非整倍体：细胞失去平衡

摘要

物种核型中涉及染色体数目变化的变化可分为非整倍体或多倍体。非整倍性是指染色体数目不是通常单倍体数目的精确倍数。这种情况与多倍体情况不同，多倍体是指染色体数目大于单倍体数目的两倍。非整倍体的生物学后果也与多倍体明显不同。多倍体在自然界中经常出现；可以是动植物正常生理的一部分，包括几种人类细胞；通常不会导致生物体或其生理发育出现严重缺陷(O（运行）托托和W希顿2000). 此外，在植物和酵母菌等几个类群的进化过程中发生了整个基因组的复制，这可能是这一过程所必需的自然事件(W公司嗅觉和S防护罩1997;K埃利斯 等. 2004;A类大坝和W恩德尔2005). 相反，非整倍体经常导致致命性，并与疾病、不育和肿瘤形成有关。

为什么全基因组复制通常可以耐受，而非整倍体对生物体的生长和发育有严重影响？在本文中，我们将首先回顾非整倍体领域的悠久历史，然后总结证据，表明正是基因剂量的不平衡导致了与非整倍性相关的严重缺陷。最后，我们将讨论为什么一种通常会干扰细胞增殖并降低适应度的疾病经常与不受控制的增殖疾病癌症有关。

非整倍体的研究：一个悠久的传统

一个多世纪前，在海胆物种中首次对非整倍体对细胞和生物体生理学的影响进行了系统分析青斑副中心虫,小棘球绦虫、和紫斑圆线虫作者：Theodor Boveri(B类覆盖（overi）1902,1904). 他研究了由两个精子受精的海胆卵的发育，因此海胆卵是三倍体的，更重要的是，在第一次胚胎有丝分裂期间，海胆卵形成了四个（有时是三个）中心体，而不是两个。这导致在第一次有丝分裂期间形成四极（有时是三极）纺锤体；染色体被分离到四极，产生跳过两细胞阶段的四细胞胚胎(图1A). 这种分裂的结果是大量的非整倍体。Boveri观察到，非常规受精产生的胚胎出现发育缺陷并死亡（这些异常囊胚的例子如图1B). 只有那些偶然获得物种典型染色体补体（～8%）的双受精胚胎发育成正常幼虫。Boveri得出结论，染色体的增加或丢失会导致异常发育和死亡。因此，在波维里对生物学的许多开创性贡献中，有一项发现是染色体数目异常会干扰发育。

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F类鬣蜥1.—

非整倍体干扰生长发育。（A） Theodor Boveri的双受精海胆胚胎第一次分裂示意图，在第一次胚胎有丝分裂期间形成四个（顶部）或三个中心体（底部）。该图复制自C类雷默(1985)（B）Boveri绘制的海胆胚胎发育异常的图片。这些胚胎是通过分散受精获得的，随后在四细胞阶段用无钙海水解离。每一个分离的细胞都会发育成幼虫。每行代表一个游离胚胎的幼虫。左侧（顶部和底部）的第一个胚胎代表相对正常的幼虫，其他幼虫表现出不同程度的发育异常。本图纸根据图2.12-6复制C类雷默(1985).（C）二倍体胶囊的绘制D.曼陀罗（顶部）和12常染色体2n个+1三体。曼陀罗有12对染色体，与末端相关的数字有关。最大的染色体是1.2，其次是3.4，依此类推A类非常(1959).（D）二倍体玉米照片（左）和七张2n个+1三体植物。玉米基因组由10条染色体组成，其中1号染色体最小，10号染色体最大。这些图像是从M（M）c（c）C类衣帽(1929).（E）成人二倍体蠕虫照片（2n个; 顶部）和X染色体的蠕虫三体（2n个+X；底部）。这些图像是从H（H）奥德金 等（1979年）（F）单倍体酿酒酵母它是整倍体（左上），携带额外的第十三号染色体副本（右上）或第四号染色体副本。（G） 发育第14.5天时，16号染色体为整倍体（左）或三体（右）的小鼠胚胎。三体小鼠体型缩小，出现细胞核水肿。

