跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
《实验医学杂志》。2000年1月17日；191（2）：313–320。
数字对象标识：10.1084/jem.191.2.313
预防性维修识别码：项目经理2195765
PMID：10637275

白细胞介素1受体拮抗剂缺乏小鼠类风湿性关节炎样慢性炎症性关节病的发生

Reiko Horai公司，一 Shinobu Saijo公司，一 田中英寿，b条 Susumu Nakae公司，一 胜子（Katsuko Sudo），一 秋池浩原，b条 Ikuse生鱼片，b条 Masahide Asano公司，一和岩仓洋一郎一
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

白细胞介素（IL）-1是一种促炎细胞因子，在炎症、宿主防御和神经免疫内分泌网络中发挥重要作用。然而，其在机体中的病理生理作用仍基本未知。为了阐明IL-1ra的作用，通过基因靶向产生IL-1ra缺陷小鼠，并对不同遗传背景下的病理学进行分析。我们发现，所有BALB/cA背景的小鼠，而不是C57BL/6J背景的小鼠自发发展为慢性炎症性多关节病。组织病理学显示明显的滑膜和关节周围炎症，肉芽组织侵入引起的关节侵蚀与人类类风湿关节炎非常相似。此外，在这些小鼠中检测到抗免疫球蛋白、II型胶原和双链DNA抗体水平升高，表明出现了自身免疫。关节中IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子过度表达，表明IL-1ra在细胞因子网络中的调节作用。因此，我们表明IL-1ra基因缺乏会导致自身免疫和关节特异性炎症，并表明IL-1ra在维持免疫系统的稳态方面很重要。将讨论IL-1ra基因缺陷在RA中的可能参与。

关键词：IL-1受体拮抗剂，类风湿性关节炎，自身免疫，细胞因子，动物模型

介绍

类风湿关节炎（RA）是一种全身性、慢性炎症性疾病，最常见于关节。据估计，全世界大约有1%的成年人受到这种疾病的影响，并遭受严重的疼痛和残疾1虽然各种因素，包括遗传因素、环境因素和传染源，都被认为是该病的病因2到目前为止，其发病机制尚未完全阐明。患者经常产生针对各种自身抗体，如IgG（类风湿因子[RF]）、II型胶原（IIC）和核抗原，表明该病具有自身免疫性1此外，包括IL-1、IL-6和TNF-α在内的多种促炎细胞因子在RA患者的关节中过度表达2由于这些细胞因子可以诱导炎症，促进滑膜细胞生长，并诱导破骨细胞分化，因此人们怀疑它们可能在疾病的发展中起重要作用2IL-1似乎特别重要，因为向正常兔子关节注射IL-1会导致严重的关节炎三以及将抗IL-1抗体或IL-1受体拮抗剂（ra）注射到受影响的关节中可以改善疾病4 5 6 7.

IL-1是炎症的主要介质，由各种类型的细胞产生，包括巨噬细胞、单核细胞和滑膜衬里细胞8三种基因产物，IL-1α、IL-1β和IL-1ra，被称为与IL-1R结合的IL-1家族成员。IL-1α和IL-1β通过IL-1Ⅰ型受体（IL-1RI；参考9)而IL-1ra是IL-1的天然抑制剂，与受体竞争10 11IL-1信号也受IL-1 II型受体（IL-1RII）（诱饵受体）调节12IL-1ra蛋白的四种异构体是通过从单个基因选择性剪接合成的；一种是带有信号多肽的分泌型，另外三种存在于细胞内13 14 15 16所有四种亚型均可抑制IL-1活性。IL-1ra的产生是由许多其他细胞因子、病毒产物和急性期蛋白诱导的，并且在自身免疫性疾病和炎症性疾病患者中增加，表明这种细胞因子可能在这些疾病中起调节作用17.

已有研究表明，IL-1可以诱导许多其他基因。例如，我们已经证明IL-1β诱导IL-1α，反之亦然18IL-1还诱导IL-6和环氧合酶（COX）-219这些因子，连同IL-1或级联，对动物表现出多效性作用，包括诱导炎症和急性期反应，宿主抵抗细菌和病毒感染，激活免疫系统，包括胸腺细胞成熟和Th2细胞增殖，通过激活破骨细胞分泌金属蛋白酶来促进骨代谢19 20最近，我们发现IL-1也参与发热的发展和下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活18然而，IL-1和IL-1ra在正常生理和疾病中的作用尚未完全阐明。因此，我们最近利用129个小鼠胚胎干细胞培育出了IL-1α、IL-1β和IL-1ra基因缺陷的小鼠，以评估这些细胞因子在活体动物中的作用18除了IL-1ra缺乏（IL-1ra−/−)小鼠表现出一些生长迟缓。

