跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
《美国病理学杂志》。2007年5月；170(5): 1445–1453.
数字对象标识：10.2353年/月2011年7月7日
预防性维修识别码：第854940页
PMID：17456751

原发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传途径

大崎弘子*和保罗·克莱霍斯†
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

胶质母细胞瘤是最常见、最恶性的人脑肿瘤。预后仍然很差，大多数患者在诊断后1年内死亡。原发性和继发性胶质母细胞瘤构成不同的疾病亚型，影响不同年龄的患者并通过不同的遗传途径发展。大多数病例（>90%）是快速发展的原发性胶质母细胞瘤从头开始没有恶性程度较低的前体病变的临床或组织学证据。它们主要影响老年人，遗传特征是杂合性缺失10q（70%的病例），表皮生长因子受体放大（36%），第16页INK4a公司删除（31%），以及PTEN公司突变（25%）。继发性胶质母细胞瘤由低度弥漫性星形细胞瘤或间变性星形细胞瘤发展而来，在年轻患者中表现明显。在继发性胶质母细胞瘤的途径中，TP53型突变是最常见和最早检测到的遗传改变，已经存在于60%的低级别星形细胞瘤前体中。突变模式的特点是在CpG位点频繁发生G:C→A:T突变。在进展为胶质母细胞瘤的过程中，还会积累额外的突变，包括杂合性10q25qter的丧失（～70%），这是原发性和继发性胶质母细胞瘤中最常见的基因改变。原发性和继发性胶质母细胞瘤的启动子甲基化模式以及RNA和蛋白质水平的表达谱也有显著差异。如本综述所述，这对开发新型靶向治疗有重要意义。

德国神经病学家Hans-Joachim Scherer首先对原发性和继发性胶质母细胞瘤进行了区分。11940年，他在比利时安特卫普邦格研究所（Institute Bunge）担任政治难民时写道：“从生物学和临床角度来看，星形细胞瘤中继发性胶质母细胞瘤必须与‘原发性’胶质母细胞肿瘤区分开来。它们可能是大多数临床持续时间较长的胶质母细胞癌的病因。”2这在当时是一个了不起的观察结果；直到1979年，世界卫生组织（WHO）还没有将胶质母细胞瘤视为星形细胞肿瘤，而是将其列为一组低分化和胚胎性肿瘤。三随着免疫组织化学的引入，胶质母细胞瘤被明确归类为星形细胞肿瘤，4但原发性和继发性胶质母细胞瘤的分离仍然是概念性的，没有被用作诊断术语，主要是因为这些亚型被认为在组织病理学上无法区分。在过去十年中，积累的证据表明，它们构成不同的疾病实体，影响不同年龄的患者，通过不同的遗传途径发展，5,6显示不同的RNA和蛋白质表达谱，7,8,9他们对放疗和化疗的反应可能不同。

流行病学和临床特征

胶质母细胞瘤（WHO IV级）是最常见的脑肿瘤组织学类型，占所有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤发病病例的69%，瑞士每年每10万人口中有3.55例新发病例，调整为欧洲标准人口。5,6根据美国标准人口调整后，美国胶质母细胞瘤的发病率为每年2.96例新发病例/100000人[美国中央脑肿瘤登记处：美国中央脑瘤登记处（CBTRUS）；网址：http://www.cbtrus.org]. 这些偶发病例不包括从低度恶性或间变性胶质瘤进展而来的继发性胶质母细胞瘤，因为只有首次诊断才被视为偶发病例。

原发性胶质母细胞瘤在诊断时表现为完全发育的肿瘤，没有临床、放射学或组织病理学证据表明其为恶性程度较低的前驱病变。它们也被称为从头开始胶质母细胞瘤，但这并不意味着一步转化；与其他人类肿瘤一样，它们是由多种遗传改变引起的。继发性胶质母细胞瘤从低度弥漫性星形细胞瘤（WHO II级）或间变性星形细胞瘤发展缓慢（WHO III级）。继发性胶质母细胞瘤的诊断需要临床（神经影像学）或组织学（生物组织学）证据来证明恶性程度较低的星形细胞瘤的演变。

在人群水平上，我们发现只有5%的病例是继发性胶质母细胞瘤，其组织病理学证据显示为前体低度恶性或间变性星形细胞瘤。5,6这与阿拉巴马大学的观察结果一致，在392例（5%）胶质母细胞瘤患者中，有19例（19%）曾经组织学证实患有低度胶质瘤。10低度恶性和间变性星形细胞瘤的发病率大约是继发性胶质母细胞瘤的2到3倍11,12（CBTRUS；网址：http://www.cbtrus.org). 这至少可以部分解释为，有相当一部分低度或间变性星形细胞瘤患者在进展为胶质母细胞瘤之前死于该病。一些低度恶性或间变性星形细胞瘤进展迅速的病例可能被误认为是原发性胶质母细胞瘤。即使考虑到这种可能性，与原发性胶质母细胞瘤相比，继发性胶质瘤仍是一种相对罕见的疾病。

在人群水平上，大多数原发性胶质母细胞瘤患者（68%）的临床病史少于3个月。从最初症状到组织学诊断的平均时间为6.3个月（表1）.5,6从间变性胶质瘤到胶质母细胞瘤的平均进展时间为～2年，从低度胶质瘤到成胶质瘤的平均发展时间为～5年（表1）.6

表1

原发性和继发性胶质母细胞瘤的发病率、年龄、生存率、遗传、表观遗传变化和表达谱

原发性胶质母细胞瘤继发性胶质母细胞瘤工具书类
发病率*3.5310.199
发病率†2.5750.167
平均年龄62年45年6
M/F比率1.330.656
临床病史<3个月：68%从二级开始：6
3至6个月：16%5.3年
>6个月：16%从三级开始：
（平均值，6.3个月）1.4年
生存中位数，4.7个月中位数，7.8个月5
遗传改变
 TP53型突变28%65%5
 表皮生长因子受体放大36%8%5
 PTEN公司突变25%4%5
 第16页INK4a公司删除31%19%5
 LOH 1便士12%15%67
 LOH 10便士47%8%54
 LOH 10个47%54%54
70%63%5
 LOH 13个12%38%67
 LOH 19个6%54%67
 LOH 22个41%82%66
启动子甲基化
 第14页农业研究基金6%31%38
 第16页INK4a公司3%19%38
 RB1型14%43%53
 MGMT公司36%75%78
 TIMP-3型28%71%66
表达式配置文件
 Fas（APO-1/CD95）一100%21%71
 Survivin公司一83%46%13
 基质金属蛋白酶-9一69%14%14
 表皮生长因子受体一63%10%15
 表皮生长因子受体b条高低8
 MDM2型一31%0%37
 血管内皮生长因子c高低16
 VEGF fms相关酪氨酸激酶1d日高低7
 IGFBP2型d日高低7
 Tenascin-X前体b条高低8
 烯醇化酶1b条高低8
 中心体相关蛋白350b条高低8
 TP53型一37%97%15
 ASCL1型电子33%88%85
 TIMP-3丢失一17%64%66
 PDGF-AB公司c低高16
 ERCC6号机组b条低高8
 DUOX2型b条低高8
 HNRPA3号机组b条低高8
 WNT-11蛋白前体b条低高8
 钙粘蛋白相关肿瘤抑制基因同源前体b条低高8
 ADAMTS-19系列b条低高8

