免疫学年度回顾。作者手稿；PMC 2007年8月27日发布。
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整合素调节和信号的结构基础
摘要
整合素是介导细胞间、细胞外基质和细胞与血浆相互作用的细胞粘附分子。它们在白细胞运输和迁移、免疫突触形成、共刺激和吞噬作用中对免疫系统起着关键作用。整合素的粘附性可以通过一个称为内-外信号传递的过程进行动态调节。此外，配体结合将信号从细胞外区域以经典的外方向传递到细胞质。最近的结构、生物化学和生物物理研究极大地提高了我们对整合素跨膜双向信号机制的理解。高达200μ对的外结构域的大尺度重新定向导致配体结合位点的构象变化，并与α和β亚基跨膜结构域关联的变化有关。在这篇综述中，我们重点介绍了整合素结构，因为它与亲和力调节、配体结合、外信号转导和细胞表面分布动力学有关。
关键词：细胞粘附、构象变化、ICAM-1、I结构域、迁移
介绍
免疫系统严重依赖整合素(一)白细胞从血液中运输、组织内迁移、免疫突触形成和吞噬过程中的粘附；和(b条)共刺激和细胞极化期间的信号传递。整合素之所以如此命名，是因为它们通过与细胞外配体、细胞骨架成分和细胞内信号分子结合来整合细胞外和细胞内环境。整合素是非共价相关的异二聚体细胞表面粘附分子。在脊椎动物中，18个α亚基和8个β亚基形成24个已知的αβ对(). 这种亚单位组成的多样性有助于配体识别、与细胞骨架成分结合以及与下游信号通路耦合的多样性。免疫细胞表达至少10个属于β2、β7和β1亚家族的整合素家族成员(). β2和β7整合素只在白细胞上表达，而β1整合素则在全身各种细胞上表达。整合素在白细胞上的分布和配体结合特性概述于有关审查，请参阅参考资料1和2阻断β2整合素亚家族表达的突变导致白细胞粘附缺陷，这是一种与严重免疫缺陷相关的疾病(三).
24个整合素异二聚体。带有αI结构域的α亚单位用星号表示。免疫细胞上的整合素异二聚体用红线表示。
表1
| 整合素 | 分销b条 | 配体c（c） |
|---|
| αLβ2、LFA-1、CD11a/CD18 | 淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞 | ICAM-1、-2、-3、-5 |
| αMβ2、Mac-1、CR3、CD11b/CD18 | 单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞 | iC3b、纤维蛋白原、肝素等 |
| αXβ2，p150，95，CR4，CD11c/CD18 | 单核细胞、巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞 | iC3b、纤维蛋白原、肝素等 |
| αDβ2 | 单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞 | ICAM-3、VCAM-1 |
| α4β1、VLA-4、CD49d/CD29 | 淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞 | VCAM-1，纤维连接蛋白 |
| α4β7，LPAM-1 | 淋巴细胞、单核细胞、NK细胞 | MAdCAM-1，纤维连接蛋白 |
| αEβ7，HML-1 | 上皮内T淋巴细胞 | E-钙粘蛋白 |
| α1β1、VLA-1、CD49a/CD29 | 长期活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞 | 胶原蛋白 |
| α2β1、VLA-2、GPIa、CD49b/CD29 | 长期活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞 | 胶原蛋白 |
| α5β1、VLA-5、CD49e/CD29 | T淋巴细胞、单核细胞 | 纤维结合蛋白 |
| α6β1、VLA-6、GPIc、CD49f/CD29 | T淋巴细胞、单核细胞 | 层粘连蛋白 |
作为粘附分子，整合素的独特之处在于它们的粘附性可以通过一个称为内-外信号传递或启动的过程进行动态调节。因此，细胞表面受体对趋化因子、细胞因子和外来抗原的刺激会启动细胞内信号，影响整合素细胞质域并改变细胞外配体的粘附性。此外，配体结合将信号从细胞外区域以经典的外入方向传递到细胞质（外入信号）。整合素的这些动态特性对其在免疫系统中的正常功能至关重要。事实上，突变或小分子可以稳定非活性状态或活性粘附状态，从而阻断白细胞整合素的粘附动力学，从而抑制白细胞迁移和正常免疫反应。
整合素αI结构域
一半的整合素α亚基包含一个约200个氨基酸的结构域，称为插入（I）结构域或von Willebrand因子a结构域(). 在其存在的整合素中，αI结构域是主要或唯一的配体结合位点。在这篇综述中，我们从αI结构域开始，因为它是理解所有整合素的构象调控和配体结合的范例。随后，我们描述了所有整合素共享的复杂外结构域结构，包括12个不同的结构域，其中一个在β亚基中与αI结构域同源。
αI结构域
αI结构域可以独立于其他整合素结构域表达，是第一个结晶的结构域(4). 现在有几种与配体结合的αI结构域，包括与三螺旋胶原肽结合的α2I结构域(5)与细胞间黏附分子（ICAM）-1和ICAM-3结合的突变引入二硫键的αL I结构域(6,7) (). αI结构域采用二核苷酸结合或Rossmann折叠，中心β片周围有α螺旋(). β-股和α-螺旋倾向于在二级结构中交替出现，从“顶”面看，α-螺旋以逆时针顺序缠绕在结构域周围。二价阳离子结合位点，在生理上结合镁2+，定义域的顶面。结合镁2+由位于三个不同环中的五条侧链连接(). 其中第一个环位于β-链1和α-螺旋1之间，即β1-α1环，在一个序列中包含三个配位残基，这是i结构域Asp-Xaa-Ser-Xaa-Ser或DXSXS的特征。第二个循环提供协调的Thr残基，第三个循环提供Asp。整合素结合配体普遍需要二价阳离子，在αI结构域中，金属配位残基和金属结合位点周围的残基对配体结合很重要。因此，该位点被指定为金属离子依赖性粘附位点（MIDAS）。
一个突变的高亲和力αL I结构域(金β-薄板和卷材绿色α-螺旋）与ICAM-3结构域1的复合物(青色). 镁合金2+显示为灰色球体。显示了关键整合素结合残基的侧链，ICAM-3的Glu37。突变引入的K287C/K294C二硫键稳定了开放构象，如粉红色所示。为了清楚起见，省略了ICAM-3域2。[来自蛋白质数据库（PDB）ID代码1T0P(7).]
