细胞因子诱导疾病行为研究二十年^*

摘要

介绍

关于疾病行为的第一篇论文发表于大脑、行为和免疫（BBI）Aubert等人(Aubert等人，1995年)1995年。自那时以来，该杂志发表了39篇关于疾病行为的论文，占PubMed中列出的192篇关于细胞因子诱导疾病行为的文章的20%，在这些统计数据中再加上2002年BBI上发表的14篇关于细胞因子和抑郁症的论文是公平的。尽管“统计撒谎，统计学家使用统计数据”这句熟悉的短语恰如其分，因为统计数据几乎可以用来描述任何人想告诉他们的东西，从这篇对文献的粗略定量回顾中可以清楚地看出，BBI在促进细胞因子诱导疾病行为的概念方面发挥了重要作用。将这些数据与英国生物学会发表的52篇关于细胞因子和大脑的论文进行对比，并与PubMed在该领域列出的15382篇论文进行对比（截至2006年7月27日），这一结论变得更加明显。BBI并不是那些研究大脑中细胞因子的表达和作用的科学家的家庭期刊。其生态位显然位于生理和病理条件下免疫和行为之间的界面。本文的目的不是要在BBI已经发表的论文列表中添加另一篇关于细胞因子诱导的疾病行为的论文，而是要说明为什么BBI在细胞因子诱导疾病行为的结果的发表中发挥了重要作用，这是合乎逻辑的。

1987年以前：疾病行为史

疾病研究在心理学和行为药理学方面有着丰富的历史(图1). 在心理学方面，对疾病概念的研究始于50年代中期，当时加西亚研究了诱饵害羞(加西亚等人，1955年). 加西亚解释说，啮齿类动物不会因为对任何引起肠胃疾病的化合物的新味道产生后天习得的厌恶感而轻易中毒。在进行这项研究时，学习的规律主要是从经典条件反射和操作性条件反射的研究中获得的知识。人们认为，只有在很短的时间内（大约几秒钟）将条件刺激（味道）与非条件刺激（对有毒食物的反应）分开，才能进行学习。在操作性条件反射中，只有当奖赏紧随操作性反应之后，或者存在次级强化物来维持条件反射时，才能学习操作性反应。因为尽管味觉和疾病之间有很长的延迟——几个小时——条件味觉厌恶仍然可以被学习，而且疾病只能被内感受刺激（例如味觉或嗅觉）所制约，而不能被外感受刺激（例如音调或光线）所制约，加西亚提出，经典条件反射定律只适用于为保护生物体免受捕食者侵害而发展起来的外感受防御系统。相反，条件性味觉厌恶定律适用于为保护生物体免受摄入毒物侵害而发展起来的内感受防御系统(Garcia等人，1974年). 根据这一进化观点，形成习得性味觉厌恶的能力是一种兼收并蓄的美食动物的重要优势，因为它有助于动物区分有毒食物和安全且可能有益健康的食物。当然，只有当这种兼收并蓄的美食动物表现出新恐惧症，并且只摄入极少量的新食物（即一小口食物）时，这种策略才起作用。加西亚在理论阐述中忽略了疾病的这一方面。由于心理学经常在争议的浪潮中发展，这一观点被用来挑战加西亚提出的食物厌恶感是习得的概念就不足为奇了。其他人认为，所谓的条件性味觉厌恶可能只是对新恐惧反应、与有毒食物相关的感官体验的新奇性以及胃肠疾病的新体验的总和(Mitchell等人，1975年).

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图1

疾病行为概念的心理和药理学根源。在行为科学中，在条件味觉厌恶范式的背景下，研究了动物将疾病和不适与它们摄入的营养物质的性质联系起来的能力。根据进化和认知能力的优势，进一步阐述了这种能力。一些药理学家使用条件味觉厌恶范式来研究药物的厌恶刺激特性。然而，与基于操作性条件反射技术的精神活性药物刺激性系统研究的巨大科学和工业投资相比，这种方法微不足道。某些治疗的致病特性主要通过破坏自然或学习行为间接量化。这两个不同的研究方向，特别是最后一个，产生了目前用于研究细胞因子诱导的疾病行为的方法。