男/女，男/女；PDGF-AB，血小板衍生生长因子AB

粗体表示比其他胶质母细胞瘤亚型更常见。 

*根据欧洲标准人口（每年每100000人）进行调整。 
†调整为世界标准人口（每年每10万人）。 
一免疫组织化学
b条二维通用电气
c酶联免疫吸附试验
d日cDNA阵列
电子逆转录酶-聚合酶链反应。 

原发性和继发性胶质母细胞瘤患者的年龄分布存在显著差异（图1）原发性胶质母细胞瘤患者的平均年龄为62岁，而继发性胶质瘤发生于年轻患者（45岁）。5,6在人群水平上，男性原发性胶质母细胞瘤发病率更高（男女比例为1:33），而女性继发性胶质瘤发病率则更高（男性与女性比例为0:65）。5几项研究的回顾也表明，原发性胶质母细胞瘤的男女比例高于继发性胶质瘤。7,13,14,15,16这证实了先前的一项观察，即胶质母细胞瘤TP53型突变（继发性胶质母细胞瘤的遗传标志）在女性中更常见。17这令人惊讶，因为在医院18,19和基于人群的研究11（CBTRUS；网址：http://www.cbtrus.org)据报道，男性前体低度或间变性胶质瘤的发病率与女性相似或更高。在女性患者中，胶质瘤可能更频繁或更快地发展为胶质母细胞瘤。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0050772390001.jpg

与原发性胶质母细胞瘤相比，继发性胶质瘤发生于年轻患者。TP53型任何年龄组的患者都会发生突变，而表皮生长因子受体放大发生在老年患者中。注意，没有一例胶质母细胞瘤表皮生长因子受体35岁以下患者放大。（修改自Ohgaki等人5).

继发性胶质母细胞瘤患者的中位生存期为7.8个月，明显长于原发性胶质母细胞瘤患者（4.7个月；P（P）= 0.003). 然而，这种差异主要是因为继发性胶质母细胞瘤患者的年龄较低，因为较低的年龄是胶质母细胞癌患者较长生存期的一致且显著的预测因素。5,6年龄调整后，多变量分析显示原发性和继发性胶质母细胞瘤患者的生存率无显著差异。5,6

原发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传途径

在人群水平上，原发性和继发性胶质母细胞瘤的遗传途径总结如下图2LOH 10q在原发性和继发性胶质母细胞瘤中最常见。表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)放大和PTEN公司突变是原发性胶质母细胞瘤的典型遗传改变，而TP53型突变是导致继发性胶质母细胞瘤的早期和常见的遗传改变。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为zjh0050772390002.jpg

初级的遗传途径(从头开始)和继发性胶质母细胞瘤（修改自Ohgaki等人5). LOH 10q在原发性和继发性胶质母细胞瘤中都很常见。TP53型突变是导致继发性胶质母细胞瘤的早期和常见的遗传改变*原发性和继发性胶质母细胞瘤之间发生频率差异显著的遗传改变。

EGFR/PTEN/Akt/mTOR路径

EGFR/PTEN/Akt/mTOR通路是原发性胶质母细胞瘤发生过程中的关键信号通路。20放大表皮生长因子受体约40%的原发性胶质母细胞瘤5,21但在继发性胶质母细胞瘤中很少。5,15 表皮生长因子受体原发性胶质母细胞瘤（>60%）的过度表达也比继发性胶质瘤（<10%）更常见。15所有原发性胶质母细胞瘤表皮生长因子受体放大显示表皮生长因子受体过度表达，70%至90%的患者表皮生长因子受体过度表达表皮生长因子受体放大。22,23患者的年龄分布表皮生长因子受体扩增与原发性胶质母细胞瘤患者的扩增密切相关。在一项基于人群的大型研究中，表皮生长因子受体35岁以下患者的任何胶质母细胞瘤均未检测到扩增（图1）.5这证实了对儿童胶质母细胞瘤的研究表皮生长因子受体放大要么缺失要么非常罕见。24 表皮生长因子受体扩增子经常发生突变；变体3(突变体)外显子2～7缺失是最常见的类型。它与受体的组成性激活和不能通过受体下调减弱信号传递有关，导致有丝分裂效应，并具有更强大的转化活性。25体质活跃的突变体可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt途径下调p27，部分增强细胞增殖。26这种变异只发生在同时患有野生型的胶质母细胞瘤中表皮生长因子受体放大，21即原发性胶质母细胞瘤（表1）.

EGFR通过生长因子（表皮生长因子，转化生长因子-α）与其细胞外结构域的结合而被激活，导致PI3K向细胞膜募集（图3）PI3K将磷脂肌醇-4,5-二磷酸磷酸化为相应的3-磷酸（PIP3），激活下游效应分子，如AKT（蛋白激酶B）和mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；这通过阻断凋亡导致细胞增殖和提高细胞存活率。PTEN抑制PIP3信号，27从而抑制细胞增殖（图3）对EGFR激酶抑制剂的反应需要EGFRvIII和PTEN的共表达。27

保存图片、插图等的外部文件。对象名为zjh0050772390003.jpg

胶质母细胞瘤发病机制中的主要信号通路。

这个PTEN公司（磷酸酶和张力蛋白同源性）基因，位于10q23.3，28,29编码一个与蛋白酪氨酸磷酸酶催化区同源的中心结构域，在蛋白磷酸酶的功能中很重要30和3′-磷酸肌醇磷酸酶活性。31PTEN的氨基末端结构域与张力蛋白和辅助蛋白同源，在直接去磷酸化黏着斑激酶调节细胞迁移和侵袭中起重要作用。32这个PTEN公司15%至40%的胶质母细胞瘤基因突变33,34几乎只发生在原发性胶质母细胞瘤（表1）.5,22

TP53/MDM2/p14农业研究基金通路

TP53通路在继发性胶质母细胞瘤的发生发展中起着关键作用。TP53型在三分之二的低级别弥漫性星形细胞瘤前体中，突变是第一个可检测到的基因改变；这种频率与间变性星形细胞瘤及其衍生的继发性胶质母细胞瘤相似（图2）.5,15,35 TP53型原发性胶质母细胞瘤也发生突变，但频率较低（<30%）5 （图2）.