αM I结构域MIDAS的结构重排。(一)闭合αMI域MIDAS的结构。(b条)开放αI域MIDAS的结构。来自相邻αMI域的Glu-314与MIDAS镁坐标。紫色和绿色球体为Mn2+和镁2+离子和红球分别与水分子氧配位。[来自PDB ID代码1JLM和1IDO(4,8).]
αI结构域的构象调控
在有配体和无配体的情况下对αI结构域的结构研究，以及稳定不同亲和状态的突变，提供了对启动和配体结合期间构象调控的机制性理解。I结构域以三种不同的构象结晶，称为闭合、中间和开放(4–6,8). 这表明MIDAS中金属的明显配位，β6-α7环的排列，以及C端α7-螺旋沿I域一侧的轴向分布(5,6,8) (). 在αI结构域MIDAS，五个残基和几个水分子为金属周围的一级和二级配位球贡献氧原子(). 在MIDAS的开放构象中，两个丝氨酸和一个苏氨酸位于初级配位区，而两个天冬氨酸残基位于次级配位区(). 值得注意的是，由配体或类配体晶格接触产生的谷氨酸残基将唯一带负电荷的氧提供给开放构象中的一级配位球（E314). 假设I结构域捐赠的初级配位球中缺少任何带电基团，可以增强金属-离子键的强度。在αI结构域的闭合构象中()苏氨酸从一级配位球移动到二级配位圈，天冬氨酸残基之一从二级配位数移动到一级配位数。αI结构域中的主链和侧链重排伴随着金属离子从苏氨酸向配位壳另一侧的天冬氨酸的2.3°“侧向”运动。封闭和开放结构与能量有利的MIDAS需要至少一个负电荷氧的初级配位这一观点一致。在缺乏配体、假配体和整合素胞外域的剩余部分的情况下，野生型αI结构域以闭合构象结晶。因此，经计算验证，闭合构象似乎是低能构象(9). 然而，利用设计用于稳定开放构象的工程化二硫键，αL I结构域在没有配体-晶格接触的开放构象中结晶(6). 这表明，原则上，与其他整合素结构域的相互作用可能能够稳定开放构象中的未连接I结构域，并激活或启动其与配体的结合。
α和βI结构域的变构变化和传递。(一)αI结构域。主干的非移动段显示为灰色蠕虫。主干和MIDAS金属离子的运动段是闭合的(金)并打开(青色). 移动方向用箭头指示。[来自PDB ID代码1JLM和1IDO(4,8).] (b条)βI结构域及其与混合结构域和丛蛋白/语义素/整合素（PSI）结构域的联系。βI主干的非移动段显示为灰色蠕虫。移动段和金属离子的颜色编码如图所示。α1-和α7-螺旋运动的方向用箭头表示。[PDB ID代码为1U8C、1L5G和1TXV(32,36,40).]
αI结构域的MIDAS处的配位变化与含有配位残基的环的主干运动相耦合。其中一些环，包括β1-α1和β4-α5环，也含有直接接触配体的残基，因此它们的运动增加了与配体的互补性。为了适应这些重排，β6-α7环经历了所有环中最大的位移，尽管它不是MIDAS环，也不是与配体接触的环。结合β6-α7环重排，C末端α7-螺旋沿着结构域一侧向下移动7(). α7螺旋的轴向位移代表了αI结构域和其他整合素结构域的MIDAS之间构象信号传输的关键联系，如下所述。在中间构象和开放构象中稳定α7-螺旋的工程二硫键（分别相对于闭合构象轴向向下移动约3º或7º）诱导MIDAS和周围环中的重排，这些重排与ICAM-1亲和力增加了500倍和10000倍，分别(6). 如上所述，α7-螺旋的向下运动足以使αI结构域进入高亲和力状态。在没有配体和有配体的情况下，已经获得了中间和高亲和力突变体αL I结构域的晶体结构(6,7). 例如，图中显示了ICAM-3与高亲和力αLI结构域突变体之间的复合物，该突变体将二硫键引入β6-α7环以稳定开放构象。相反，在结晶中使用的极高浓度（～mM）下，野生型I结构域与配体的结合可诱导MIDAS重排和α7螺旋向下移位(5). 因此，I域内的内外信号传递沿着相同的路径发生，但方向相反。
将亲和力调节10000倍的能力证明了αI结构域在结合构象变化与亲和力变化方面的卓越效率。值得注意的是，通过定向进化，最近获得了一种工程αL I结构域突变体（F265S/F292G），其对ICAM-1的亲和力增加了200000倍(10). 然而，在生理条件下，αI结构域是否对配体具有如此高的亲和力尚不清楚。锰的添加可以诱导完整细胞上整合素的高亲和力状态2+，如下文所述，它通过取代钙来增加整合素亲和力2+βI结构域的ADMIDAS位点。有趣的是，通过生理刺激激活完整细胞上的整合素粘附性似乎导致亲和力低于锰诱导的亲和力2+因此，研究人员假设，与配体具有中间亲和力的中间构象状态对αLβ2粘附性的生理、微调调节很重要(11). 分子动力学研究表明，αI结构域的中间构象位于αL和αM I结构域从封闭构象到开放构象的途径上(12).
一种单克隆抗体（mAb），AL-57，已通过噬菌体展示开发，选择性靶向αL I结构域的高亲和力开放构象(13,14). AL-57不与白细胞功能相关抗原（LFA）-1（αLβ2）的低亲和力状态结合，但与αL I结构域的中、高亲和力状态和K结合D类分别为4.7μM和23 nM。AL-57是类配体，因为它只在活化时结合，需要镁2+用于绑定。有趣的是，在趋化因子CXCL-12和PMA（佛波醇12-肉豆蔻酸13-醋酸盐）刺激下，单价Fab AL-57对淋巴细胞表面LFA-1分子子集（～10%）的亲和力增加。这些结果与之前对中性粒细胞Mac-1的观察结果一致(15)并且表明，在生理激活后，中性粒细胞上的细胞表面Mac-1分子和淋巴细胞上的LFA-1分子的子集转化为高亲和力状态。这种活性分子亚群介导粘附，因为10%至30%表面分子亚群的特异性抗体完全抑制细胞粘附。
变构αI结构域抑制剂
小分子变构抑制剂为α7-螺旋在αI结构域调节中的作用提供了进一步的支持。一类小分子抑制剂，称为αI变构拮抗剂，在αL I结构域的C末端α-螺旋下面结合(16–18). 这些拮抗剂通过阻止α7-螺旋向下轴向移动来稳定I结构域的闭合构象，从而阻止有效配体结合所必需的MIDAS重排。这些拮抗剂的作用模式通过以下发现得到证实：稳定C末端α7螺旋的高亲和力、开放构象和工程化二硫键的突变αL I结构域抵抗αI变构拮抗剂的抑制(11,19,20).