20年后，卡尔文·布里奇斯首次报道了非整倍体果蝇的特征(B类山脊1921a年,b条).黑腹果蝇包含三对常染色体（II、III和IV）和一对性染色体（女性为XX，男性为XY）。Bridges表明，果蝇的一个突变株“Diminished”是最小的第四条染色体的单体(B类山脊1921a年,b条). 正如突变体的名字所示，缺少一个第四染色体拷贝的苍蝇体型较小，不育，并表现出一些发育异常。20世纪70年代，Lindsley、Sandler及其同事通过杂交含有Y染色体和常染色体易位的果蝇，创造了数千个果蝇突变株系，这些突变株系要么携带不同染色体的额外片段（分段三体），要么缺乏不同的染色体区域（分段单体）(L（左）因斯利 等. 1972). 对他们工作的详细描述超出了本文的范围，但可以得出一些一般性结论。首先，节段性单体的耐受性不如节段性三体。平均而言，只有≤0.5%的单倍体基因组可耐受为杂合子缺陷。第二，广泛的超倍性（即基因组的大部分是三体的）是致命的，而三倍体苍蝇是可行的。第三，中间超倍性产生一组与三倍体片段的同一性无关的性状。这些特征包括生存能力较低、体型缩小和发育缺陷，如眼睛、翅膀和腹部结构异常。最后，苍蝇的生存能力随着三体区大小的增加而降低，最大的耐受片段包括66%的II号染色体。总之，这些结果表明，非整倍体引起了一系列缺陷，随着三体片段大小的增加，这些缺陷变得更加明显。

大约在Bridges研究果蝇第四染色体单体的同时，Smith College遗传学实验站（马萨诸塞州北安普敦）的Albert Blakeslee及其同事描述了jimson杂草非整倍体的后果，曼陀罗(B类莱克斯利 等. 1920). 1915年，康涅狄格州斯托尔斯植物园发现了第一个自发的非整倍体曼陀罗，尽管尚未被确认，但以其非典型的球状果实和不同寻常的遗传模式而闻名(A类非常1959). 随后，发现了其他几种植物，它们表现出不同的性状，但也以一种不寻常的方式遗传。1920年，布莱克斯利等结果表明，这些变异的配子含有13条染色体，而不是12条染色体，并表明不同的染色体重复是这些曼陀罗变异表现出不同表型的原因。随后，所有可能的2n个+1株为自发变异株，或三倍体与二倍体或自交三倍体杂交产生。第2个n个+1非整倍体植物显示出一系列表型（示例如图1C). 然而，所有2个n个+1株植物的生长速度比整倍体植物慢，与野生型植物共培养时竞争迅速。与果蝇一样，额外的染色体越大，对健康的影响就越严重。似乎有些植物物种比动物更能耐受非整倍体。在某些情况下，染色体的获得或丢失甚至是其进化的一部分。然而，在玉米、水稻和拟南芥中有几个研究得很好的例子，其中非整倍体植物的生长明显不如野生型植物(M（M）c（c）C类衣帽1929;S公司英格 等. 1996;H（H）安里 等. 2005). 特别是在玉米和水稻中，生长不良的程度与附加染色体的大小有关(图1D).

1959年，勒琼等结果表明，这种被称为唐氏综合征的疾病是由于21号染色体的另一拷贝的存在所致(L（左）埃杰恩 等. 1959). 21三体是人类唯一可行的常染色体三体。另外两个三体，13号三体（帕托综合征）和18号三体，可以存活到出生，但在出生后的头几个月内死亡(P（P）人工智能 等. 2003). 就编码的转录本数量而言，13、18和21号染色体是人类最小的染色体(图2A). 所有其他常染色体三体都是胚胎致死性的（就像所有常染色体单体一样），再次支持了这样的观点，即额外遗传物质的数量决定了与染色体失衡相关的缺陷的严重性。有趣的是，可行的三体有很多缺陷。唐氏综合征、爱德华氏综合征和巴托氏综合征患者存在心血管和颅面部缺陷、神经系统发育异常以及生长迟缓(P（P）人工智能 等. 2003). 对小鼠三体性的后果也进行了研究。利用罗伯逊易位法，产生了所有可能的三体(D类伊班和B阿兰诺夫1987). 只有19三体动物发育到出生，但随后很快死亡；所有其他三体在胚胎发生期间死亡。染色体大小与胚胎死亡时间之间的比较显示出显著的相关性(图2B)，表明在这种生物体中，存在于三个拷贝中的基因组大小与生物体适应性之间也存在负相关。此外，在小鼠中，心血管、神经和颅面缺陷以及生长迟缓在不同的三体中也很常见（见图1G).