我们将这些小鼠回交给不同遗传背景的近交系小鼠，以观察不同菌株之间炎症反应的差异。有趣的是，我们发现IL-1ra−/−BALB/cA背景下的小鼠自发发生慢性炎症性关节病，与人类RA极为相似。在疾病发病前，这些小鼠的关节中观察到促炎细胞因子基因的过度表达。在这些小鼠中观察到血清Ig水平升高和自身抗体生成，表明出现了自身免疫。我们将讨论IL-1ra在免疫系统稳态中的重要性及其可能参与人类自身免疫性疾病。

材料和方法

IL-1ra的产生−/−老鼠。

白细胞介素-1ra−/−小鼠是通过将分泌型的整个外显子替换为新的所述同源重组基因18在这些突变小鼠中，IL-1ra的所有四种亚型均被破坏。将这些小鼠回交给BALB/cA或C57BL/6J系小鼠五到八代。然后，将杂合小鼠相互杂交，获得纯合突变小鼠。在东京大学医学科学研究所实验动物研究中心的一个环境控制的洁净室中，小鼠被保存在特定的无病原体条件下。实验是根据动物实验的机构伦理准则和基因操作实验的安全准则进行的。

临床评估。

肉眼判断关节炎的发病率。每周检查每个关节是否肿胀和发红。关节炎的严重程度按每只爪子的红肿程度0-3进行分级。0级=正常，1级=关节轻度肿胀和/或脚垫发红，2级=关节明显肿胀，3级=关节严重肿胀和固定。计算四肢的严重程度得分（单个小鼠最多12分）。

组织学检查。

关节用10%磷酸盐缓冲福尔马林固定，用10%EDTA-4Na脱钙，石蜡包埋。切片（4μm）用苏木精/伊红染色。

FACS公司®分析。

制备了胸腺、脾脏和LN的单细胞悬浮液，106用FcR阻断抗体预处理细胞，并用以下单克隆抗体染色45分钟。用FACS溶液（HBSS/20%FCS）清洗细胞，并使用FACScan™细胞仪使用LYSIS II™程序（Becton Dickinson）进行分析。用于染色的单克隆抗体为抗CD45R/B220–PE（RA3-6B2）、大鼠抗CD3-∈-FITC（145-2C11）、抗CD8a–FITC（Ly-2）、抗CD–PE、抗CD44–PE和抗CD25–PE（PharMinen）。

抗体滴定。

如前所述，通过ELISA测定血清IgG、IgM和IgE水平21简而言之，聚乙烯微量滴定板（Falcon MicroTest III；Becton Dickinson）涂有50μl兔抗鼠IgG（8.7μg/ml；DAKO Corp.）、抗鼠Ig M（2μg/ml，Zymed Labs.，Inc.）或PBS中抗小鼠IgE（2μg/ml；PharMinen）。对于自身抗体滴定，在TBS（25 mM Tris/HCl和140 mM NaCl，pH 7.4）中用50μl热变性兔IgG（50μg/ml）或牛IIC（20μg/ml。对于DNA，将TBS中50μl双链（ds）DNA（1μg/ml）放置在涂有聚乙烯薄膜的微孔板中-我-赖氨酸，并在37°C下干燥过夜。用1%脱脂牛奶（Coop）/5 mM EDTA/0.02%NaN堵塞盘子三/TBS（闭锁缓冲器）在室温下保持1小时。用封闭缓冲液稀释小鼠血清并添加到每个孔中。将封闭缓冲液中的碱性磷酸酶结合山羊抗鼠IgG抗体（Zymed Labs.，Inc.）或抗鼠Ig M抗体（Zmmed Labs..，Inc.）添加为二级抗体。用吐温20/TBS清洗后，100μl 1 mg/ml第页-50 mM NaHCO中的硝基苯磷酸盐（Sigma Chemical Co.）三/5 mM氯化镁2添加pH 9.5，并使用ELISA微读仪（MTP-120；Colona）测量415nm处的吸光度。分别使用小鼠标准血清NOR-02/93（Nordic Immunology）、纯化小鼠骨髓瘤IgM（Zymed Labs.，Inc.）和纯化小鼠IgE（PharMinen）作为标准测定IgG和IgM浓度。