αI结构域的配体识别
通过与三螺旋胶原肽复合物中α2 I结构域的晶体结构阐明了αI结构域对配体的识别(5)与ICAM-1和ICAM-3复合物中的αL I结构域(6,7). ICAM-1、-2、-3、-4和-5是具有2-9个IgSF结构域的细胞表面分子(). 与其他IgSF分子相比，它们彼此之间具有更多的序列一致性（30%至50%），因此构成了Ig超家族的一个亚家族。除ICAM-4外，它们都通过结构域1中的关键谷氨酸残基与αLβ2结合(21). αLβ2的结合亲和力顺序为ICAM-1>ICAM-2>ICAM-3(11). 在与ICAM-1结合的αL I结构域中(6)或ICAM-3(7)结构域1β链C末端的Glu-34（ICAM-1）或Glu-37（ICAM-3）与Mg形成直接配位2+在αI域MIDAS中(). 这种金属配位键被αI结构域和ICAM-1中的疏水残基环所包围。周围的非极性环境加强了Glu和Mg之间的库仑相互作用2+疏水环周围是涉及氢键和盐桥的极性相互作用。ICAM-1中的非极性区域在ICAM-3中更具极性，似乎是αLβ2对ICAM-3亲和力低于ICAM-1的原因(7). 为了支持这一发现，通过结构导向突变进一步增加ICAM-1中非极性环的疏水性，可以增加αLβ2对ICAM-1的亲和力(22). ICAM-1和ICAM-3以相同的方向与αL I结构域对接，并且ICAM-2的结构(23)提出了一种基本相同的对接机制。
ICAM结构和整合素结合。(一)ICAM-1、-2、-3和-5的示意图。这些结构域是彩色编码的，显示了整合素结合位点。(b条)与αL I结构域结合的ICAM-1低聚物的结构模型。该模型由与αL I结构域复合的ICAM-1 D1-D2的结构（PDB ID代码1MQ8）和ICAM-1 D3-D5的结构（PDB ID代码1P53）构建(6,24). ICAM-1呈青色，每个位点的第一个碳水化合物残基为黄色；αL I结构域为紫色。
与ICAM-1的一部分结合的αL I结构域的结构(6)与包含ICAM-1剩余部分的互补结构相结合(24)提供了αLβ2-ICAM-1相互作用的拓扑视图，因为它可能发生在细胞间相互作用中(). ICAM-1上的αLβ2-和αMβ2-结合位点分别位于D1和D3。ICAM-1主要以同二聚体的形式存在于细胞表面(25,26). ICAM-1 D3-D5晶体结构显示，通过将两个D4结构域的β-片合并成β-超片，D4发生了相对强烈但可逆的二聚反应(24). 在不同的晶体结构中，包括具有αL I结构域的ICAM-1 D1-D2复合物，D1中的疏水二聚界面明显较弱(6). 总的来说，αL I结构域ICAM-1 D1-D2和ICAM-1 D3-D5结构表明ICAM-1二聚体呈Y形，D4和D5处的二聚体界面提供了一个刚性干，以使D1-D3最佳定向，从而将整合素结合在相反的细胞表面上(24) (). 此外，D1处的二聚体可以连接相邻的Y形二聚体，从而在细胞表面形成一维ICAM-1分子阵列()，其结构适合显示D1中的αLβ2结合位点和D3中的αMβ2结合部位，以便被对立细胞上的整合素识别(24).
与αLβ2相反，αMβ2和αXβ2整合素与一系列不同的配体结合，包括ICAM、纤维蛋白原、iC3b、肝素、变性和蛋白水解蛋白(27–29). 蛋白质水解和变性增强了αM，尤其是αXⅠ结构域与纤维蛋白原的结合，研究人员提出αXβ2是蛋白质水解和蛋白变性的危险受体(29). 与αL显著相反，αX和αM I结构域显示KD类羧基为～100μM的小分子。这种松弛的配体特异性与野生型αMI结构域参与晶体中类配体晶格接触的能力一致。在这些接触中，MIDAS与晶格中相邻αMI结构域中的谷氨酸残基结合()I结构域以开放构象结晶(4).