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F类鬣蜥2.—

人类和小鼠的非整倍体程度与生物体适应性之间的相关性。（A） 人类已知转录物/染色体的数量。线以下三体发育至出生。线以上的三体是胚胎致死的。只有那些含有最少转录物的染色体才能存活下来。（B） 在小鼠中，胚胎的存活率与存在于三个拷贝中的染色体的大小呈负相关。线性回归分析将数据与R（右）²0.71。

秀丽隐杆线虫包含五对大小相似的常染色体，雌雄同体中有一对X染色体，雄性中有一条X染色体。1979年，乔纳森·霍奇金（Jonathan Hodgkin）、H.罗伯特·霍维茨（H.Robert Horvitz）和西德尼·布伦纳（Sydney Brenner）培育出了第一条非整倍体圆虫，其中包含三个X染色体拷贝(图1E)(H（H）奥德金 等. 1979). 这些蠕虫是活的，但形态异常，生长较慢，生育能力低下(H（H）奥德金 等. 1979). 随后的努力导致了四号染色体三体蠕虫的产生(S公司伊格森 等. 1986). 这些动物也处于亚生育期，表现出形态缺陷。其他三体并没有从复制屏幕上恢复出来，这表明它们是致命的。在任何突变或缺陷筛查中也从未发现过单体。这一发现，再加上携带大量常染色体缺陷的蠕虫是不健康的，并表现出许多形态缺陷，暗示单体在秀丽线虫然而，获得的大量自由重复和缺陷分别为2.4至11.6 Mbp（基因组的2.4–11.9%）和1.1至4.6 Mbp（1.1–4.7%），表明秀丽线虫能够忍受一定程度的基因组失衡(H（H）奥德金2005).

第一个非整倍体酿酒酵母莫蒂默和霍桑于1966年为绘制地图而产生菌株(M（M）奥蒂默和H荆棘1966). 1970年，帕里和考克斯通过产孢三倍体酵母菌株产生了一系列二体菌株(P（P）排列和C公牛1970). 他们回收了大量的后代，并鉴定出至少有五条染色体缺失的菌株，这使他们认为酵母对非整倍体有很好的耐受性。随后的研究使用二体和单体酵母菌株来测量染色体丢失率(H（H）阿特韦尔 等. 1982)但直到最近才对所有二联体菌株进行系统表征。我们分析了16个可能的1中的13个n个+1株酵母菌株，发现其增殖受损，对干扰蛋白质合成和周转的多种条件敏感(T型奥尔雷斯 等. 2007;图1F). 的基因组大小葡萄裂殖酵母与的相似酿酒酵母但只包含在三条染色体上。Yanagida和他的同事在1985年表明，只有最小染色体（第三染色体）的二联体菌株是可行的，但生长严重迟缓(N个内华达州和Y浮雕1985). 最近关于全染色体非整倍体和节段非整倍性的研究表明，非整倍体内的非整倍S.pombe公司阻碍细胞增殖(N个内华达州 等. 2006).

总之，非整倍体会导致发育异常，并降低所有检测到这种情况的物种的有机体适合度。同样明显的是，由于单倍体导致的遗传信息丢失比由于三倍体或单倍体生物体的失配而获得遗传信息的耐受性差。下一节将讨论适应度降低的分子基础。

为什么贫血会降低机体健康？

为了理解非整倍体导致适应度降低的基础，我们必须首先询问染色体增益和丢失的影响是否相同。许多研究表明，这个问题的答案是“否”。蛋白质化学计量的不平衡可能是有额外染色体的生物体缺陷的原因。在染色体丢失的情况下，与这种情况相关的缺陷可能由两个原因引起：（1）由于基因剂量减少导致的蛋白质活性降低，这被称为单倍体不足，以及（2）与染色体增加的情况一样，蛋白质化学计量失衡。我们将总结支持这一观点的证据，重点关注蛋白质失衡对机体适应性的影响。此外，我们提出，正是许多蛋白质化学计量失衡的加性效应导致了许多细胞缺陷以及一些与非整倍体相关的有机体和发育异常。