Northern Blot杂交分析。

通过酸-硫氰酸钠-苯酚-氯仿提取法从关节中分离总RNA+使用QuickPrep Micro mRNA纯化试剂盒（Pharmacia）纯化RNA。按照描述进行Northern印迹杂交18IL-1ra、IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和β-actin的探针在前面进行了描述18用BAS 2000系统（富士胶片公司）估算了自动放射自显影上的波段强度。

使用小鼠脾脏中的RNA制备物，通过RT-PCR制备小鼠IL-1RI和IL-1RII探针。PCR引物为IL-1RI的5′-TCGCAAGTCTCTTACTCC-3′和5′-GTGGTAGTGTTGCTGCC-3′，IL-1RII的5′TGGACTTCTCAGCTGATCC-3’和5′-TGATCAGAGAGGCC-3′。PCR周期为94°C 1分钟，59°C 1 min，72°C 2分钟（40个周期）。

结果

IL-1ra关节病的发展−/−老鼠。

白细胞介素-1受体−/−按照描述生产小鼠18并回交给BALB/cA或C57BL/6J小鼠。我们注意到，尽管（129×C57BL/6J）F1杂交小鼠看起来正常，但IL-1ra−/−BALB/cA小鼠回交五代后，自发发生慢性炎症性关节病。在这些小鼠中，观察到多个关节肿胀和发红。这些症状在后肢的踝关节处最为显著(图1a和b），在手指关节出现的频率较低。前肢关节也发生了关节病，尽管发病率和严重程度都很低。踝关节的组织学分析显示明显的滑膜和关节周围炎症，肉芽组织侵入导致关节糜烂(图1c和图d). 滑膜衬里细胞增生显著，炎症细胞（包括淋巴细胞和中性粒细胞）侵入形成血管翳(图1d） ●●●●。滑膜间隙可见以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润。此处也可见纤维蛋白凝块(图1e） ●●●●。骨侵蚀也很明显，骨基质被成纤维细胞取代，破骨细胞明显活化(图1f） ●●●●。这些组织学结果与人类RA相似。IL-1ra中未发现其他组织病理学异常−/−小白鼠除外18.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为JEM991249.f1.jpg

BALB/cA IL-1ra踝关节的组织病理学−/−老鼠。正常IL-1ra的脚踝+/+小鼠（a）和受影响的IL-1ra−/−小鼠（b）16周龄。在IL-1ra中观察到关节肿胀和发红−/−鼠标。IL-1ra关节的显微镜观察+/+小鼠（c）和IL-1ra−/−小鼠（d），IL-1ra中的骨骼出现侵蚀性破坏−/−鼠标（箭头）。炎症细胞的浸润（箭头）和滑膜衬里细胞的增殖(★) 非常了不起。（e） 关节腔内中性粒细胞浸润（箭头）和纤维蛋白凝块沉积(★). （f） Pannus形成；注意破骨细胞的激活（箭头）。比例尺：c和d，100μm；e和f，50μm。

关节炎的早期症状可以在IL-1ra中检测到−/−早在5周龄的BALB/cA背景小鼠。发病率逐渐增加，超过80%的小鼠在8周龄前出现关节炎(图2a） ●●●●。到13周龄时，所有IL-1ra−/−小鼠出现关节炎，而野生型（IL-1ra+/+)或杂合子（IL-1ra+/−)室友有（数据未显示）。IL-1ra患者关节炎严重程度评分也逐渐增加−/−老鼠(图2b） ●●●●。关节炎的发病率和严重程度评分在男性和女性之间没有显著差异(图2、a和b）。因此，IL-1ra基因的缺陷会导致关节炎。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为JEM991249.f2.jpg

BALB/cA IL-1ra中关节炎的发病率−/−老鼠。（a） IL-1ra中关节炎的发病率−/−老鼠。每周检查关节炎的发展情况，并显示关节炎小鼠（等级≥1）的百分比。（b） IL-1ra关节炎严重程度评分−/−老鼠。显示了有或无损伤小鼠的平均得分。雄性小鼠：▪,n个= 10; 雌性小鼠：•，n个= 20. 显示平均值±SEM。w、 周。

相反，IL-1ra−/−以C57BL/6J为背景的小鼠在16周龄时完全发病，当所有BALB/cA IL-1ra−/−老鼠做了(表). 在老年小鼠中，关节炎的发病率较低。这些观察结果表明，IL-1ra以外的遗传因素参与了这种关节炎的发展。