条件性味觉厌恶的形成意味着受试者能够监控其内部状态，并将其与情感（坏与好）和定量值（少与多）联系起来。氯化锂引起的不适不一定与毒蕈碱胆碱能受体激动剂毛果芸香碱引起的不安相同。就认知而言，这意味着动物能够以一定程度的精度区分内部状态，这比仅仅区分生病和没有生病之间的区别要先进得多。例如，大鼠可以区分加压素和阿朴吗啡的疾病诱导作用，但不能区分血管紧张素II的诱导作用，尽管这两种肽是高血压(Bluthe等人，1985年). 就主观经验而言，这些数据表明，与血管加压素和血管紧张素II诱导的条件性味觉厌恶有关的内感受线索与这些肽的高血压作用有关。就神经机制而言，区分不同疾病来源的可能性意味着不同的厌恶性内部状态具有不同的神经生物学基础。作为一个典型的例子，我们早先证明了最后区的损伤可以消除氯化锂诱导的大鼠条件性味觉厌恶，但不能消除苯丙胺引起的条件性味厌恶(Ritter等人，1980年).

对条件性味觉厌恶历史的简要总结很重要，因为它有助于我们理解为什么科学家面对特定治疗的致病特性问题时倾向于使用诱饵害羞实验开发的方法。在观察到氯化锂诱导条件性味觉厌恶和减少攻击行为后，我们询问该化合物的抗攻击作用是否是由于其致病特性。为此，我们损伤了最后区，发现它不仅阻断了锂的厌恶特性，而且还阻断了锂抗侵蚀作用(McGlone等人，1980年). 同样，我们使用条件味觉厌恶方法来研究血管加压素的厌恶性刺激特性，因为这种肽的许多类似记忆的作用被认为是由于它的外周内脏唤醒作用(Dantzer等人，1988年).

行为药理学家采用两种替代策略来评估药物的厌恶性。不太复杂的方法是基于对既定行为反应中断的定量测量。例如，盖勒特和斯巴伯训练大鼠按照固定比例的20次强化计划按下杠杆以获得食物奖励（需要连续20次按压杠杆才能获得一粒食物）。这种操作行为的中断被用作吗啡依赖大鼠纳洛酮诱导戒断病的定量测量(盖勒特和斯巴伯，1977年). 已经开发出更复杂的方法来研究药物的刺激特性。作为一个典型的例子，苯二氮卓类抗焦虑药的刺激特性可以通过训练大鼠按下斯金纳盒中的两个杠杆中的一个来测量，以便在使用研究药物治疗时获得食物奖励，而在使用生理盐水或其他具有不同刺激特性的药物治疗时，按下另一个杠杆来获得食物奖励(Dantzer和Perio，1982年). 所有这些报告都证实，疾病在心理学和药理学领域有着悠久而丰富的历史。

1987年至1996年：疾病行为与免疫学的融合

疾病行为概念与免疫学融合的方式总结如下图21987年之前，“内源性热原”、“白细胞内源性介质”和“淋巴细胞激活因子”的生物活性被怀疑来自单个蛋白质。该蛋白最终被纯化，重新命名为IL-1，并被证明在大脑中具有活性，这是通过诱导兔子发烧和大鼠慢波睡眠相关的脑电图信号来确定的。然而，第一个明确的证据表明重组白细胞介素-1直到1984年才被Dinarelo的小组克隆(Auron等人，1984年)，直到1986年才发表(Besedovsky等人，1986年). 在这篇论文中，Hugo Besedovsky及其同事表明，给小鼠注射纯化和重组IL-1都可以激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，这可以通过IL-1治疗小鼠血浆ACTH和皮质酮的增加来证明。作为优秀的免疫生理学家，Besedovsky等人根据IL-1对HPA轴的直接作用从机理上解释了他们的结果，他们后来通过显示IL-1激活下丘脑室旁核中含有促肾上腺皮质激素释放因子的神经元证实了这一假设(Berkenbosch等人，1987年). 然而，对于任何了解药物厌恶特性的心理生物学家来说，都有一个明显的替代解释。IL-1可能只是让动物感到恶心，而HPA反应可能只是这种新的疾病经历的间接结果。为了测试这种可能性，Tazi等人使用条件味觉厌恶范式表明，在激活HPA轴所需的剂量下注射IL-1的大鼠对糖精溶液的味觉形成厌恶(Tazi等人，1988年). IL-1对食物的操作性固定比率反应被破坏，以及将一只幼崽引入试验动物家中的自发社会探索反应，进一步证实了IL-1的致病作用(Crestani等人，1991年;Kent等人，1992年,b条).