在继发性胶质母细胞瘤中，57%的突变位于两个热点密码子248和273；然而，在原发性胶质母细胞瘤中，突变在所有外显子中分布更均匀，只有17%发生在密码子248和273中。5此外，CpG位点的G:C→A:T转换被认为是5-meC脱氨作用的结果，在继发性胶质母细胞瘤中显著高于原发性胶质瘤。5因此，CpG位点的G:C→A:T突变，尤其是热点密码子248和273的突变，似乎是与继发性胶质母细胞瘤途径中的恶性转化直接相关的早期事件。不太具体的模式TP53型原发性胶质母细胞瘤中的突变可能至少部分构成肿瘤发展过程中基因组不稳定性增加所导致的继发事件。

放大MDM2型存在于<10%的胶质母细胞瘤中，36仅限于缺乏TP53型突变。36,37p14缺失农业研究基金在胶质母细胞瘤中经常观察到表达（76%），这通常与纯合缺失或启动子甲基化有关第14页农业研究基金基因。38启动子甲基化第14页农业研究基金继发性胶质母细胞瘤的发病率高于原发性胶质瘤，但总的发病率没有显著差异第14页农业研究基金胶质母细胞瘤亚型之间的改变（纯合缺失和启动子甲基化）。38对同一患者的多次活检分析显示第14页农业研究基金三分之一的低级别星形细胞瘤前体细胞中已经存在甲基化。38

这个TP53型17p13.1基因编码一种53kd蛋白，在多种细胞过程中发挥作用（图3）包括细胞周期、细胞对DNA损伤的反应、细胞死亡、细胞分化和新生血管。39DNA损伤后，TP53被激活并诱导基因转录，如第21页Waf1/Cip1.40,41MDM2与突变和野生型TP53蛋白结合，从而抑制野生型TP52从最小启动子序列激活转录的能力。42,43相反，转录MDM2型该基因由野生型TP53诱导。44,45在正常细胞中，这种自我调节反馈回路调节TP53蛋白的活性和MDM2的表达。46这个第14页农业研究基金基因产物与MDM2结合并抑制MDM2介导的p53降解和转录激活沉默。47,48,49,50,51相反，p14农业研究基金在人类肿瘤细胞系中，TP53的表达受到负调控，并且与TP53的功能呈负相关。41因此，正常TP53功能的丧失可能是由于任何TP53型,MDM2型，或第14页农业研究基金基因（图3）.

第16页INK4a公司/RB1通道

第16页INK4a公司/RB1通路似乎在原发性和继发性胶质母细胞瘤的通路中都很重要。纯合子第16页INK4a公司原发性胶质母细胞瘤的缺失率高于继发性胶质瘤，38,52但总的发病频率没有显著差异第16页INK4a公司改变（纯合子缺失和启动子甲基化）。38启动子甲基化RB1型继发性胶质母细胞瘤（43%）的基因频率明显高于原发性胶质瘤（14%）。53RB1表达的缺失与基因启动子甲基化之间存在显著相关性RB1型胶质母细胞瘤中的基因。53 RB1型在低度恶性和间变性星形细胞瘤中未检测到启动子甲基化，表明这是星形细胞瘤进展的晚期事件。53

RB1蛋白通过G控制进展1至细胞周期的S期。CDK4/cyclin D1复合物磷酸化RB1蛋白，从而诱导E2F转录因子的释放，该转录因子激活参与G1→S过渡。40第16页INK4a公司与CDK4结合，抑制CDK4/cyclin D1复合物，从而抑制G1→S过渡。40因此，正常RB1功能的丧失可能是由于任何RB1型,第16页INK4a公司，或川东北4基因（图3）.

杂合性缺失（LOH）

LOH 10q是原发性和继发性胶质母细胞瘤中最常见的基因改变，发生频率相似（60-80%），5,54,55,56,57在10q25-qter处有一个常见的缺失。相反，LOH 10p主要只存在于原发性胶质母细胞瘤中，54原发性胶质母细胞瘤典型的是10号染色体完全缺失。一些LOH研究确定了至少三个常见的缺失位点，即10p14-p15、10q23-24（PTEN）和10q25-pter，表明存在一些可能在胶质母细胞瘤发病机制中起重要作用的肿瘤抑制基因。55,56,57因为LOH 10q25-qter与组织学上公认的从低度恶性或间变性星形细胞瘤向胶质母细胞瘤表型的转变有关58在原发性和继发性胶质母细胞瘤中通常被删除5,6 （图2）这些位点的抑癌基因似乎参与了两种胶质母细胞瘤亚型的发病机制。这个基因座包含几个假定的肿瘤抑制基因，包括LGI1号机组第10季度24，59 业务单元3第10季度24至第26季度，60 墨西哥比索1第10季度25.1，61 h-neu基因在10q25.1，62 abLIM公司或LIMAB1（10q25.1），63,64和DMBT1型第10季度26.165基因，但其作用尚不清楚，因为在胶质母细胞瘤中很少检测到这些基因的突变。

LOH 22q在继发性胶质母细胞瘤（82%）中的发生率明显高于原发性胶质瘤（41%）。66原发性胶质母细胞瘤22q缺失的特征确定了22q12.3-13.2和22q13.31的两个最小缺失区域。23例继发性胶质母细胞瘤中的22例也存在小的（957 kb）缺失，该区域中的人类组织金属蛋白酶抑制剂-3(TIMP-3型)位于。TIMP-3型在继发性胶质母细胞瘤中观察到启动子甲基化的频率明显高于原发性胶质母细胞瘤，并且与TIMP-3表达的丧失相关。LOH 19q在继发性胶质母细胞瘤（54%）中比原发性胶质瘤（6%）更常见，67而LOH 1p和13q在原发性和继发性胶质母细胞瘤中的发生频率相似（表1）.67