表1

IL-1ra关节炎的发病率−/−不同遗传背景下的小鼠

年龄BALB/cA公司C57BL/6J129×C57BL/6J
周
824/30 (80)0/56 (0)0/114 (0)
1656/56 (100)0/56 (0)0/114 (0)
24ND（无损检测）1/13 (8)0/17 (0)
32ND（无损检测）2/13 (15)0/2 (0)
482/2 (100)2/7 (29)ND（无损检测）

关节炎小鼠/检查的小鼠总数。括号中的数字表示关节炎小鼠的发病率（%）。

IL-1ra自身免疫的研究进展−/−老鼠。

组织学分析显示，这些小鼠的脾脏和淋巴结等淋巴组织肿大；16周龄时，平均脾脏重量是野生型窝友的1.5倍，淋巴结的重量是野生类型窝友的1.8倍(P（P）< 0.001,t吨试验），表明关节炎IL-1ra的免疫系统激活−/−老鼠。然而，CD44的比例+或CD25+T细胞数量以及T和B细胞比率和CD4+和CD8+IL-1ra中的T细胞比率没有显著改变−/−与IL-1ra相比+/+小鼠（数据未显示）。这些观察结果表明，IL-1ra缺乏对正常生理中的T细胞和B细胞组成没有显著影响。

接下来我们调查了血清中的Ig水平。这些小鼠的IgM浓度没有改变(图3a） ●●●●。相反，总IgG和IgE水平在16周龄时升高了两到三倍(图3a） ●●●●。在IgG亚类中，血清IgG的主要成分IgG1水平显著升高，而IgG2a和IgG2b水平没有改变，IgG3水平与IL-1ra相比略有降低+/+老鼠(图3b） ●●●●。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为JEM991249.f3.jpg

IL-1ra中的抗体产生−/−老鼠。IL-1ra的血清抗体水平−/−小鼠（−/−）及其野生型窝友（+/+）在16周龄时通过ELISA测定。（a） BALB/cA背景小鼠的总IgM、IgG和IgE水平。（b） BALB/cA背景小鼠的IgG亚类水平。（c） BALB/cA背景小鼠中抗IgG类和IgM类IgG（RF）、IIC和dsDNA的自身抗体水平。（d） C57BL/6J背景小鼠的自身抗体水平。c和d组的血清稀释度为1/25。自身抗体水平表示为ELISA的相对吸光度。显示了每个基因型的平均±SD。开放栏：野生型小鼠；n个=13（a），n个=11（b），n个=9（c），以及n个=8（d）。阴影条：IL-1ra−/−老鼠；n个=14（a），n个=12（b），n个=10（c），以及n个=15（d）。统计显著性由Student’s计算t吨测试*P（P）<0.0001；‡ P（P）< 0.005;§ P（P）< 0.05.

由于RA的发生与自身免疫有关，我们接下来测量了这些小鼠血清中与RA相关的自身抗体水平。如所示图3c、 IL-1ra患者抗IgG（IgG类RF）、IIC和dsDNA抗体水平显著升高−/−16周龄BALB/cA小鼠与IL-1ra的比较+/+和IL-1ra+/−而IgM类RF在这些小鼠中没有显著升高。另一方面，IL-1ra自身抗体水平没有显著升高−/−无关节炎发生的C57BL/6J背景小鼠(图3d） ●●●●。然而，自身抗体水平并不一定与关节炎的严重程度评分相关，甚至与BALB/cA IL-1ra也不一定相关−/−抗体水平低的小鼠在16周龄时发生关节炎。这些观察结果表明，IL-1ra缺乏会导致具有特定遗传背景的小鼠产生自身免疫。

IL-1ra关节炎性介质的增强表达−/−老鼠。

然后我们研究了关节炎和自身免疫的发病机制。可以想象，IL-1ra的缺乏可能会夸大IL-1信号，因为IL-1ra是IL-1α和IL-1β的竞争性抑制剂。由于IL-1可诱导多种炎症细胞因子，我们分析了IL-1受体关节中炎症介质的表达−/−小鼠检测IL-1信号是否在这些小鼠中增强。如所示图416周龄（6级）关节炎关节IL-1βmRNA水平较IL-1ra增加10倍+/+老鼠。关节炎关节中IL-6和TNF-α的表达水平也增加，尽管TNF-β的增加强度较小（IL-6，10-26倍；TNF-γ，1.2-1.5倍）。另一方面，IL-1α的表达水平受到抑制（1/3–1/2）。在16周龄关节炎小鼠中，COX-2 mRNA水平升高了2.5–3.5倍，与关节炎症相一致。在16周龄时，IL-1RI和IL-1RII的表达水平也增加了两倍。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为JEM991249.f4b.jpg
保存图片、插图等的外部文件。对象名为JEM991249.f4a.jpg