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图2

疾病行为概念的演变。该图说明了细胞因子诱导疾病行为概念形成的不同步骤。这表明，这一概念最初基于两个不同的研究领域，一方面关注免疫激活的可能厌恶性刺激特性，另一方面关注发热反应的代谢约束。最终，细胞因子诱导疾病行为的概念通过借鉴动机理论找到了自己的动力。这一概念是否足以涵盖机体对先天免疫系统刺激的反应的所有方面，或者是否必须包含在另一个更基本的动机系统中，例如疼痛防御系统，仍有争议。

1989年，我们推测细胞因子的致病特性不是人为的，而是反映了这些蛋白质在大脑中的真正作用(丹泽和凯利，1989年). 这是在一篇综述论文的背景下完成的，在该论文中，我们试图从生物学上理解当时已经掌握的关于压力对免疫力影响的大量数据。这篇综述论文中提出的概念是，免疫系统不能独立于大脑来调节宿主对病原体的反应，这不仅需要大脑与免疫系统之间的通信系统，还需要免疫系统与大脑之间的通信。从这个意义上讲，脑-免疫系统通信实际上只是另一个对维持生存至关重要的系统生理调节系统的新例子。

免疫系统和中枢神经系统之间存在着通讯系统，而且这种通讯在生物学上很重要，这一观点有争议。这是因为当时，免疫系统的主要功能被认为只是产生细胞和蛋白质，以保护身体免受致病挑战。免疫学家可以培养浆细胞在体外这些细胞会产生保护性抗体。培养的巨噬细胞可以吞噬并杀死微生物。事实上，免疫系统被简单地认为是一个独立于其他生理系统发挥作用的自主系统(凯利，1985年). 尽管当时Ed Blalock及其同事发表了大量数据，表明大脑和免疫系统之间存在真正的联系（例如。，Blalock，1984年)科学界没有认真对待免疫系统受激素或神经递质调节的可能性。在我们的综述文章中，我们继续将细胞因子描述为一种新定义的通讯分子，能够告知大脑感染的发生并触发疾病行为反应。我们直接比较了细胞因子对中枢神经系统的影响与非特异性疾病症状，得出结论：“……免疫细胞的产物也会介导对感染的非特异性行为反应，如不适、疲劳、嗜睡、厌食、冷漠和易怒。”我们引用了第一阶段临床试验的数据，这些数据表明，注射细胞因子会产生神经毒性副作用，导致不适、疲劳、，虚弱和嗜睡。反对者认为，这些症状的出现仅仅是因为向这些受试者注射了大量的药理性细胞因子。在感染或急慢性炎症条件下，在生理水平诱导的局部或全身促炎性细胞因子可能不是免疫系统和大脑之间维持体内平衡的真正通信分子。这个想法被认为是一个异端概念。然而，这一前提与当今免疫学家最初和当前的观点一致，即先天免疫系统是非特异性的。例如，巨噬细胞和中性粒细胞吞噬任何被特定抗体或特定补体成分包裹的微生物。同样，疾病的临床症状是非特异性的，因为它们是由各种各样的临床条件引起的。

细胞因子诱导的疾病行为是由哈特以类似的方式独立制定的(哈特，1988). 他的出发点是发热反应，而不是行为改变本身。他将疾病行为视为一种适应性反应，在维持发烧和抵抗感染所必需的高能量需求期间减少能量消耗。正如克鲁格指出的那样(1991)有大量证据表明，发烧具有适应性，因为它降低了死亡率和发病率。但是，我们很早就表明，IL-1诱导的疾病行为与发热反应无关，因为发烧小鼠的行为反应是正常的(Kent等人，1992年b). 同样，尽管内源性热原会导致发烧和慢波睡眠，但这两种生理反应是相互独立的，这表明慢波睡眠并不继发于发烧(Krueger等人，1984年). 哈特接着指出，其他行为，如减少梳毛（显著减少啮齿类动物的水分流失）、嗜睡和外表变化，肯定有助于身体摆脱感染病原体的能力。沃特金斯和迈尔后来进入这一领域时仍持不同观点，他们认为细胞因子是炎症期间发生的痛觉过敏的原因(Maier等人，1993年)而对细胞因子的疾病反应只是这种处理疼痛的必要性的化身(沃特金斯和迈尔，2000年). 也可以说，疾病行为的进化是为了减少与捕食者接触的概率，减少与近亲的感染，或在身体免疫防御系统被积极调动的时候减少生殖行为。但是，将发烧、痛觉过敏、对有害刺激的厌恶或嗜睡视为唯一的特定生理反应过于简单，这种反应只负责赋予疾病行为促进生存的特性。相反，精神和身体是一个整体，在感染期间共同促进生存和康复。了解疾病行为的任何生理成分都将促进对组织各级疾病行为生物学的更深入了解。