遗传变异的共存

LOH 10q通常与胶质母细胞瘤中的任何其他基因改变共存。5相反，TP53型突变，表皮生长因子受体放大，以及PTEN公司突变之间呈现反向关联，5然而第16页INK4a公司删除和表皮生长因子受体放大。5,68,69这些观察结果表明，LOH 10q加上至少一个或两个其他基因改变可能有助于原发性和继发性胶质母细胞瘤的发生。在继发性胶质母细胞瘤的途径中，TP53型突变发生得早，LOH 10q发生得晚（图2）然而，原发性胶质母细胞瘤发生过程中基因改变的顺序尚不清楚。

遗传改变与组织病理学特征的相关性

胶质母细胞瘤具有异质性，组织学特征具有显著的变异性。18其中一些往往与胶质母细胞瘤亚型有关。小细胞表型通常与表皮生长因子受体因此是原发性胶质母细胞瘤的典型组成部分。70肿瘤坏死，尤其是大面积缺血性坏死在原发性胶质母细胞瘤中更为常见，71,72而继发性胶质母细胞瘤更常含有少突胶质瘤成分。72

启动子甲基化

启动子甲基化第16页INK4a公司,第14页自动射频,RB1型,定音鼓-3、和MGMT公司对原发性和继发性胶质母细胞瘤的基因进行了比较评估。总的来说，继发性胶质母细胞瘤的启动子甲基化频率高于原发性胶质瘤（表1）.O（运行）6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）是一种修复蛋白，可以特异性地从O（运行）6鸟嘌呤在DNA中的位置。因此，MGMT可保护细胞免受烷基化剂诱发的致癌作用，并且据报道，MGMT活性与烷基化剂诱导的大鼠组织特异性肿瘤发生之间存在负相关。73,74O的维修6-肿瘤细胞产生的烷基鸟嘌呤加合物与耐药性有关，因为它可以降低烷基化化疗药物的细胞毒性。75损失MGMT公司启动子CpG岛甲基化引起的表达76,77在75%的继发性胶质母细胞瘤中检出，显著高于原发性胶质瘤（36%）。78频率差异MGMT公司原发性和继发性胶质母细胞瘤之间的甲基化在临床上是相关的，因为胶质母细胞瘤患者含有甲基化的MGMT公司该启动子被证明从佐剂替莫唑胺治疗中受益更大。79

存在的TP53型突变和MGMT公司肺癌中已报道启动子甲基化80以及K中G→A突变的存在-ras（拉斯维加斯）结肠癌中的基因。81同样，大多数低度恶性星形细胞瘤MGMT公司甲基化（92%）含有TP53型突变，而只有39%的病例没有MGMT公司甲基化携带aTP53型突变。78此外，CpG位点的G:C→A:T转换突变在低度恶性星形细胞瘤中明显更常见MGMT公司甲基化（58%），而非甲基化（11%）。78这些发现表明TP53型低度恶性胶质瘤中CpG位点的突变可能至少部分由外源性或内源性因子引起，这些因子在胶质瘤中产生DNA加合物O（运行）6鸟嘌呤的位置。此位置的各种加合物是MGMT修复的基质。82这种加合物通常是由于暴露于N-导致大鼠脑肿瘤的亚硝胺和相关烷基化剂，83但目前没有证据表明烷基化致癌物与人脑肿瘤的病因有关。

基因表达和蛋白质组分析

原发性和继发性胶质母细胞瘤的不同基因改变反映了RNA和蛋白质水平的不同表达模式（表1）在1176个癌相关基因的cDNA表达谱分析中，低度恶性星形细胞瘤表现出相当特异和相似的表达谱，而原发性胶质母细胞瘤表现了较大的变异，继发性胶质瘤表现出两组的特征。7原发性胶质母细胞瘤中表达水平显著高于继发性胶质瘤的显著基因包括血管内皮生长因子（VEGF）fms相关酪氨酸激酶1（参与血管生成）和IGFBP2。7因为VEGF是由缺氧诱导因子（HIF-1）诱导的，这一差异解释了原发性胶质母细胞瘤中坏死的频率更高、程度更大。Tso及其同事使用了一个包含14500个基因的阵列9显示继发性胶质母细胞瘤主要包括有丝分裂细胞周期成分，表明主要细胞周期调节因子的功能丧失，而原发性胶质母细胞瘤优先表达基质反应的典型基因，表明细胞外信号的重要性。胶质母细胞瘤组织阵列的免疫组织化学染色证实了表达差异。9

免疫组化检测到EGFR和MDM2过度表达在原发性胶质母细胞瘤中是常见和典型的。15,37免疫组化显示69%的原发性胶质母细胞瘤中存在活性基质金属蛋白酶-9（MMP-9），而继发性胶质瘤中只有14%。14MMP-9活性表达与EGFRvIII表达密切相关，14这也是原发性胶质母细胞瘤的典型特征。21Survivin（位于17q25），最初被鉴定为与一个称为凋亡抑制剂的基因家族具有结构同源性的基因，84在原发性胶质母细胞瘤（83%）中的表达明显高于继发性胶质瘤（46%）。13Somasundaram及其同事85据报道，ASCL1在86%的II级弥漫性星形细胞瘤和88%的继发性胶质母细胞瘤中过度表达，而大多数（67%）原发性胶质瘤的表达与正常脑水平相似或低于正常脑水平。ASCL1上调伴随着Notch信号的抑制，如Notch1的转录靶点HES1的未诱导水平，以及HES6的升高，HES6是HES1介导的ASCL1抑制的主要负性抑制剂。85Notch配体Delta1水平的增加通过形成细胞内Notch配子自主复合物抑制Notch信号传导，表明Notch信号的抑制可能是继发性胶质母细胞瘤途径中的重要早期事件。85

最近的一种蛋白质组学方法确定了胶质母细胞瘤亚型之间差异表达的额外蛋白质（表1）Furuta及其同事使用二维蛋白质凝胶电泳（2-DGE）和蛋白质测序8确定了原发性和继发性胶质母细胞瘤中不同的蛋白质模式。原发性胶质母细胞瘤特有的蛋白质是tenascin-X前体（6q21.3）、烯醇化酶1（1pter-p36.13）、中心体相关蛋白350（1p36.13-q41）和EGFR（7p12.3-p12.1），而继发性胶质瘤特有的蛋白是ERCC6（10q11）、DUOX2（15q15.3）、HNRPA3（10q11.1）、WNT-11蛋白前体（11q13.5）、，钙粘蛋白相关肿瘤抑制基因同源前体（染色体位置未知）和ADAMTS-19（5q31）。8对30个组织相关胶质瘤培养上清液中细胞因子的定量分析表明，VEGF-a在原发性胶质母细胞瘤中的表达占主导地位，而在继发性胶质瘤中血小板衍生生长因子AB的表达水平明显较高。25这表明，最佳的抗血管生成治疗可能需要靶向多种血管生成途径，这些途径在原发性和继发性胶质母细胞瘤之间存在显著差异。16