BALB/cA IL-1ra关节中IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2和IL-1R mRNA表达增强−/−老鼠。从关节中分离出总RNA，poly（A）+RNA被纯化。通过Northern杂交分析检测IL-1ra、IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-1RI、IL-1RRI和COX-2基因的表达。（a） 车道1、2和5-8，IL-1ra+/+老鼠；3、4、9-12车道，IL-1ra−/−老鼠。通道1、通道2和通道5-12，非关节炎小鼠；3、4道，关节炎小鼠（严重程度评分=6）。顶部显示了老鼠的年龄。在三个独立的实验中，结果是可重复的。（b） mRNA表达水平的密度分析。通过BAS 2000系统测量图a中所示条带的放射性，并通过β-肌动蛋白的放射性进行归一化；显示了突变小鼠相对于年龄匹配野生型小鼠的放射活性。白条，野生型小鼠；黑条，关节炎IL-1ra−/−小鼠；灰条，非关节炎IL-1ra−/−鼠标。w、 周。

有趣的是，在疾病发病前，关节中也观察到这些炎症介质基因的增加(图4、a和b）。IL-1β的表达水平在4周龄时在非关节炎关节中分别升高了2–3倍，在10–12周龄时升高了1.5–2倍。IL-6和TNF-α表达水平在10-12周龄时也分别升高了2-4倍和1.5-2倍。因此，研究表明，即使在疾病发病之前，IL-1ra缺乏也会导致促炎细胞因子和炎症介质的增加，这表明在正常条件下表达的低水平IL-1会诱导这些突变小鼠的炎症基因。

讨论

在本报告中，我们表明IL-1ra基因的缺失会导致自身免疫和关节炎，强调了IL-1/IL-1ra平衡在维持关节正常生理和免疫系统稳态方面的重要性。我们发现IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的表达在IL-1ra中增加−/−小鼠关节与野生型小鼠的比较。在这方面，值得注意的是，在没有任何刺激的情况下，正常关节中组成性表达了低水平的IL-1α和IL-1β(图4). 因此，IL-1ra中促炎细胞因子表达增强−/−小鼠表明，在生理条件下，IL-1ra会抑制IL-1的活性，而IL-1ra基因的破坏会夸大基础水平IL-1的作用。这种过量的IL-1信号以及过度产生的促炎细胞因子被认为是通过增强炎症细胞向滑膜组织的浸润、增加血管的通透性、激活滑膜衬里细胞以产生胶原酶和金属蛋白酶、，激活破骨细胞破坏骨骼结构2.

众所周知，这些细胞因子还可以通过增强免疫细胞的募集、激活T细胞和B细胞以及增强抗原提呈来激活免疫系统19 20这种细胞因子过度产生也可以解释为什么这些小鼠产生了自身免疫。这种针对自身免疫球蛋白和滑膜成分的自身免疫反应也可能参与关节炎的发展21与这个概念一致，我们发现IL-1ra−/−当C57BL/6J背景的小鼠用IIC免疫时，这些小鼠发生关节炎的发病率很高，这表明免疫系统对IL-1ra的反应性很高−/−小鼠（Saijo、S.、R.Horai和Y.Iwakura，未发表的观察结果）。我们还观察到DBA/1背景下的疾病发病较早且更严重的表型（Saijo、S.和Y.Iwakura，未发表的观察结果）。最近，Ma等人报告了类似的观察结果22这些观察结果表明，IL-1ra在免疫系统的调节中起着重要作用。

关节炎的发病率仅在IL-1ra中较高−/−BALB/cA背景小鼠和C57BL/6J或129×C57BL/6J杂交背景小鼠的发病率较低。这些观察结果表明，不同菌株对关节炎的易感性不同，表明除IL-1ra外的其他基因参与了动脉炎的发展。在这方面，Nicklin等人最近发现关节炎在IL-1ra中发展−/−129×MF1瑞士白化杂交背景的小鼠，尽管在这些小鼠中没有观察到任何关节异常第22页因此，IL-1ra−/−小鼠似乎会根据其遗传背景发生组织特异性炎症。这些额外的致病基因目前正在调查中。