整合素全局拓扑
对整合素调控的完整理解需要了解构象信息是如何通过连接配体结合域与跨膜和细胞质域的许多域进行传递的。整合素α和β亚单位均为I型跨膜糖蛋白，具有大的胞外结构域、单跨跨膜结构域，除β4外，还具有短的细胞质结构域(). 从电子显微镜（EM）来看，研究人员多年来已经知道整合素的整体拓扑结构包括细胞外、球状、N端配体结合头部结构域，代表一个关键的α和β亚单位界面，位于两个加长的C端腿或柄上，连接到每个亚单位的跨膜和细胞质域(30). 然而，整合素αVβ3胞外区的X射线晶体结构提供了令人惊讶的发现，腿部严重弯曲，形成了V形拓扑结构，其中头部区域与腿部的膜近端部分紧密并列(31,32) (和). 自从这些初始结构被阐明以来，越来越多的研究共同证实，弯曲构象代表了生理上的低亲和力状态，而启动和配体结合与大规模的全局构象重排有关，在该重排中整合素以类似开关叶片的运动延伸(33–36) (). 最近的研究阐明了将这些全局重排与与亲和力调节和配体结合相关的结构域内构象变化联系起来的详细机制。
整合素架构。(一)主要结构中的域组织。一些α亚单位包含插入虚线所示位置的I结构域。半胱氨酸和二硫化物显示为条形图下方的线条。(b条)α和β亚单位多肽链从N端到C端穿过结构域的过程示意图。(c（c）-d日)缺乏整合素的整合素激活过程中结构域的重排(c（c）)或包含(d日)αI结构域。β亚单位的小腿是柔韧的，因此它可能是主要的(实体表示法)且不太占主导地位(虚线)方向。
整合素αVβ3和αIIbβ3的晶体结构。(一)弯曲构象中αVβ3的结构。αV和β3亚基分别为绿色和红色。(b条)配体开放的αIIbβ3和非配体封闭的αVβ3头盖的叠加。αVβ3中α和β亚基呈绿色和黄色，αIIbβ3中呈紫色和浅蓝色。αIIbβ3中的钙离子和镁离子分别是金球和灰球。(c（c）)药物替罗非班与αIIbβ3头部结合，纤维蛋白原结合敏感突变图谱显示。临床批准的拮抗剂替罗非班含有黄色碳、蓝色氮和红色氧。β螺旋桨的帽子域为绿色。钙2+和镁2+离子分别是大的金球体和灰色球体。纤维蛋白原结合敏感残基的Cβ原子显示为与其所在域颜色相同的小球体。二硫键是黄色的圆柱体。(d日)描述了依替非肽与αIIbβ3界面的结合。模拟RGD的依替巴肽片段显示为碳、氮和氧分别呈黄色、蓝色和红色的棒状模型。装订袋分别显示为紫色和浅蓝色的αIIb和β3。氢键显示为灰色虚线。钙2+和镁2+分别是金色和灰色的球体。金属离子的配位显示为绿色虚线。[结构PDB ID代码为，对于αVβ3，1U8C(40); 对于与依非巴特结合的αIIbβ3，1TY6；和与替罗非班结合的αIIbβ3，1TY5(36).]
配体绑定头
整合素α亚基的N端区域包含约60个氨基酸的七个片段，每个片段之间的序列相似性较弱。这些是最初预测的(37)后来被晶体结构证实(31,36)折叠成七叶β螺旋桨区域。当存在时，αI结构域插入β-螺旋桨的β-片2和3之间(). β亚单位中的插入结构域，即βI结构域，与αI结构域同源，只是它包含两个额外的片段；其中一个有助于与β螺旋桨形成界面，另一个因其在配体结合中的作用而被称为特异性决定环（SDL）(和). βI结构域的一侧与β螺旋桨结构域的上轮毂相连，直接位于β螺旋桨的伪对称轴上(). 广泛的接口，埋设1700奥2在整合素中，包括α亚基和β亚基中顺序相邻的结构域之间的界面，每侧的溶剂可及表面积比任何其他结构域界面都大得多。破坏该界面的β2 I结构域突变导致白细胞粘附缺陷(38,39). 相反，α亚基β-螺旋桨结构域的下表面由钙稳定2+与钙结合的离子2+-结合β发夹基序(). 与αI结构域一样，βI结构域包含一个MIDAS，用于结合带负电荷的残基，其在生理上与Mg结合2+(36). 此外，还有两个相邻的金属离子结合位点，它们在生理上结合钙2+(36)，与MIDAS共用一些配位残基，称为LIMBS（配体诱导的金属离子结合位点）和ADMIDAS（邻近金属离子依赖性粘附位点）(31,32) (和).
αVβ3的结构(32)和αIIbβ3(36)表明含有拟配体Arg-Gly-Asp（RGD）序列的肽在头部的α-β亚单位界面结合(). 天冬氨酸羧基直接与βI结构域MIDAS-Mg配位2+离子，而精氨酸侧链氢与αV或αIIbβ-螺旋桨结构域中的天冬氨酸残基结合(). 大分子配体的结合位点较大。诱变显示残留物对与纤维蛋白原结合很重要（小球体，)装饰β螺旋桨的帽子域（in，绿色）、β-螺旋桨的剩余部分（品红色）和βI结构域（青色）。帽子域由β-螺旋桨域β片（叶片）2和3中αIIb中异常长的几个插入物形成。β-推进器中的配体结合位点主要由β-片2和3形成，它们位于βI结构域配体结合MIDAS和SDL的对面。
α和β亚单位腿
在α亚单位中，β-螺旋桨的C区末端包括α亚单位的腿，并包含三个β-三明治结构域。大腿包含大腿区域，小腿包含小腿1和小腿2区域。一个小卡2+-位于大腿和calf-1结构域之间的结合环代表α亚基genu，是α亚基中switchblade延伸的关键支点(和).
β亚基的拓扑结构更复杂。βI结构域插入杂交结构域，形成上β腿的上部(). 然后，将混合域插入丛蛋白/语义素/整合素（PSI）域(). PSI结构域的第二段很短，但可以被指定为PSI结构段的一部分，因为它包含β3-Cys435，该β3-Cys参与PSI结构区第一段中与β3-Cys11的长程二硫键，并且该二硫键在其他PSI结构中结构保守(36,40,41).
β腿的其余部分由四个整合素表皮生长因子样（I-EGF）结构域和一个β尾结构域构建。I-EGF结构域1和2在αVβ3晶体结构中未解析。然而，β2 I-EGF3的核磁共振结构以及对I-EGF2和I-EGF4的研究确定了这些结构域之间的延伸方向。此外，已经解决了β2 PSI、杂交和I-EGF1结构域的结构(41). 如前所述，这些结构在弯曲的αVβ3结构上的叠加表明，β腿或膝盖的弯曲位于I-EGF结构域1和2之间(42). PSI和I-EGF1域并排放置(). 膝部α腿部和I-EGF1和I-EGF2之间β腿部的弯曲位置彼此靠近，几何形状合适，因此可以通过头部绕α和β亚单位膝盖的轴旋转来实现延伸()如EM研究所示(33,43). 与这些发现一致，许多激活或报告细胞表面整合素激活的抗体映射到PSI和βI-EGF结构域(44–47). 此外，αL抗体报告延伸至大腿区域内表面并需要膝钙2+-协调结合残基，从而证明整合素延伸是通过大腿/膝关节界面的重排发生的(48).
整合素胞外结构域的构象调控
βI结构域的构象激活
在弯曲构象中，配体结合位点在细胞外基质或其他细胞表面结合大分子配体时没有处于最佳方向(). 然而，弯曲构象中的整合素可以结合配体，如将RGD类配体肽浸入预制晶体中所示(32). 配体结合诱导β1-α1和β6-α7环的运动（配体闭合构象，). 然而，未发现α7-螺旋向下位移(32).