结论

原发性和继发性胶质母细胞瘤是不同的疾病实体，影响不同年龄组的患者，并通过具有不同mRNA和蛋白表达谱的不同遗传途径发展。这些差异很重要，尤其是因为它们可能会影响对放射和化疗的敏感性，因此在确定新治疗方法的靶点时应予以考虑。

未来发展方向

有几个LOH染色体区域可能含有需要鉴定的肿瘤抑制基因。最常见和广泛的缺失涉及染色体10qPTEN公司有人认为，10q25-qter含有一种假定的肿瘤抑制因子，可能在原发性和继发性胶质母细胞瘤的发生发展中起关键作用。胶质母细胞瘤是由美国国家癌症研究所和国家人类基因组研究所发起的癌症基因组图谱项目中的第一种癌症类型，该项目旨在建立一个数据库，其中包含总共500例患者的高分辨率表达谱、LOH、染色体拷贝数和序列改变。如果将原发性和继发性胶质母细胞瘤都包括在内，这将大大提高我们对其分子基础的理解，并有助于开发针对具有不同遗传特征的肿瘤亚型的药物。

致谢

我们感谢日本癌症研究促进基金会和瑞士苏黎世州癌症联盟对胶质瘤患者基于人群的研究的支持。

脚注

向国际癌症研究机构Hiroko Ohgaki博士（地址：150 cours Albert Thomas，69372 Lyon Cedex 08，France）发送转载请求。电子邮件：rf.crai@ikagho.