到目前为止，一些证据表明，在2号染色体长臂上形成基因簇的IL-1α、IL-1β和IL-1ra基因的畸变与人类炎症和自身免疫性疾病有关。例如，在人类中检测到IL-1α多态性，有人认为一种特定的变体与青少年类风湿性关节炎有关23流行病学研究还援引了IL-1ra参与溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、银屑病、硬化性苔藓、斑秃和舍格伦综合征严重程度等疾病的上皮细胞表现的可能性，因为这些条件与特定类型的IL-1ra基因多态性有关24 25 26 27 28 29此外，在RA患者中观察到IL-1ra和IL-1β生成之间的失衡30 31与骨关节炎或骨髓炎患者相比，类风湿关节炎患者血浆中IL-1ra/IL-1β的比率更低，即使在基线检查时也是如此32该观察结果表明，RA患者IL-1ra的产生可能相对不足或不足。因此，很容易推测IL-1ra基因缺陷也参与了人类关节炎的发展。然而，到目前为止，在人类RA中还没有IL-1ra基因多态性的报道。我们现在正在有家族史的RA患者中检测这种可能性。

已经开发出各种动物疾病模型来阐明RA在人类中的伦理发病机制。众所周知，与滑膜成分（如IIC）、分枝杆菌和链球菌细胞壁成分交叉反应的抗原会诱发动物关节炎33 34 35.MRL（最大残留限量）-液化石油气/液化石油气小鼠，在fas公司基因，由于自身免疫的发展而自发发展成关节炎36除这些模型外，我们最近开发了一种HTLV-I转基因小鼠模型，在该模型中，自身免疫是由税基因21 37在本报告中，我们展示了一种新型RA模型BALB/cA IL-1ra−/−鼠标。由于该模型中的关节病理学和免疫学状态与RA患者非常相似，且外显率完全，这些小鼠也应为人类RA提供另一个有用的模型。

致谢

我们感谢C.Morimoto博士和Y.Kanai博士对原稿的批判性阅读，感谢A.Matsuzawa博士和T.Yasuda博士在测定Ig水平方面提供的友好技术建议，感谢M.Kotani博士和T.Sakatani博士在实验方面的讨论和友好帮助。我们感谢T.Sudo博士、S.Yamamoto博士、T.Yokota博士和T.Akiyama博士提供的小鼠cDNA探针。我们也感谢所有实验室成员在动物护理方面的友好讨论和帮助。