基因剂量中染色体丢失-减少导致的缺陷：

生物体对染色体丢失的容忍度远低于对染色体获得的容忍度。可能的原因是，除了不正确的核型（下文讨论）导致的蛋白质失衡外，净蛋白质水平也会降低。Burns和Kacser提出，减少编码大多数代谢酶的基因的剂量不会影响适应性，因为酶的活性由通路的流量决定，酶浓度变化0.5倍的影响最小(图4A，左；Kacser公司和B骨灰盒1981; 另请参见V（V）伊提亚2002). 然而，出芽酵母编码184个基因（占酵母基因组的3%），当处于杂合状态时，由于蛋白质水平的降低而不是蛋白质失衡，这些基因会导致适应性降低(D类尤施鲍尔 等. 2005). 德国鲍尔等在酵母敲除收集的杂合状态下，对导致增殖能力降低的基因进行了探索。然后他们推断，如果蛋白质不平衡是这些杂合子菌株适应度降低的原因，那么该基因的过度表达也会导致增殖能力降低。然而，在16个被确定为单倍体不足的基因中，13个基因的过度表达并没有导致适应性的明显降低，这表明不是蛋白质化学计量的失衡，而是蛋白质水平的降低导致了有机体适应性的降低。在果蝇中，79种细胞质核糖体蛋白中有64种缺失，导致“分钟”表型，苍蝇体型较小，生育能力和生存能力较差(M（M）芳金 等. 2007). 在人类中，已经鉴定出几十种基因，当这些基因只存在于一个拷贝中时，就会导致疾病(F类伊舍牌手表和S卡姆勒1994).

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F类鬣蜥4.—

基因拷贝数变化对生物体适应性的两个最简单的可能影响。（A） 编码酶的基因拷贝数的变化应遵循卡瑟和伯恩斯假说。也就是说，对适应性的影响取决于酶途径的活性，而不是取决于酶浓度。另一方面（B），结构基因拷贝数的变化，如β-微管蛋白，对适应度的影响更大。

染色体增加或丢失导致的缺陷-蛋白质化学计量失衡：

许多性染色体在转录水平上发生剂量补偿(S公司拖布和B埃克2007)，但常染色体似乎没有受到这种方式的监管。虽然单个基因在转录水平上发生剂量补偿(B类爱尔兰人 等. 1990;G公司uo（美国）和B爱尔兰人1994)基于微阵列的表达分析表明，总的来说，转录水平与非整倍体中的基因拷贝数相关。含有额外染色体的单倍体和二倍体酵母菌株的转录水平相应增加(T型奥尔雷斯 等. 2007;图3); 缺乏染色体的二倍体酵母菌株表现出相应的减少(图3). 21号染色体编码基因的转录水平与唐氏综合征患者基因拷贝数的增加平行(M（M）奥兰多 等. 2003). 在16或17号染色体部分三体的小鼠中也获得了类似的结果(K阿赫勒姆语 等2004年;L（左）伊尔 等. 2004;V（V）阿奇克 等. 2005). 此外，基因表达的变化似乎与非整倍体癌细胞中基因拷贝数的变化有关(P（P）奥拉克 等. 2002;T型藏红花 等. 2006). 如果我们假设翻译也根据基因拷贝数发生，那么有一些证据表明，至少酵母和三体小鼠胚胎中的一些蛋白质是这样的(K失去和P通用技术公司1983;T型奥尔雷斯 等. 2007)-非整倍体会导致蛋白质复合物亚基的正常化学计量比发生偏差。细胞内蛋白质组成的这些变化将导致许多细胞过程的缺陷，最终导致发育缺陷和生物体适应性的降低。这一理论被称为平衡理论，它可以解释与非整倍体相关的缺陷，这些缺陷是由染色体增加引起的，部分是由染色体丢失引起的(V（V）伊提亚2002;P（P）应用程序 等. 2003).