当αIIbβ3头盖首先与类配体药物混合，然后形成晶体时，得到了一种不同的构象，称为配体开放(36). 在高亲和力、配体开放的βI结构域中，与低亲和力、未配体封闭的βI相比，β1-α1和β6-α7环以及α1-和α7-螺旋发生了显著的运动(). β6-α7环中Met335骨架羰基与ADMIDAS Ca的配位2+低亲和力、未连接构象中的离子在高亲和力、连接构象中被破坏。这使得与ADMIDAS和MIDAS金属协同的β1-α1环中的ADMIDAS金属和残基显著移动，重塑配体结合位点，并增加对配体的亲和力。这些运动是紧密耦合的，因此对高亲和力配体结合位点的重塑与α7-螺旋的向下运动是变构相关的。这种联系对于构象信号从配体结合囊向其他整合素域的传播至关重要，反之亦然(). 当RGD模拟物浸入预成型晶体中时（连接物闭合，)β1-α1环的运动几乎与配体开放结构中的一样多，但与配体的相互作用不如配体开放式结构中的最佳，其余的运动受到晶格接触的阻碍。
锰的影响2+和钙2+
与生理二价阳离子Mg的结果相比2+和钙2+，其在体液中的含量为～1 mM，添加锰2+或清除钙2+增加几乎所有整合素的配体结合亲和力和粘附性。最近的研究表明，金属离子与LIMBS和ADMIDAS位点的结合可以解释这些效应(49,50). 突变研究表明，LIMBS作为阳性调节位点，ADMIDAS作为阴性调节位点(49–51). 此外，在α5β1和αLβ2整合素中，ADMIDAS在βI结构域和其他结构域之间的变构传递中发挥作用(50,51). 对于大多数整合素，Ca2+既有积极的监管效应，也有消极的监管效应。高浓度钙2+抑制粘附，而低浓度钙2+与次优镁协同作用2+浓度以支持粘附。LIMBS介导低钙的协同效应2+浓度(49,50)而ADMIDAS介导高钙的负调控效应2+由锰竞争的浓度2+(49).
αI和βI结构域之间的通信
含有αI结构域的整合素的构象调控需要从βI结构域到αI结构区的变构传递的额外步骤(). αI结构域的C末端α7-螺旋和β-螺旋桨结构域的β-片3之间的连接体中，αL中的不变Glu残基E-310是激活αI结构区所必需的(52,53). 有人提出，当βI MIDAS被激活时，这种不变的Glu残基作为一种内禀配体与之结合，并对α7螺旋施加向下的拉力，激活αI结构域(53,54) (). Yang等人(54)为αL残基310和β2 MIDAS之间的激活相互作用提供了直接证据。αL连接子残基Glu-310或β2 MIDAS残基Ala-210单独突变为半胱氨酸可消除I结构域激活，而αL-E310C和β2-A210C的双重突变则导致形成二硫键，构成激活配体结合(54) ().
αI和βI结构域之间的通信。(一)有人提出，αL-Glu-310作为一种内在配体，与β2 I结构域MIDAS结合，从而在C末端方向轴向位移αL I结构域α7螺旋，重塑β6-α7环，并激活αL I结构域MIDAS。(b条)αL-Glu-310或β2-Ala-210对半胱氨酸的单独突变消除了I结构域的激活，而αL-E310C与β2-A210C的双重突变形成二硫键，组成性地激活配体结合(104).
α/βI结构域变构拮抗剂
小分子整合素拮抗剂使人们对αI-βI通讯机制有了进一步的了解。一类αLβ2和αMβ2小分子拮抗剂干扰αI结构域和βI结构域之间的界面(55–57). 这些拮抗剂不抑制分离的野生型或突变的中间或高亲和力αI结构域与ICAM-1的结合(56). 此外，即使αI结构域被删除，这些抑制剂也会与αLβ2结合，但当βI结构域MIDAS突变时，这些抑制剂不会结合(56). 该系列的一些但并非所有化合物都表现出α亚基选择性，这表明βI结构域附近的一部分α亚基，可能是β-推进器结构域或其与αI结构域的连接体，参与了结合。因此，这些抑制剂被指定为α/βI结构域变构拮抗剂。
这些拮抗剂明显与β2 I结构域的MIDAS结合，竞争性地抑制αI结构域连接子中固有配体的结合，从而使αI结构区保持默认的低能、非活性、闭合构象。同时，α/βI变构拮抗剂模拟固有配体结合，从而稳定βI结构域的活性结构，如β2 I结构域以及αL和β2腿中的激活表位诱导所示(56). EM研究显示，拮抗剂诱导整合素延伸(43). 在体外剪切流试验和体内，拮抗剂增强白细胞滚动并抑制牢固粘附(57). ICAM-1底物上的这些结果表明，滚动粘附不需要假定的αL Glu-310-β2 MIDAS相互作用，这与孤立的野生型αL I结构域支持滚动粘附的能力一致(58,59)，但需要牢固粘合。含有αL Glu-310→Ala突变的LFA-1在β2 I结构域和腿中的活化表位表达降低，表明假定的αL Glu-310-β2 MIDAS相互作用与LFA-1分子其他部位的构象重排之间存在协同作用。该突变体也缺乏对ICAM-1底物上滚动相互作用的支持。然而，用α/βI变构拮抗剂处理αL Glu-310 LFA-1突变体可诱导表位暴露，并使其有能力支持滚动，这与这些拮抗剂与αL Glu-310结合的位点相同的假设一致(59).
混合域摆出和整合素扩展
βI和杂交结构域之间的取向似乎是将整体构象变化转化为调节配体整合素亲和力的局部结构域内构象变化的关键翻译器（参见和). 由于βI结构域插入杂交结构域的拓扑结构，高亲和力配体结构中α7螺旋的活塞式位移导致这些结构域之间的界面完全重塑，导致杂交结构域向外摆动(36) (). 实际上，α7螺旋的作用更像是一个连杆而不是活塞，因为当它向下移动时，其角度会发生变化()就像活塞和曲轴之间的连杆。这将迫使曲轴轴承旋转（圈入)杂交结构域的最后一条β链和βI结构域的第一条β链之间。注意这台机器的结构设计：α螺旋中的氢键都是内部的，允许它们独立于其他结构单元移动，而βI和杂化结构域之间的其他三个连接单元是β链，它们通过氢键固定在β片内的位置。因此，中央βI结构域β片或两个杂交结构域β片材几乎没有顺应性。这使得围绕βI结构域MIDAS的环的重排可以作为杂交结构域远离α亚基的60°摆动和刚性连接的PSI结构域的70°运动来传递，即整合素膝盖的70°分离(36,41) ().