工具书类

  • Peiffer J，Kleihues P.Hans-Joachim Scherer（1906-1945），胶质瘤研究的先驱。脑病理学。1999;9:241–245. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 谢勒HJ。脑星形细胞瘤及其衍生物。美国癌症杂志。1940;40:159–198. [谷歌学者]
  • Zulch KJ（Ed）：中枢神经系统肿瘤的组织学分型。国际肿瘤组织学分类，第21卷。日内瓦，世界卫生组织，1979年[谷歌学者]
  • Kleihues P，Burger PC，Scheithauer BW（编辑）：中枢神经系统肿瘤的组织学分型。世界卫生组织国际肿瘤组织分类，第2版。柏林，斯普林格·弗拉格，1993年[谷歌学者]
  • Ohgaki H、Dessen P、Jourde B、Horstmann S、Nishikawa T、Di Patre PL、Burkhard C、Schuler D、Probst-Hensch NM、Maiorka PC、Baeza N、Pisani P、Yonekawa Y、Yasargil MG、Lutolf UM、Kleihues P。胶质母细胞瘤的遗传途径：一项基于人群的研究。癌症研究。2004;64:6892–6899.[公共医学][谷歌学者]
  • Ohgaki H，Kleihues P.基于人群的星形细胞和少突胶质瘤发病率、存活率和遗传改变研究。神经病理学实验神经学杂志。2005;64:479–489.[公共医学][谷歌学者]
  • Godard S、Getz G、Delorenzi M、Farmer P、Kobayashi H、Desbaillets I、Nozaki M、Diserens AC、Hamou MF、Dietrich PY、Regli L、Janzer RC、Bucher P、Stupp R、de Tribolet N、Domany E、Hegi ME。基于基因表达的人脑星形细胞胶质瘤分类：一组具有血管生成活性的相关基因成为亚型的强预测因子。癌症研究。2003;63:6613–6625.[公共医学][谷歌学者]
  • Furuta M、Weil RJ、Vortmeyer AO、Huang S、Lei J、Huang-TN、Lee YS、Bhowmick DA、Lubensky IA、Oldfield EH、Zhuang Z。识别多形性胶质母细胞瘤亚型的蛋白质模式和蛋白质。致癌物。2004;23:6806–6814.[公共医学][谷歌学者]
  • Tso CL、Freije WA、Day A、Chen Z、Merriman B、Perlina A、Lee Y、Dia EQ、Yoshimoto K、Mischel PS、Liau LM、Cloughesy TF、Nelson SF。原发性和继发性胶质母细胞瘤亚群的不同转录谱。癌症研究。2006;66:159–167.[公共医学][谷歌学者]
  • Dropcho EJ，Soong SJ。间变性胶质瘤患者先前低级别组织学检查对预后的影响：一项病例对照研究。神经病学。1996;47:684–690.[公共医学][谷歌学者]
  • Okamoto Y、Di Patre PL、Burkhard C、Horstmann S、Jourde B、Fahey M、Schuler D、Probst-Hensch NM、Yasargil MG、Yonekawa Y、Lutolf U、Kleihues P、Ohgaki H。基于人群的低度星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤发病率、存活率和遗传改变研究。神经病理学学报。2004;108:49–56.[公共医学][谷歌学者]
  • Ohgaki H，Kleihues P.胶质瘤的流行病学和病因学。神经病理学学报。2005;109:93–108.[公共医学][谷歌学者]
  • 谢德、曾玉霞、王华杰、文吉咪、陶毅、沙姆·JS、关XY。细胞质和细胞核Survivin在原发性和继发性人脑胶质母细胞瘤中的表达。英国癌症杂志。2006;94:108–114. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Choe G、Park JK、Jouben-Steele L、Kremen TJ、Liau LM、Vinters HV、Cloughesy TF、Mischel PS。活性基质金属蛋白酶9的表达与原发性胶质母细胞瘤亚型相关。临床癌症研究。2002;8:2894–2901.[公共医学][谷歌学者]
  • Watanabe K、Tachibana O、Sato K、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H。EGF受体的过度表达和p53突变在原发性和继发性胶质母细胞瘤的演变中相互排斥。脑病理学。1996;6:217–224.[公共医学][谷歌学者]
  • Karcher S、Steiner HH、Ahmadi R、Zoubaa S、Vasvari G、Bauer H、Unterberg A、Herold-Monde C。原发性和继发性胶质母细胞瘤的不同血管生成表型。国际癌症杂志。2006;118:2182–2189.[公共医学][谷歌学者]
  • Louis DN、von Deimling A、Chung RY、Rubio MP、Whaley JM、Eibl RH、Ohgaki H、Wiestler OD、Thor AD、Seizinger BR。人类星形细胞肿瘤中p53基因和蛋白改变的比较研究。神经病理学实验神经学杂志。1993;52:31–38.[公共医学][谷歌学者]
  • Kleihues P，Cavenee WK。神经系统肿瘤的病理学和遗传学。里昂：IARC出版社；2000 [谷歌学者]
  • Peraud A、Ansari H、Bise K、Reulen HJ。WHO II级幕上星形细胞瘤的临床结果。神经病学学报（维也纳）1998;140:1213–1222.[公共医学][谷歌学者]
  • Kita D、Yonekawa Y、Weller M、Ohgaki H.原发性和继发性胶质母细胞瘤中PI3KCA的变化。神经病理学学报（柏林）2007;113:295–302.[公共医学][谷歌学者]
  • Ekstrand AJ，Sugawa N，James CD，Collins副总裁。人类胶质母细胞瘤中表皮生长因子受体基因的扩增和重排揭示了编码N端和/或C端尾部部分序列的缺失。美国国家科学院程序。1992;89:4309–4313. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Tohma Y、Gratas C、Biernat W、Peraud A、Fukuda M、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H.PTEN（MMAC1）突变在原发性胶质母细胞瘤（新生）中常见，但在继发性胶质瘤中不常见。神经病理实验神经杂志。1998;57:684–689.[公共医学][谷歌学者]
  • Biernat W，Huang H，Yokoo H，Kleihues P，Ohgaki H。突变型EGFR（EGFRvIII）在原发性胶质母细胞瘤中的优势表达很少见。脑病理学。2004;14:131–136. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kraus JA、Felsberg J、Tonn JC、Reifenberger G、Pietsch T.儿童幕上原始神经外胚层肿瘤和胶质母细胞瘤中TP53、PTEN、CDKN2A、EGFR、CDK4和MDM2肿瘤相关基因的分子遗传学分析。神经病理学应用神经生物学。2002;28:325–333.[公共医学][谷歌学者]
  • Huang HS、Nagane M、Klingbeil CK、Lin H、Nishikawa R、Ji XD、Huang CM、Gill GN、Wiley HS、Cavenee WK。人类癌症中常见的一种突变表皮生长因子受体的致瘤活性增强是由构成性酪氨酸磷酸化阈值水平和未去核信号介导的。生物化学杂志。1997;272:2927–2935.[公共医学][谷歌学者]
  • 成田Y、长根M、三岛K、黄HJ、福奈里FB、卡文尼WK。胶质母细胞瘤中突变的表皮生长因子受体通过激活磷脂酰肌醇3-激酶/Akt通路下调p27。癌症研究。2002;62:6764–6769.[公共医学][谷歌学者]
  • Mellinghoff IK、Wang MY、Vivanco I、Haas-Kogan DA、Zhu S、Dia EQ、Lu KV、Yoshimoto K、Huang JH、Chute DJ、Riggs BL、Horvath S、Liau LM、Cavenee WK、Rao PN、Beroukhim R、Peck TC、Lee JC、Sellers WR、Stokoe D、Prados M、Cloughesy TF、Sawyers CL、Mischel PS。胶质母细胞瘤对EGFR激酶抑制剂反应的分子决定因素。《英国医学杂志》。2005;353:2012–2024.[公共医学][谷歌学者]
  • Li J，Yen C，Liaw D，Podsypanina K，Bose S，Wang SI，Puc J，Miliaresis C，Rodgers L，McCombie R，Bigner SH，Giovanella BC，Ittmann M，Tycko B，Hibshoosh H，Wigler MH，Parsons R.PTEN，一种在人脑、乳腺和前列腺癌中突变的蛋白酪氨酸磷酸酶基因。科学。1997;275:1943–1947.[公共医学][谷歌学者]