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F类鬣蜥3.—

RNA表达的变化与非整倍体DNA拷贝数的变化相关酿酒酵母每个方框代表非整倍体酵母菌株的基因组，微阵列分析的数据点根据其染色体坐标排序。图的左端显示了I号染色体左臂的左端，而XVI号染色体右臂的右端位于右端。DNA拷贝号和日志₂染色体XI和XV的单倍体酵母细胞二体（顶部）和染色体I和IX的二倍体细胞多体（底部）的基因表达变化比率显示为归一化为野生型。数据由E.Torres和M.Dunham提供。

生物对贫血有反应吗？

许多蛋白质化学计量失衡是非整倍体诱导缺陷的核心，由此产生的一个关键问题是，细胞是否对这种失衡状态作出反应并试图纠正它。这个问题只有在芽殖酵母中才得到系统解决，只有在经历染色体增长的菌株中才得到解决。然而，在这种特殊情况下，答案似乎是“是的”。剂量补偿似乎发生在蛋白质水平上，而不是转录物丰度。

我们比较了16种蛋白质的稳态水平，这些蛋白质的转录物根据基因拷贝数上调。16种蛋白质中有13种似乎没有表现出相应的蛋白质水平增加。对几个编码基因位于21三体患者细胞21号染色体上的蛋白质的分析显示出类似的结果(C类希恩 等2003年a,b条,c（c）,d日,2007). 蛋白质水平并没有随着信息量的增加而升高。这些结果表明，细胞试图通过下调翻译或更可能通过降解多余的蛋白质，在非整倍体细胞中建立准确的蛋白质化学计量。后一种监管模式有几个例子。如果α-管蛋白和组蛋白过度表达或其结合伙伴缺失，则其降解(G公司unjan公司和V错误2003;L（左）acefield公司 等. 2006). 也许蛋白质复合体的单个亚单位具有不同的功能(即，一个亚单位包含复合物的催化活性，其他亚单位作为底物受体）受这类机制控制。属于这一类的蛋白质复合物是核糖体、蛋白酶体和微管。剂量补偿发生在蛋白质丰度水平上，并且至少部分由蛋白质降解介导，这一观点也与酵母中的发现相一致，即携带额外染色体的菌株对干扰蛋白酶体功能的药物敏感(T型奥尔雷斯 等. 2007)通过观察发现，通常为非整倍体的癌细胞依赖于高蛋白酶体活性，因为它们对蛋白酶体抑制剂比整倍体细胞更敏感（综述见W公司希特塞尔和L印地安人2005).

携带额外染色体的酵母细胞表现出其他缺陷，可能反映出对非整倍体的反应。这些似乎独立于额外染色体的身份，但取决于细胞中额外酵母DNA的数量(T型奥尔雷斯 等. 2007). 非整倍体酵母细胞显示出与在许多不同应激条件下生长的酵母细胞相似的转录反应[称为环境应激反应(G公司阿斯赫 等2000年)]、对高温的敏感性和G的延迟₁细胞周期的阶段。很容易推测，这些特征也反映了非整倍体细胞重建蛋白质化学计量的努力。减缓G细胞增殖₁而建立一种包括伴侣分子的应激反应，以保护细胞免受未组装蛋白复合物的不利影响，这可能是一种与应激反应相似的反应的一部分，其作用是在蛋白质化学计量失衡时促进存活。潜在应激反应和G细胞增殖减慢的分子机制₁然而，仍有待确定。

目前尚不清楚是否存在补偿单体造成的蛋白质损失的机制。在单体酵母细胞中，总的来说，转录与基因拷贝数相关，这表明剂量补偿不会在转录水平上发生(图3). 补偿可能发生在蛋白质翻译水平上。然而，在染色体宽的水平上，这需要大量的翻译控制。我们推测，消除多余的蛋白质可能比提高蛋白质产量以弥补不足更容易。无法补偿基因丢失也可以解释为什么染色体获得比染色体丢失更容易耐受。