这项工作得到了日本文部科学省、日本厚生省、进化科学技术核心研究所（CREST）、日本科学促进会、生物技术先驱研究项目和奈藤基金会的资助。

脚注

本文中使用的缩写：COX、环氧合酶；IIC、II型胶原蛋白；ra，受体拮抗剂；类风湿关节炎；RF，类风湿因子。

工具书类

  • Firestein，G.S.和N.J.Zvaifler。1992年类风湿关节炎：一种免疫紊乱疾病。在《炎症：基本原理和临床相关性》，第二版，Raven出版社，纽约，959–975。
  • Feldmann M.、Brennan F.M.和Maini R.N.。细胞因子在类风湿性关节炎中的作用。每年。免疫学评论。1996;14:397–440.[公共医学][谷歌学者]
  • Pettipher E.R.、Higgs G.A.、Henderson B.白细胞介素1诱导滑膜关节中的白细胞浸润和软骨蛋白多糖降解。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1986;83:8749–8753. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Marinova-Mutafchieva L.、Williams R.O.、Mason L.J.、Mauri C.、Feldmann M.、Maini R.N.胶原蛋白诱导性关节炎（CIA）小鼠关节中促炎细胞因子表达的动力学临床。实验免疫学。1997;107:507–512.[公共医学][谷歌学者]
  • van den Berg W.B.、Joosten L.A.、Helsen M.、van de Loo F.A.通过抗IL-1治疗改善已建立的小鼠胶原蛋白诱导的关节炎。临床。实验免疫学。1994;95：237–243。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Joosten L.A.、Helsen M.M.、van de Loo F.A.、van den Berg W.B.对DBA/1小鼠已建立的II型胶原蛋白诱导的关节炎进行抗细胞因子治疗。使用抗TNF-α、抗IL-1α/β和IL-1Ra的对比研究。大黄性关节炎。1996;39:797–809.[公共医学][谷歌学者]
  • Makarov S.S.、Olsen J.C.、Johnston W.N.、Anderle S.K.、Brown R.R.、Baldwin A.S.，Jr.、Haskill J.S.、Schwab J.H.通过白细胞介素1受体拮抗剂cDNA的基因转移抑制实验性关节炎。程序。美国国家科学院。科学。美国。1996;93:402–406. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Tocci M.J.、Schmidt J.A.白细胞介素-1的结构和功能。收件人：Remick D.G.，Friedland J.S.，编辑。细胞因子与健康和疾病。第二版Marcel Dekker，Inc。；纽约：1997年。第1-27页。[谷歌学者]
  • Sims J.E.、Gayle M.A.、Slack J.L.、Alderson M.R.、Bird T.A.、Giri J.G.、Colotta F.、Re F.、Mantovani A.、Shanebeck K.白细胞介素1信号仅通过I型受体发生。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1993;90:6155–6159. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Carter D.B.、Deibel M.R.、Jr.、Dunn C.J.、Tomich C.-S.C.、Laborde A.L.、Slightom J.L.、Berger A.E.、Bienkowski M.J.、Sun F.F.、McEwan R.N.白细胞介素-1受体拮抗蛋白的纯化、克隆、表达和生物学特性。自然。1990年；344:633–638.[公共医学][谷歌学者]
  • Hannum C.H.、Wilcox C.J.、Arend W.P.、Joslin F.G.、Dripps D.J.、Heimdal P.L.、Armes L.G.、Sommer A.、Eisenberg S.P.、Thompson R.C.人白介素-1抑制剂的白介素1受体拮抗剂活性。自然。1990年；343:336–340.[公共医学][谷歌学者]
  • Colotta F.、Re F.、Muzio M.、Bertini R.、Polentarutti N.、Sironi M.、Giri J.G.、Dower S.K.、Sims J.E.、Mantovani A.受IL-4调节的IL-1的IL-1 II型受体诱饵靶点。科学。1993;261:472–475.[公共医学][谷歌学者]
  • Haskill S.、Martin G.、Van Le L.、Morris J.、Peace A.、Bigler C.F.、Jaffe G.J.、Hammerberg C.、Sporn S.A.、Fong S.与上皮相关的细胞内形式的人白细胞介素1受体拮抗剂的cDNA克隆。程序。国家。阿卡德。科学。美国。1991;88:3681–3685. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Muzio M.、Polentarutti N.、Sironi M.、Poli G.、De Gioia L.、Introna M.、Mantovani A.、Colotta F.白细胞介素1受体拮抗剂新异构体的克隆和表征。实验医学学报1995;182:623–628. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Malyak M.，Smith M.F.，Jr.，Abel A.A.，Hance K.R.，Arend W.P.。人类中性粒细胞和单核细胞对三种IL-1受体拮抗剂的差异产生。免疫学杂志。1998;161:2004–2010.[公共医学][谷歌学者]
  • Malyak M.、Guthridge J.M.、Hance K.R.、Dower S.K.、Freed J.H.、Arend W.P.IL-1受体拮抗剂低分子量亚型的表征。免疫学杂志。1998;161:1997–2003.[公共医学][谷歌学者]
  • Arend W.P.、Malyak M.、Guthridge C.J.、Gabay C.白细胞介素-1受体拮抗剂在生物学中的作用。每年。免疫学评论。1998;16:27–55.[公共医学][谷歌学者]
  • Horai R.、Asano M.、Sudo K.、Kanuka H.、Suzuki M.、Nishihara M.、Takahashi M.、Iwakura Y.缺乏白细胞介素（IL）-1α、IL-1β、IL-1α/β和IL-1受体拮抗剂基因的小鼠的产生表明，IL-1β在松节油诱导的发热发展和糖皮质激素分泌中至关重要。实验医学学报1998;187:1463–1475. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Dinarello C.A.白细胞介素-1在疾病中的生物学基础。鲜血。1996;87:2095–2147.[公共医学][谷歌学者]