  • Steck PA、Pershouse MA、Jasser SA、Yung WK、Lin H、Ligon AH、Langford LA、Baumgard ML、Hattier T、Davis T、Frye C、Hu R、Swedlund B、Teng DH、Tavtigian SV。在多个晚期癌症中突变的染色体10q23.3处鉴定候选肿瘤抑制基因MMAC1。自然遗传学。1997;15:356–362.[公共医学][谷歌学者]
  • Myers议员、Stolarov JP、Eng C、Li J、Wang SI、Wigler MH、Parsons R、Tonks NK。P-TEN是人类染色体10q23的肿瘤抑制因子，是一种双特异性磷酸酶。美国国家科学院程序。1997;94:9052–9057. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Maehama T，Dixon JE。肿瘤抑制剂PTEN/MMAC1对脂质第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸进行去磷酸化。生物化学杂志。1998;273:13375–13378.[公共医学][谷歌学者]
  • Tamura M，Gu J，Matsumoto K，Aota S，Parsons R，Yamada KM.肿瘤抑制剂PTEN对细胞迁移、扩散和局部粘连的抑制作用。科学。1998;280:1614–1617.[公共医学][谷歌学者]
  • Dahia PL.PPTEN，一种独特的肿瘤抑制基因。内分泌相关癌。2000;7:115–129.[公共医学][谷歌学者]
  • 神经胶质瘤中的Knobbe CB、Merlo A、Reifenberger G.Pten信号传导。神经肿瘤学。2002;4:196–211. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Watanabe K、Sato K、Biernat W、Tachibana O、von Ammon K、Ogata N、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H。多次活检患者星形细胞瘤进展过程中p53突变的发生率和时间。临床癌症研究。1997;三:523–530.[公共医学][谷歌学者]
  • Reifenberger G、Liu L、Ichimura K、Schmidt EE、Collins副总裁。未发生p53突变的人类恶性胶质瘤亚群中MDM2基因的扩增和过度表达。癌症研究。1993;53:2736–2739.[公共医学][谷歌学者]
  • Biernat W，Kleihues P，Yonekawa Y，Ohgaki H。原发性（新生）胶质母细胞瘤中MDM2的扩增和过度表达。神经病理学实验神经学杂志。1997;56:180–185.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura M、Watanabe T、Klangby U、Asker CE、Wiman KG、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H.P14阿尔夫胶质母细胞瘤遗传途径中的缺失和甲基化。脑病理学。2001;11:159–168. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Bögler O，Huang HJ，Kleihues P，Cavenee WK。p53基因及其在人脑肿瘤中的作用。格利亚。1995;15:308–327.[公共医学][谷歌学者]
  • Sherr CJ，Roberts JM。CDK抑制剂：G的正调控和负调控1-阶段进展。基因发育。1999;13:1501–1512.[公共医学][谷歌学者]
  • Stott FJ、Bates S、James MC、McConnell BB、Starborg M、Brookes S、Palmero I、Ryan K、Hara E、Vousden KH、Peters G。人类CDKN2A基因座p14的替代产品农业研究基金参与p53和MDM2的调节反馈回路。EMBO J。1998;17:5001–5014. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Moman J、赞贝蒂GP、Olson DC、George D、Levine AJ。mdm-2癌基因产物与p53蛋白形成复合物并抑制p53介导的反式激活。单元格。1992;69:1237–1245.[公共医学][谷歌学者]
  • Oliner JD，Kinzler KW，Meltzer PS，George DL，Vogelstein B.人类肉瘤中p53相关蛋白编码基因的扩增。自然。1992;358:80–83.[公共医学][谷歌学者]
  • Barak Y，Gottlieb E，Juven Gershon T，Oren M。p53对mdm2表达的调节：替代启动子产生具有不同翻译潜能的转录物。基因发育。1994;8:1739–1749.[公共医学][谷歌学者]
  • Zauberman A、Flusberg D、Haupt Y、Barak Y、Oren M。人类mdm2基因中含有功能性p53反应内含子启动子。核酸研究。1995;23:2584–2592. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Picksley SM，车道DP。p53-mdm2自动调节反馈回路：p53调节生长控制的范式？生物论文。1993;15:689–690.[公共医学][谷歌学者]
  • Kamijo T、Weber JD、Zambetti G、Zindy F、Roussel MF、Sherr CJ。ARF肿瘤抑制因子与p53和Mdm2的功能和物理相互作用。美国国家科学院程序。1998;95:8292–8297. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Pomerantz J、Schreiber-Agus N、Liegeois NJ、Silverman A、Alland L、Chin L、Potes J、Chen K、Orlow I、Lee HW、Cordon-Cardo C、DePinho RA。Ink4a抑癌基因产物p19阿尔夫，与MDM2相互作用并中和MDM2对p53的抑制。单元格。1998;92:713–723.[公共医学][谷歌学者]
  • Fleming TP、Saxena A、Clark WC、Robertson JT、Oldfield EH、Aaronson SA、Ali IU。人类胶质瘤中血小板衍生生长因子受体和表皮生长因子受体的扩增和/或过度表达。癌症研究。1992;52:4550–4553.[公共医学][谷歌学者]
  • Nürnberg P、Zischler H、Fuhrmann E、Thiel G、Losanova T、Kinzel D、Nisch G、Witkowski R、Epplen JT。人脑胶质瘤中简单重复DNA指纹片段和EGFR基因的共扩增。染色体癌基因。1991;三:79–88.[公共医学][谷歌学者]
  • Mercer WE、Shields MT、Amin M、Sauve GJ、Appella E、Romano JW、Ullrich SJ。有条件表达人类野生型p53的胶质母细胞瘤肿瘤细胞系的负生长调节。美国国家科学院程序。1990;87:6166–6170. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Biernat W，Tohma Y，Yonekawa Y，Kleihues P，Ohgaki H。原发性（新生）和继发性胶质母细胞瘤中细胞周期调控基因的改变。神经病理学学报。1997;94:303–309.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura M，Yonekawa Y，Kleihues P，Ohgaki H。胶质母细胞瘤中RB1基因的启动子超甲基化。实验室投资。2001;81:77–82.[公共医学][谷歌学者]
  • Fujisawa H、Reis RM、Nakamura M、Colella S、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H。与继发性胶质母细胞瘤相比，10号染色体杂合性缺失在原发性胶质瘤中更为广泛。实验室投资。2000;80:65–72.[公共医学][谷歌学者]
  • Rasheed BK、McLendon RE、Friedman HS、Friedoman AH、Fuchs HE、Bigner DD、Bignor SH。人类胶质瘤中的染色体10缺失绘图：10q25中的一个常见缺失区域。致癌物。1995;10:2243–2246.[公共医学][谷歌学者]
  • Ichimura K、Schmidt EE、Miyakawa A、Goike HM、Collins VP。10p和10q上不同的缺失模式表明多种抑癌基因参与了不同恶性程度的星形胶质细胞瘤的发生。基因染色体癌。1998;22:9–15.[公共医学][谷歌学者]
  • Fults D、Pedone CA、Thompson GE、Uchiyama CM、Gumpper KL、Iliev D、Vinson VL、Tavtigian SV、Perry WL.、。，III人类多形性胶质母细胞瘤10q染色体微卫星缺失定位及MMAC1、FAS和MXI1突变分析。国际癌症杂志。1998;12:905–910.[公共医学][谷歌学者]
  • Fujisawa H、Kurrer M、Reis RM、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H。星形细胞瘤进展过程中胶质母细胞瘤表型的获得与10q25-qter杂合性丢失相关。《美国病理学杂志》。1999;155:387–394. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Chernova OB、Somerville RP、Cowell JK。来自10q24的一个新基因LGI1在恶性脑肿瘤中被重排和下调。致癌物。1998;17:2873–2881.[公共医学][谷歌学者]