晶体和EM研究解决了三种主要整合素构象(). 弯曲构造包含一个闭合的头部(31). 混合畴高度埋藏在稳定弯曲结构的界面中，因此其摆动会破坏弯曲构象的稳定性(33). 相比之下，扩展的整合素构象与封闭和开放的头戴式构象兼容(33,43) (和). 研究了融合到α和β亚单位外结构域C端的柔性C端卡环对这些状态之间平衡的影响，该卡环模拟了α和β子单位跨膜结构域之间的关联(33,43). 而扣合的αVβ3或αXβ2颗粒主要呈弯曲构象)，未加速的粒子主要扩展。对于αVβ3和αXβ2，大约一半未夹持的延伸颗粒具有闭合的顶盖（参见二者的面板2)和一半具有打开的耳机（参见两个面板的面板3) (33,43). 因此，一旦这些整合素延伸，闭合和开放头戴式构象的能量必须是可比较的。然而，如αLβ2所示，整合素之间构象转换的能量学似乎有所不同。因此，扣紧的αLβ2显示出弯曲和延伸颗粒的比例大致相等，而未扣紧的αLβ2颗粒主要采用封闭的头部，较小比例的颗粒具有开放的头部(43).
弯曲构象和扩展构象中整合素αVβ3和αXβ2的EM阴性染色类别平均值(33,43). 仅扩展构象的EM图像根据中所示的方案着色d日. (一)弯曲时的αVβ3(面板1)，带封闭式耳机(面板2)，并通过开放式耳机进行扩展(面板3)构象。(b条)弯曲时的αXβ2(面板1)，带封闭式耳机(面板2)，并通过开放式耳机进行扩展(面板3)构象。(c（c）)αXβ2与CBR LFA-1/2 Fab的复合物说明了β支腿的灵活性：面板1，带平行支腿的封闭头罩；面板2，双腿交叉的封闭式耳机；面板3和4，打开耳机。面板1–3具有卡紧的αXβ2，面板4具有未卡紧的βXβ2。在一-c（c），右侧显示与最右侧面板方向相同的示意图；带虚线的β小腿象征着灵活性和平均性。
大量研究与上述三种整合素构象状态一致，并支持杂交结构域摆动在诱导配体高亲和力方面的重要性。α5β1头部的EM研究表明，结合纤维连接蛋白片段时发生杂交结构域摆动(34). 在RGD肽亲和柱上纯化的负染活性去污剂可溶性αIIbβ3的电子断层扫描显示出延伸构象，超过90%的粒子显示出完全匹配的开放式头部结构(60)开放的、配体化的αIIbβ3头部晶体结构(36). 除结构调查外(33,34,36,43,60,61)，整合素杂合结构域的摆动得到了一系列其他研究的支持。通过将N-糖基化位点突变引入杂合-βI结构域界面来稳定开放的头部，增加配体结合亲和力(62,63). 如表位映射和EM所示，抑制配体结合的变构β1抗体限制了杂交结构域的摆动(63). 抑制性β2单抗的功能特性表明，它还通过阻断βI杂交结构域界面的信号传递来抑制(64). 此外，激活依赖性单克隆抗体映射到混合结构域的内表面，这与摆出后该表面的暴露一致(65,66)βI结构域α7-螺旋的特异性突变促进了杂交结构域的摆动(65).
与上述研究中的共识相反，另一种死栓模型(67)正如其他地方更详细地审查的那样，几乎没有得到实验支持(68). 假定β3 Val332和Ser674之间的死螺栓界面非常小，为60Å2(67)β3残基672-674的三个残基缺失去除了该界面，对配体与细胞表面整合素αVβ3和αIIbβ3的结合没有影响（J.Zhu、B.Luo和T.a.Springer，未发表的观察结果）。一项阴性染色EM研究发现，与αVβ3结合的配体没有诱导延伸(69); 然而，与其他研究相比，存在更大的颗粒聚集，这必然会使分析变得复杂。
在EM实验中使用功能良好的抗体提供了确凿的证据，证明整合素在完整细胞上延伸，以响应生理刺激，并足以激活整合素的粘附性(43). 对完整细胞上β2整合素的广泛生理相关研究表明，CBR LFA-1/2 mAb诱导高亲和力状态，并且根据实验系统，KIM127 mAb可以稳定或报告高亲和力态(35,45,54,57,70–76). KIM127和CBR LFA-1/2抗体的结合位点已分别定位到I-EGF2和I-EGF3结构域(45,77). 虽然在弯曲构象中扣合的αXβ2大于95%，但CBR LFA-1/2 Fab的结合诱导完全转化为扩展构象(43) (，面板1-3）。此外，KIM127 Fab仅在由另一种药物如CBR LFA-1/2 Fab或α/β变构拮抗剂诱导延伸时结合。结合以下引用的功能研究，EM研究(43)确定(一)延伸足以激活β2整合素的配体结合能力(35,45,54,72–76,78), (b条)细胞表面的配体结合β2整合素被延伸(70,71), (c（c）)与可溶性配体结合诱导伸展(57)、和(d日)锰对整合素的细胞外活化2+由蛋白激酶C或细胞质域突变刺激的整合素的内-外激活在缺乏配体结合的情况下诱导延伸构象(35,45,75).