  • Durum S.K.、Oppenheim J.J.促炎细胞因子和免疫。作者：Paul W.E.，编辑。基础免疫学。第三版Raven出版社；纽约：1993年。第801-835页。[谷歌学者]
  • Iwakura Y.、Saijo S.、Kioka Y.、Nakayama-Yamada J.、Itagaki K.、Tosu M.、Asano M.、Kanai Y.、Kakimoto K.人T细胞白血病病毒1型在转基因小鼠中诱导自身免疫，这些转基因小鼠会发展成类似人类类风湿关节炎的慢性炎性关节病。免疫学杂志。1995;155:1588–1598.[公共医学][谷歌学者]
  • Ma Y.、Thornton S.、Boivin G.P.、Hirsh D.、Hirsch R.和Hirsch E.通过白细胞介素-1受体拮抗剂的异常表达改变转基因小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎的易感性。大黄性关节炎。1998;41:1798–1805.[公共医学][谷歌学者]
  • Nicklin M.J.H.、Hughes D.E.、Barton J.L.、Ure J.M.、Duff G.W.缺乏白细胞介素1受体激动剂基因小鼠的动脉炎症。实验医学学报1999;191:303–311. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • McDowell T.L.、Symons J.A.、Ploski R.、Forre O.、Duff G.W.幼年类风湿性关节炎与新型白细胞介素-1α多态性之间的遗传关联。大黄性关节炎。1995;38:221–228.[公共医学][谷歌学者]
  • Mansfield J.C.、Holden H.、Tarlow J.K.、Di Giovine F.S.、McDowell T.L.、Wilson A.G.、Holdsworth C.D.、Duff G.W.溃疡性结肠炎与抗炎细胞因子白介素-1受体拮抗剂之间的新型遗传关联。胃肠病学。1994;106:637–642.[公共医学][谷歌学者]
  • Blakemore A.I.、Tarlow J.K.、Cork M.J.、Gordon C.、Emery P.、Duff G.W.白细胞介素-1受体拮抗剂基因多态性是系统性红斑狼疮的疾病严重程度因素。大黄性关节炎。1994;37:1380–1385.[公共医学][谷歌学者]
  • Perrier S.、Coussediere C.、Dubost J.J.、Albisson E.、Sauvezie B.Sjögren综合征和类风湿关节炎中IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）基因多态性。临床。免疫学。免疫病理学。1998;87:309–313.[公共医学][谷歌学者]
  • Tarlow J.K.、Cork M.J.、Clay F.E.、Schmitt-Egenolf M.、Crane A.M.、Stierle C.、Boehncke W.H.、Eiermann T.H.、Blakemore A.I.、Blehen S.S.白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1ra）基因多态性与早期和晚期银屑病的相关性。皮肤病学杂志。1997;136:147–148.[公共医学][谷歌学者]
  • Clay F.E.、Cork M.J.、Tarlow J.K.、Blakemore A.I.、Harrington C.I.、Lewis F.、Duff G.W.白细胞介素1受体拮抗剂基因多态性与硬化性地衣的相关性。嗯，遗传学。1994;94:407–410.[公共医学][谷歌学者]
  • Tarlow J.K.、Clay F.E.、Cork M.J.、Blakemore A.I.、McDonagh A.J.、Messenger A.G.、Duff G.W.斑秃的严重程度与白细胞介素-1受体拮抗剂基因的多态性有关。J.投资。皮肤病。1994;103:387–390.[公共医学][谷歌学者]
  • Firestein G.S.、Boyle D.L.、Yu C.、Paine M.M.、Whisenand T.D.、Zvaifler N.J.、Arend W.P.、滑膜白介素-1受体拮抗剂和类风湿关节炎中白介素1平衡。大黄性关节炎。1994;37:644–652.[公共医学][谷歌学者]
  • Chomarat P.、Vannier E.、Dechanet J.、Rissoan M.C.、Banchereau J.、Dinarello C.A.、Miossec P.类风湿关节炎滑膜中IL-1受体拮抗剂/IL-1β的平衡及其由IL-4和IL-10调节。免疫学杂志。1995;154:1432–1439.[公共医学][谷歌学者]
  • Chikanza I.C.、Roux-Lombard P.、Dayer J.M.、Panayi G.S.类风湿关节炎患者体内白细胞介素-1受体拮抗剂生成的失调。病原体影响。大黄性关节炎。1995;38:642–648.[公共医学][谷歌学者]
  • Trentham D.E.、Townes A.S.、Kang A.H.对关节炎II型胶原蛋白实验模型的自身免疫。实验医学学报1977;146:857–868. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pearson C.M.，Waksman B.H.，Sharp J.T.注射分枝杆菌佐剂诱发大鼠关节炎和其他病变的研究。实验医学学报1961;113:485–510. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Cromartie W.J.、Craddock J.G.、Schwab J.H.、Anderle S.K.、Yang C.H.全身注射链球菌细胞或细胞壁后大鼠关节炎。实验医学学报1977;146:1585–1602. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Hang L.，Theofilopoulos A.N.，Dixon F.J.MRL/L小鼠中的一种自发性类风湿关节炎样疾病。实验医学学报1982;155:1690–1701. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Iwakura Y.、Tosu M.、Yoshida E.、Takiguchi M.，Sato K.、Kitajima I.、Nishioka K.、Yamamoto K.，Takeda T.、Hatanaka M.在HTLV-I转基因小鼠中诱导类似类风湿关节炎的炎症性关节病。科学。1991;253:1026–1028.[公共医学][谷歌学者]
文章来自实验医学杂志由以下人员提供洛克菲勒大学出版社