjument-Bromage H、Tempst P、Hawkins PT、Stephens LR。单元格。2002年3月22日；108:809.[公共医学][谷歌学者]
312Wentworth P，Jr.、McDunn JE、Wentworth-AD、Takeuchi C、Nieva J、Jones T、Bautista C、Ruedi JM、Gutierrez A、Janda KD、Babior BM、Eschenmoser A、Lerner RA。科学。2002年12月13日；298:2195.[公共医学][谷歌学者]
313美国佐治亚州菲茨杰拉德Whitehead AS。循环。2001年1月2日；103:7.[公共医学][谷歌学者]
314Wientjes FB、Hsuan JJ、Totty NF、Segal AW。生物化学。J。1993;296:557. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
315Wientjes FB、Reeves EP、Soskic V、Furthmayr H、Segal AW。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。2001年11月30日；289:382.[公共医学][谷歌学者]
316Wientjes FB，西格尔AW。货币。操作。血醇。2003;10:2.[公共医学][谷歌学者]
317Williams DA、Tao W、Yang F、Kim C、Gu Y、Mansfield P、Levine JE、Petryniak B、Derrow CW、Harris C、Jia B、Zheng Y、Ambruso DR、Lowe JB、Atkinson SJ、Dinauer MC、Boxer L。鲜血。2000年9月1日；96:1646.[公共医学][谷歌学者]
318Winterbourn CC、Garcia RC、Segal AW。生物化学。J。1985;228:583. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
319Wolin理学硕士。动脉栓塞。血栓。瓦斯克。生物。2000;20:1430.[公共医学][谷歌学者]
320Woodman RC、Ruedi JM、Jesaitis AJ、Okamura N、Quinn MT、Smith RM、Curnutte JT、Babior BM。临床杂志。投资。1991;87:1345. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
321Xia D、Yu CA、Kim H、Xia JZ、Kachurin AM、Zhang L、Yu L、Deisenhofer J。科学。1997年7月4日；277:60.[公共医学][谷歌学者]
322山口T、Hayakawa T、Kaneda M、Kakinuma K、Yoshikawa A。生物学杂志。化学。1989;264:112.[公共医学][谷歌学者]
323横山M、井上N、川岛S。纽约学院安。科学。2000;902:241.[公共医学][谷歌学者]
324于莉（Yu L.）。生物学杂志。化学。1997年10月24日；272:27288.[公共医学][谷歌学者]
325于莉（Yu L.）。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1998年7月7日；95:7993. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
326Yu L、Cross AR、Zhen L、Dinauer MC。鲜血。1999年10月1日；94:2497.[公共医学][谷歌学者]
327Zafari AM、Ushio-Fukai M、Akers M、Yin Q、Shah A、Harrison DG、Taylor WR、Griendling KK。高血压。1998;32:488.[公共医学][谷歌学者]
328Zhan Y、Virbasius JV、Song X、Pomerleau DP、Zhou GW。生物学杂志。化学。2002年2月8日；277:4512.[公共医学][谷歌学者]
329朱H、邱H、Yoon HW、Huang S、Bunn HF。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1999年12月21日；96:14742. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]