当结合起来观察时，晶体和EM研究证明了激活整合素粘附性的两种结构上相连的机制。首先，延伸将配体结合头从100º移动到200º，使其远离细胞表面，并使其以最佳的方向粘附到另一个细胞或细胞外基质。其次，延伸使杂交结构域向外摆动，从而诱导对配体的亲和力增加。
顺应整合素腿
βI和混杂结构域之间的连杆和曲轴轴承的设计以及混杂结构域/PSI结构域单元的刚度将配体结合部位的重塑放大为整合素膝盖处70°的分离。如此大的运动对于将构象变化传递到跨膜和细胞质域似乎很重要，因为β腿特别是高度柔顺的，即柔韧的。下面，我们讨论整合素α和β亚基跨膜结构域分离在激活中的作用。跨膜结构域的分离、延伸和杂交结构域的摆动是相互联系的；然而，由于下β腿的灵活性，这种联系并不紧密。当对扩展的αVβ3或αXβ2粒子进行成像并对其进行分类平均时，β小腿中的畴趋于消失，因为它们以不同的方向出现并被平均化(33,43)（两个面板中的面板2和3). Fab结合可提高扣合患者的β小腿分辨率(，面板1-3）和未加速的准备(，面板4）。可以看到α和β支腿的平行和交叉方向(β腿在I-EGF结构域2和3的Fab-binding位点上方，即在I-EGF1和I-EGF2之间的膝盖处，明显具有灵活性，在其他位置也具有灵活性。这种灵活性用中的虚线β腿来表示在αVβ3中，当延伸时，α腿会卡入首选方向(33) (，面板2和3）。在αXβ2中，伸展的α腿在膝关节处是灵活的(43) ().
整合素胞质和跨膜结构域的构象变化
在弯曲的αVβ3晶体结构中，α和β亚单位外域C末端相隔几埃(31)与α和β亚单位跨膜结构域的结合一致。带有C末端卡合的外胚层结构体对配体的亲和力低于未卡合的结构体(79). 许多研究表明，α和β亚单位跨膜和细胞质结构域中的缺失或突变会破坏α/β结合，从而激活整合素(80–83). 此外，用形成异二聚体α-螺旋线圈的酸性/碱性肽替换αL和β2细胞质结构域可使αLβ2稳定在非活性状态，而用不异二聚化的类似肽替换则会导致αLβ(84). 荧光蛋白融合到αL和β2胞质结构域以进行荧光共振能量转移（FRET）研究。这些对活细胞的研究表明，在静息状态下，整合素α和β亚基细胞质域彼此接近(35). 然而，通过蛋白激酶C的刺激、G蛋白偶联受体的化学引诱剂的刺激或结合整合素β细胞质域的塔利班头部域的转染诱导的内-外激活，它们会发生显著的空间分离。此外，锰的胞外添加2+和可溶性ICAM-1，如KIM127表位暴露所示诱导整合素延伸，也诱导α和β亚单位细胞质结构域分离(35).
整合素细胞质尾部的核磁共振研究表明，它们之间的关联性很弱，相关细胞质结构域的已发表结构之间存在显著差异(85,86)或α和β亚基细胞质结构域之间无法检测到的关联(87,88). 这些研究表明，细胞质相互作用是适度和/或暂时的，稳定的α和β结合需要其他结构域。细胞内蛋白质的结合，如RAPL(89)和塔林头部区域(90–92)对于整合素，细胞质尾部激活整合素与配体结合，可能是通过破坏α和β的结合。其他蛋白质也与细胞质尾部结合，包括丝素，丝素与塔利班竞争与β尾部结合并调节细胞迁移(93)和ICAP-1，与talin结合在同一基序上，并具有相关折叠(94). 核磁共振和晶体研究证实了塔利班和丝氨酸与整合素β胞质结构域结合的结构基础(91,95,96).
突变研究确定了整合素α和β亚基跨膜结构域上的界面，当被取代时，这些界面会导致激活(97–100). 此外，对跨膜结构域的外表面部分进行二硫键扫描，发现在静息状态下α和β跨膜结构区之间有一个特定的α-螺旋界面(97). 二硫扫描还显示，在细胞内部激活后，α和β亚基在膜中分离，而不是重新排列成不同的α/β界面。
整合素跨膜双向信号传输模型
基于上述结果的优势，以下模型显而易见。整合素在不同构象状态之间处于平衡状态(). 弯曲构造通过头部和小腿之间、下部α和β腿之间的接口来稳定(33)以及在α和β跨膜和细胞质结构域之间。然而，这些界面都不是紧密的，小的扰动可以很容易地将平衡移向扩展和分离。由于突变或talin头部结构域或其他效应蛋白的结合引起细胞质结构域的扰动，从而导致细胞质和跨膜结构域的分离。这反过来导致α和β小腿分离。小腿分离会破坏小腿和头戴之间的界面，导致整合素延伸。跨膜结构域分离将有利于开放式而非封闭式头架，因为上部α和β腿在开放式中比封闭式头架相距70Å。然而，由于下β腿高度灵活，跨膜结构域和小腿的分离和延伸不足以强制执行混合结构域向外摆动[比较（带虚线β支腿），面板3（带实心β支腿）]。EM研究和激活依赖性抗体的结果表明，延伸足以诱导整合素粘附性，并使大量整合素分子平衡到高亲和力的开放头状结构。弯曲构象和延伸构象之间以及延伸开放式耳机和延伸闭合式耳机构象之间的平衡设定点依赖于整合素(43)并可能有助于解释整合素对激活敏感性的差异(101).
当整合素发挥粘附作用时，整合素的机械化学设计有利于扩展和杂交结构域的摆动。配体结合位点和I-EGF1结构域之间的β亚基距离在开放状态下比在封闭头盖构象下进一步为20º（Δx）（参见). 因此，在细胞迁移过程中或由于细胞骨架收缩，当张力（F）施加在配体结合整合素上并被与β亚单位细胞质结构域结合的细胞骨架蛋白抵抗时，开放的头部构象将相对于封闭的头部稳定约FΔx。值得注意的是，延伸构象同样比弯曲构象更受欢迎，并且Δx更大。因此，当张力作用于整合素时，机械化学开关有利于高亲和力状态，这对于细胞粘附和迁移过程中的力抵抗和整合素的机械传递具有重要意义(102). 当张力作用于选择素和整合素αI结构域时，这种机械化学设计稳定了高亲和力状态，并且实验证明了力如何与αI结构区的别构关系的重要性(103).