  • Cahill DP、da Costa LT、Carson-Walter EB、Kinzler KW、Vogelstein B、Lengauer C.MAD2B和其他有丝分裂纺锤体检查点基因的特征。基因组学。1999;58:181–187.[公共医学][谷歌学者]
  • Eagle LR、Yin X、Brothman AR、Williams BJ、Atkin NB、Prochownik EV。前列腺癌中MXI1基因的突变。自然遗传学。1995;9:249–255.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura H、Yoshida M、Tsuiki H、Ito K、Ueno M、Nakao M、Oka K、Tada M、Kochi M、Kuratsu J、Ushio Y、Saya H。10q25.1恶性星形细胞瘤缺失区域内果蝇神经化基因人类同源物的鉴定。致癌物。1998;16:1009–1019.[公共医学][谷歌学者]
  • Roof DJ，Hayes A，Adamian M，Chishti AH，Li T.新型肌动蛋白结合双锌指蛋白abLIM的分子表征。细胞生物学杂志。1997;138:575–588. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Kim AC、Peters LL、Knoll JHM、van Huffel C、Ciciotte SL、Kleyn PW、Chishti AH。Limatin（LIMAB1）是一种肌动蛋白结合的LIM蛋白，它定位于小鼠19号染色体和人类10q25号染色体，这是人类癌症中经常缺失的区域。基因组学。1997;46:291–293.[公共医学][谷歌学者]
  • Mollenhauer J、Wiemann S、Scheurlen W、Korn B、Hayashi Y、Wilgenbus KK、von Deimling A、Poustka A.DMBT1是SRCR超家族的新成员，染色体10q25.3-26.1在恶性脑瘤中缺失。自然遗传学。1997;17:32–39.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura M、Ishida E、Shimada K、Kishi M、Nakase H、Sakaki T、Konishi N。22q12.3频繁发生LOH，TIMP-3失活发生在继发性胶质母细胞瘤的进展中。实验室投资。2005;85:165–175.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura M，Yang F，Fujisawa H，Yonekawa Y，Kleihues P，Ohgaki H。继发性胶质母细胞瘤19号染色体杂合性缺失。神经病理学实验神经学杂志。2000;59:539–543.[公共医学][谷歌学者]
  • Hegi ME、zur Hausen A、Ruedi D、Malin G、Kleihues P.含有p16的染色体区域的半合子或纯合子缺失INK4a公司该基因与胶质母细胞瘤中EGF受体基因的扩增有关。国际癌症杂志。1997;73:57–63.[公共医学][谷歌学者]
  • Hayashi Y，Ueki K，Waha A，Wiestler OD，Louis DN，von Deimling A.多形性胶质母细胞瘤中EGFR基因扩增和CDKN2（p16/MTS1）基因缺失的相关性。脑病理学。1997;7:871–875. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Burger PC、Pearl DK、Aldape K、Yates AJ、Scheithauer BW、Passe SM、Jenkins RB、James CD。小细胞结构——多形性胶质母细胞瘤中EGFR扩增的组织学等效物？神经病理学实验神经学杂志。2001;60:1099–1104.[公共医学][谷歌学者]
  • Tohma Y、Gratas C、Van Meir EG、Desbaillets I、Tenan M、Tachibana O、Kleihues P、Ohgaki H.原发性（新生）和继发性胶质母细胞瘤中的坏死和Fas/APO-1（CD95）表达。神经病理学实验神经学杂志。1998;57:239–245.[公共医学][谷歌学者]
  • Homma T、Fukushima T、Vaccarella S、Yonekawa Y、Di Patre PL、Franceschi S、Ohgaki H。胶质母细胞瘤病理学、基因型和患者预后之间的相关性。神经病理学实验神经学杂志。2006;65:846–854.[公共医学][谷歌学者]
  • Margison GP，Kleihues P.神经系统化学致癌。重复给药N-甲基-N-亚硝基脲期间大鼠脑内优先积累O6-甲基鸟嘌呤脱氧核糖核酸。生物化学杂志。1975;148:521–525. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Goth R，Rajewsky MF。大鼠脑DNA中O6-乙基鸟嘌呤的持续存在：与乙基亚硝基脲引起的神经系统特异性致癌的相关性。美国国家科学院程序。1974;71:639–643. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Belanich M、Pastor M、Randall T、Guerra D、Kibitel J、Alas L、Li B、Citron M、Wasserman P、White A、Eyre H、Jaeckle K、Schulman S、Rector D、Prados M、Coons S、Shapiro W、Yarosh D。DNA修复蛋白烷基转移酶与卡莫司汀治疗脑肿瘤患者生存率之间相关性的回顾性研究。癌症研究。1996;56:783–788.[公共医学][谷歌学者]
  • Watts GS、Pieper RO、Costello JF、Peng YM、Dalton WS、Futscher BW。O离散区域的甲基化6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）CpG岛与MGMT转录起始位点的异染色质化和基因沉默有关。分子细胞生物学。1997;17:5612–5619. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • Qian XC，Brent TP。5′侧翼区域的甲基化热点表示O的沉默6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶基因。癌症研究。1997;57:3672–3677.[公共医学][谷歌学者]
  • Nakamura M、Watanabe T、Yonekawa Y、Kleihues P、Ohgaki H。星形细胞瘤中DNA修复基因MGMT的启动子高甲基化通常与TP53抑癌基因的G:C→A:T突变有关。致癌。2001;22:1715–1719.[公共医学][谷歌学者]
  • Hegi ME、Diserens AC、Gorlia T、Hamou MF、de Tribolet N、Weller M、Kros JM、Hainfelner JA、Mason W、Mariani L、Bromberg JE、Hau P、Mirimanoff RO、Cairncross JG、Janzer RC、Stupp R.MGMT基因沉默和替莫唑胺对胶质母细胞瘤的益处。《英国医学杂志》。2005;352:997–1003.[公共医学][谷歌学者]
  • Wolf P、Hu YC、Doffek K、Sidransky D、Ahrendt SA.O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子超甲基化改变了非小细胞肺癌的p53突变谱。癌症研究。2001;61:8113–8117.[公共医学][谷歌学者]
  • Esteller M、Toyota M、Sanchez-Cespedes M、Capella G、Peinado MA、Watkins DN、Issa JP、Sidransky D、Baylin SB、Herman JG。DNA修复基因O的失活6-启动子甲基化导致的甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶与大肠肿瘤发生中K-ras的G到A突变相关。癌症研究。2000;60:2368–2371.[公共医学][谷歌学者]
  • Pegg AE.O的修复6-烷基鸟嘌呤通过烷基转移酶。突变研究。2000;462:83–100.[公共医学][谷歌学者]
  • Kleihues P，Rajewsky MF。化学神经致癌：结构DNA修饰、DNA修复和神经靶细胞群的作用。Prog-Exp肿瘤研究。1984;27:1–16.[公共医学][谷歌学者]
  • Ambrosini G，Adida C，Altieri DC。一种新的抗凋亡基因，survivin，在癌症和淋巴瘤中表达。自然医学。1997;三:917–921.[公共医学][谷歌学者]
  • Somasundaram K、Reddy SP、Vinnakota K、Britto R、Subbarayan M、Nambiar S、Hebbar A、Samuel C、Shetty M、Sreepathi HK、Santosh V、Hegde AS、HegdeS、Kondaiah P、Rao MR。ASCL1上调和Notch信号通路抑制是进展性星形细胞瘤的特征。致癌物。2005;24:7073–7083.[公共医学][谷歌学者]
文章来自美国病理学杂志由以下人员提供美国病理研究学会