1990年，在意大利佛罗伦萨举行的神经免疫调节会议上，罗伯特·丹泽与尼尔·米勒偶然相遇，这是细胞因子诱导疾病行为的心理决定因素。丹泽尔认识米勒的基础是米勒在激励性竞争方面非常出色的工作(鲍尔和米勒，1960年;米勒，1957年). 因此，他非常兴奋地向他解释细胞因子在疾病行为中的结果以及他对疾病动机特性的推测。丹策尔关于疾病作为一种动机状态的建议是建立在鲍尔斯的动机观点之上的，即动机是组织感知和行动的中心状态(Bolles and Fanselow，1980年). 这种观点认为，疾病优先于其他行为活动，因为受感染的生物体正处于生死关头，需要以最有效的方式处理感染。米勒公然告诉丹泽，他的想法没有什么新的。事实上，仅根据实证结果，米勒早在几年前就提出了同样的理论。几周后，当他回到纽约时，米勒把他在保护丹泽时提到的文件寄给了丹泽(米勒，1964年). 尽管这篇论文是在一份不知名的杂志上发表的评论文章，但其内容令人震惊，因为它包含了细胞因子诱导疾病行为现代史的所有成分。针对内毒素，米勒推测，大鼠产生了一种内源性化合物，作用于大脑，使其感到恶心。这种疾病总是以操作性反应的变化形式出现，与奖励的性质无关。操作性反应的这种变化是疾病和操作性反应背后的动机状态之间的动机竞争的结果，因为大鼠可以根据这种反应的结果降低或增加其操作性反应率。更具体地说，当大鼠被训练进行强迫车轮运行，通过按压杠杆获得休息时，注射内毒素的大鼠增加而不是减少其按压杠杆，以获得更多的休息时间。

与米勒的会面是为了验证Aubert等人关于疾病行为动机属性的假设。巧妙的实验设计使奥伯特能够像尼尔·米勒那样改变动机竞争的强度，并表明疾病行为的实际形式取决于每一组动机因素的各自水平(Aubert等人，1997年). 这些结果已经在各种出版物中介绍和总结(丹泽尔，2001;Konsman等人，2002年)没有必要再这样做了。然而，值得强调的是，这种将疾病行为视为动机状态的表达的观点在体内平衡方面具有重要意义。汉斯·塞利（Hans Selye）将传染源描述为应激源，触发旨在重建体内平衡的反调节反应，这是完全正确的。然而，正如Henri Laborit所指出的那样(Laborit，1991年;1991)，塞利的错误是因为他相信绝对的体内平衡。在这样做的过程中，塞利与克劳德·伯纳德和沃尔特·坎农保持着同一水平。然而，现在很明显，体内平衡不是一种单一状态。有不同的系统和水平的体内平衡，每一个都适应特定的生理条件。与无病原体相比，被感染需要一系列不同的反应。同样的道理也适用于面临捕食者的生物体。恐惧与饥饿或口渴的生理需求不同。这些生理状态并不偏离某些假设的体内平衡的绝对水平。相反，这些状态中的每一种都在主观、行为和生理层面上组织良好，并有自己的稳态调节系统。这就是相对内稳态的含义。

1997年至2006年：从疾病到抑郁症的转变

细胞因子诱导疾病行为的概念与心理健康领域融合的方式如下所示图3将细胞因子诱导的疾病行为定义为动机状态意味着它属于生理学领域，就像恐惧、饥饿、口渴和其他动机状态一样。在面对潜在的外部威胁时，比如以捕食者的形式，能够从环境中撤退，寻求休息和照顾身体，是对传染源的正常反应。这种关于细胞因子行为效应的进化优势的观点并不完全是新的，因为之前已经阐述了类似的观点，并用感染的发热反应进行了测试(克鲁格，1991年). 将疾病行为视为宿主对传染性微生物的适应性反应产生了一个新的重要问题：当急性疾病反应不再具有适应性时会发生什么，要么是因为它与触发的一系列因果因素不相称，要么是因为疾病反应延长和税收有机体的资源？这种情况实际上发生在各种慢性炎症疾病期间。