如FRET所示，构象变化也可以从整合素配体结合位点传递到细胞质(35). 哪种整合素构象首先结合配体尚不清楚，可能取决于(一)不同构象状态之间的平衡速率(b条)不同州的人口，以及(c（c）)不同状态的结合动力学和亲和力。然而，EM和晶体结构研究的优势表明，一旦配体被结合，它就可以通过开放的头部稳定延伸构象。杂交结构域的摆动将有利于但似乎不太可能强制跨膜结构域分离，因为下β腿具有灵活性（将整合素与虚线和实线β腿进行比较). 一致的是，α和β亚基跨膜结构域的外表面部分之间的二硫键不能阻止细胞外因子如锰2+以及激活配体结合的抗体，尽管它确实阻止了细胞内信号激活配体绑定(97). 似乎α和β亚单位跨膜和细胞质结构域结合的稳定性较低，并且在α和β外结构域C末端片段之间缺乏紧密结合的情况下，跨膜和胞质结构域自发分离，从而将信号传递到细胞。
整合素侧向结合的作用与调控
如上所述，调控整合素亲和力的构象机制已经相对成熟。然而，整合素在细胞表面横向再分配（通常称为聚集）的作用和调节仍不清楚，也存在争议(104). 一些早期研究表明，整合素重新分布在细胞启动或启动有效配体结合的过程中起着主导和积极的作用(105). 在实践中，这种价态调节(104)通常推断为激活剂促进细胞粘附而不促进可检测的可溶性配体结合。然而，这似乎反映了分析对中等亲和力水平缺乏敏感性，而不是缺乏亲和力调节。最近对可溶性配体结合分析的改进以及针对高亲和力构象的Fabs的研究清楚地表明，整合素亲和力快速而短暂的调节是对趋化因子的响应(14,106–108). 此外，敏感性分析通常表明，生理刺激通常诱导的可溶性配体结合比Mn显著减少2+(109)，通常用作亲和力调节的阳性对照。
集群作为启动模式的思想意味着横向再分配的主动和定向机制(110). 水泡贩运(111,112)以及Rap1和RAPL驱动的整合素向片层的极化(89,113)代表在细胞迁移过程中发生的整合素重组的重要活动模式。然而，在启动的初始阶段，整合素主动重组的机制支持仍然很微弱。基于含有整合素α和β亚基跨膜结构域的肽在洗涤剂中形成同二聚体和同三聚体的观察，研究人员提出跨膜结构区之间的同源关联可以诱导整合素聚集(114). 然而，随后在完整细胞中进行的几项研究表明，整合素启动和αβ跨膜结构域异二聚体的分离不会导致同源的α-α或β-β结合(75,98). 其他研究表明，富含胆固醇的脂筏在驱动整合素聚集中发挥作用，但这仍然存在争议(104).
许多关于激活诱导整合素聚集的想法已经被一种新兴的多价配体依赖、质量作用驱动的整合素再分布模型所取代，这种模型由细胞骨架调节(104). 在静息细胞上，β2整合素的流动性受到细胞骨架与细胞质尾部的相互作用的限制(115). PMA或趋化因子激活细胞可增加LFA-1在膜上的扩散(106,116). 此外，通过肌动蛋白细胞骨架的破坏人工增加LFA-1的扩散性，可以提高流动性和粘附性(116). 然而，整合素的重新分布或聚集并不是仅通过增加膜流动性的处理直接诱导的，而是依赖于多价配体底物的存在，提出一种配体和质量作用驱动的再分配模型，该模型在粘附增强而非启动中发挥作用(75,117). LFA-1的发现增加了该模型的复杂性(118,119)和其他整合素(120)受限于配体结合或开放整合素构象的稳定，扩散速率可能取决于亲和状态(121).
整合素外入信号
整合素与细胞外配体的结合导致跨质膜的信号转导，调节细胞形状、迁移、生长和存活，这一过程称为外入信号传递。整合素产生的许多信号通路的细节超出了本综述的范围，读者可以参考一些最近的广泛综述(122–125). 研究人员普遍认为整合素异二聚体的横向结合（即聚集）是多价配体结合的结果(75,117)，在外部输入信号中起主要作用（参见参考文献中的综述122). 然而，配体结合也可以直接导致和稳定整合素胞质结构域的分离(35). 为了表征整合素构象变化（例如跨膜和细胞质域界面的分离）在外入信号中的作用，α和β跨膜域之间具有亚单位间二硫键的突变体(97)进行了研究。αIIbβ3突变体保留Mn2+-如上所述的受刺激配体结合并介导与纤维蛋白原底物的粘附。然而，通过细胞扩散、肌动蛋白应力纤维、局灶性粘附形成和局灶性黏附激酶激活来测量，该突变体在黏附诱导的外源性信号传导方面表现出严重缺陷（J.Zhu、C.Carman、M.Kim、M.Shimaoka、T.a.Springer和B.Luo，未发表的观察结果）。通过亚单位间二硫键的减少，外部信号传导中的这些缺陷得以修复。因此，跨膜结构域的分离是整合素外信号转导的重要组成部分。然后，聚集的作用可能是促进不同整合素结合和局部粘附相关激酶之间的相互作用，以松散地类似于受体酪氨酸激酶亚基-亚单位反式激活的典型范式的方式促进转磷酸化/激活事件。
结束语
最近的结构、生物化学和生物物理研究极大地提高了我们对整合素跨膜双向信号机制的理解。事实上，与包括受体激酶在内的具有两个跨膜结构域的任何其他受体相比，人们对整合素如何跨膜传递信号的了解可能更多。越来越多的证据表明，构象亲和力调节在整合素启动（由内而外的信号传导）中起主导作用，而横向再分布（聚集）在粘附增强中起作用，整合素构象变化和聚集都是外-内信号传导所必需的。整合素的许多不同构象状态处于动态平衡。细胞内信号或配体结合通过改变平衡而起作用，而不是通过将整合素锁定在一个特定状态。此外，内外信号仅激活细胞表面的整合素分子子集，这些分子可能具有局部细胞表面分布。关于整合素的结构、动力学以及与细胞骨架以及下游和上游效应器的联系，还有很多需要了解。
致谢
作者得到了美国心脏协会（0535403T to B.H.L.）、关节炎基金会（C.V.C.）和NIH拨款（HL48675、CA31798和CA31799 to T.A.S.）的支持。我们感谢谢灿和西田诺丽在数字方面的帮助。
词汇表
- 米达斯
- 金属离子依赖性粘附位点
- 阿米达斯
- 邻近金属离子依赖性粘附位点
- I-EGF域
- 整合素表皮生长因子样结构域
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