为什么大多数肿瘤是非整倍体？

Theodor Boveri是第一个提出非整倍体与肿瘤形成之间联系的人。他指出，聚集在非整倍体囊胚中心的无组织细胞簇类似于“Geschwuelste”，即现在被称为肿瘤的未定义细胞团，他想知道多极有丝分裂和非整倍性是否是人类肿瘤形成的原因(B类覆盖（overi）1902). Boveri推测，一些非整倍体细胞可以比野生型细胞增殖得更好，或者以野生型细胞无法达到的方式增殖。今天，我们知道非整倍体干扰了大多数（如果不是全部）生物的生长和发育。然而，也很清楚，大多数实体瘤是非整倍体。如果非整倍体如此有害，那么为什么大多数实体瘤都是非整倍的呢？

非整倍体可能是肿瘤发生的晚期事件，由p53通路失活引起。p53失活导致四倍体化(B类联合国 等. 2002)，一种可能促进非整倍体形成的状态。因此，非整倍体是肿瘤发生的结果而不是原因，因此不会促进肿瘤的发展。一些证据表明，非整倍体抑制而不是促进肿瘤发生。首先，携带额外21号染色体拷贝的个体发生实体瘤的概率比染色体数目正确的个体低50%(H（H）阿斯利 等. 2000;S公司阿奇 等. 2003). 第二，携带节段性三体的小鼠在致敏后肿瘤发生率降低自动功率控制^分钟遗传背景(S公司苏联 等2008年). 第三，一种通过干扰染色体分离机制诱导低水平非整倍体的小鼠模型阻止了大多数组织中的肿瘤形成，而只在其他组织中导致了很晚的肿瘤形成(W公司屋檐 等. 2007). 第四，在人类中，患有轻度至中度异型增生或不典型导管增生病变的腺瘤仅表现出低度非整倍体(B类欧梅 等. 1998,2001;L（左）纵火 等. 2006)表明四倍体和高度非整倍体不是肿瘤形成的早期发生。最后，尽管细胞遗传学分析已经确定了实体瘤中的许多结构和数值异常，但即使在特定类型的实体瘤中也很少有这种异常，或者已经证明有助于肿瘤的形成（综述于A类lbertson公司 等. 2003).

然而，一些研究结果认为非整倍体是肿瘤发生过程中的早期致病事件。观察到低度小腺瘤和不典型导管增生细胞确实表现出低程度的杂合性丢失(B类欧梅 等. 1998,2001;S公司嗨 等. 2001;L（左）纵火 等. 2006)当然，也可以被视为离散的染色体增益在肿瘤发生早期起到了致病作用。21三体综合征患者虽然不太可能发展为实体瘤，但更容易发展为儿童白血病(H（H）阿斯利 等. 2000). 此外，尽管在携带低水平非整倍体诱导突变的小鼠中肿瘤形成较晚，但在某些组织中，肿瘤发生的频率确实显著增加(W公司屋檐 等. 2007). 因此，很明显，在特定情况下，即在特定组织或特定发育阶段，特定染色体的额外拷贝可能会加速肿瘤发生的某些方面。例如，获得癌基因的额外拷贝或丢失抑癌基因的拷贝可能会促进分化的非分裂组织中的不当细胞增殖。在下文中，我们提出了一个推测性模型，该模型可以解释非整倍体如何在对抗增殖的情况下促进肿瘤发生(图5).

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F类鬣蜥5.—

非整倍体如何促进肿瘤发生的模型。详见正文。

在多细胞生物的一生中，染色体错配事件将以大约十分之一的速度产生非整倍体细胞⁵划分(R（右）奥森斯特劳斯和C哈辛1978;H（H）阿特韦尔 等. 1982). 这一过程可能发生在整倍体细胞或由胞质分裂缺陷或内复制沉淀的多倍体中间产物中(图5). 大多数非整倍体细胞会死亡或增殖得如此缓慢，以至于被正常细胞竞争。然而，如果它们在组织中周围的整倍体细胞不分裂的条件下获得了增殖潜能(即.，通过生长损失或G₁–S相转变控制），即使是缓慢增殖的非整倍体细胞也会比整倍体的细胞更有优势。

我们进一步提出，导致非整倍体细胞缓慢增殖的事件，以及非整倍性引起的压力，也是导致非整倍体细胞走上肿瘤发生道路的原因。非整倍体引起的应激导致突变率、基因扩增和/或基因组不稳定性增加。所有这些场景都有优先权。几项研究枯草芽孢杆菌和大肠杆菌研究表明，压力通过促进易出错DNA聚合酶的利用或下调错配修复机制，增加了突变率(S公司联合国 等. 2003;P（P）应答器 等. 2005). 在小鼠成纤维细胞中，低氧应激导致错配修复因子MLH1表达降低，并诱导a（CA）不稳定₂₉二核苷酸重复(M（M）伊哈伊洛娃 等. 2003). 压力也会导致基因扩增。在大肠杆菌ampC基因的扩增促进了对抗生素的耐药性(E类dlund（数据链接）和N奥马尔克1981). 部分非整倍体菌株白色念珠菌包括5号染色体左臂的两个拷贝，显示出对唑类药物的耐药性(S公司埃尔梅基 等. 2006). 在酵母中，葡萄糖限制下的生长促进高亲和力葡萄糖转运蛋白的扩增(D类非哈马 等. 2002). 当然，非整倍体也可能是基因组不稳定的标志。这种不稳定性将进一步帮助肿瘤向高增殖状态发展。

我们预测，在非整倍体细胞发生的第一批突变中，有一些突变能使细胞耐受非整倍性的不利影响。这些结合了促进生长和增殖的基因组变化，如癌基因扩增和肿瘤抑制基因丢失，现在可以促进生长，并最终导致选择具有高增殖能力的肿瘤细胞。非整倍体还可以使肿瘤能够微调基因剂量，以促进体内特定环境中的生长。纤毛虫（如四膜虫）利用这种策略产生一系列基因剂量的细胞，以产生在不同压力下存活的少数细胞(Y（Y）奥兰多和C浩2005). 我们进一步提出，非整倍体不仅促进基因组变化，并在特定环境中提供适应机制，而且还为这些进化中的细胞提供了另一个重要优势：它可以保护它们免受致命突变的影响。通过提供必要或单倍体不足基因的多个拷贝，非整倍体可以保护细胞免受致命事件的影响。因此，我们推测，非整倍体的增殖抑制和应激诱导特性是非整倍性促进肿瘤生长和发展的原因，这是一种相当反直觉的方式。

然而，无论非整倍体是否导致肿瘤发生，或者它是否是这一过程的意外副产品，非整倍性显然会干扰细胞的生长和增殖。单细胞生物，如裂变和芽殖酵母，当它们是非整倍体时增殖较慢。对三体小鼠细胞系的研究表明，额外染色体的存在会阻碍细胞增殖，在某些情况下，还会阻碍永生（B.R.W伊利亚姆、V.R.P拉布，即H计数器和A.A周一，个人通信）。在人类细胞系RPE-1和HCT116的培养中，非二倍体细胞也被其整倍体同胞竞争(T型霍普森和C奥普顿2008). 因此，非整倍体肿瘤要达到高增殖潜能，就必须获得突变，使细胞能够耐受非整倍性的不利影响。识别这种突变将为肿瘤进展提供关键的见解。

贫血：癌症的治愈？

鉴于大多数实体肿瘤是非整倍体，非整倍性的细胞后果可能为癌症治疗提供新的靶点。非整倍体细胞试图将蛋白质化学计量恢复到整倍体状态。这一观察结果预测，非整倍体癌细胞更依赖于清除细胞中多余蛋白质的机制，或保护细胞免受与伴侣不结合的蛋白质的影响的机制。与这一观点一致的是，癌细胞对蛋白酶体抑制剂和Hsp90伴侣抑制剂盖达霉素的敏感性增加(W公司希特塞尔和L印地安人2005). 此外，小鼠热休克反应所需的转录因子HSF1的失活可显著降低肿瘤发病率(D类人工智能 等. 2007). 开发检测非整倍体细胞的方法体内可以早期发现癌变。描述与人类细胞非整倍体相关的表型特征，以及识别特异性杀死非整倍细胞的小分子，将为癌症的治疗提供新的途径。

致谢

参考文献