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图3

从细胞因子诱发的疾病行为到细胞因子诱导的抑郁症。疾病行为的一些临床症状和抑郁症的一些症状之间的相似性促使了一系列实验层面的机制研究。这发生在一些研究人员已经建立了抑郁症患者免疫和心理健康数据库的时候，他们提出某些形式的临床抑郁症可能只是急性期反应的另一种表现。这两个研究领域的融合为系统研究外源性细胞因子对癌症患者或慢性病毒感染患者情绪的影响提供了科学依据。这种研究先天免疫系统激活与情感障碍之间关系的方法现在正逐渐扩展到先天免疫系统在病理（如肥胖、冠心病）和生理（如衰老、残疾人）条件下长期激活的受试者。

Raz Yirmiya是第一位将疾病行为与抑郁进行类比的心理生物学家。他表明，接受细胞因子治疗的大鼠对糖精溶液的奖励性质或性活跃伴侣的出现不太敏感(Yirmiya等人，1999年). 其中一些缺陷可以通过慢性而非急性服用抗抑郁药物来预防，这些药物对疾病行为几乎没有或根本没有益处。虽然是间接的，但这类药理学证据很重要，因为在先天免疫系统被激活的动物中观察到的行为缺陷可能只是由疾病引起的。事实上，先天免疫系统的激活现在已经被证明可以在小鼠中诱导与疾病无关的抑郁行为(Frenois等人，2006年).

这些数据与抑郁症的临床状况高度相关。迈克尔·梅斯（Michael Maes）是第一位指出抑郁症患者的免疫状况与激活的先天免疫系统所特有的急性期反应相似的精神病学家(梅斯，1993年). 虽然Maes的研究结果仍然存在很大争议，因为其他研究人员并不总是重复这些结果，但Maes在促进巨噬细胞抑郁症理论方面非常积极(Maes等人，1995年). 根据这一理论，负责急性期反应的促炎细胞因子作用于大脑，诱导抑郁。在脑内细胞因子的这种作用中，一种被称为吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）的酶起着关键作用(Capuron等人，2001年). 这种酶降解色氨酸，色氨酸是合成血清素的限制因素。色氨酸的降解会产生神经毒性代谢物，如喹啉酸和3-羟基尿氨酸，这些代谢物很容易越过血脑屏障，并充当谷氨酸受体的激动剂。IDO在细胞因子诱导的抑郁症患者中被激活，如血浆色氨酸水平降低和尿氨酸水平升高所示。免疫系统被激活的小鼠体内IDO活性的增加已得到证实(Moreau等人，2005年). IDO活性的升高与大脑5-羟色胺神经传递的改变和抑郁行为的发展有关。

血清素水平降低和谷氨酸活性过度之间的联系构成了细胞因子诱导抑郁症的第一个生化基础。对这一理论的大部分支持来自两个不同的来源，临床和实验。露西尔·卡普隆（Lucile Capuron）是第一位在心理层面系统研究免疫系统因长期服用细胞因子而被激活的患者症状的科学家，这些细胞因子用于治疗对放疗和化疗耐药的癌症（即肾癌和转移性黑色素瘤）或用于治疗慢性病毒感染（即丙型肝炎）。她从波尔多的一名研究生开始研究，并继续在埃默里大学担任博士后助理和教授。她能够将接受细胞因子治疗的患者所经历的抑郁症状分解为两个主要方面(Capuron等人，2002年;Capuron等人，2004年). 神经营养方面包括疲劳、食欲不振和睡眠障碍。这些症状在所有患者中都会出现，并且对当前广泛使用的抗抑郁药物具有耐药性。心理维度包括抑郁情绪、焦虑和认知功能障碍。这些症状发生在30%至50%的患者中，抗抑郁药物可以缓解这些症状。可以从心理（有风险的患者抑郁情绪得分更高）和神经内分泌水平（有抑郁风险的患者对细胞因子治疗的垂体-肾上腺反应更高）两个方面确定抑郁的易发性。

2007年及以后：转向翻译研究

细胞因子诱导的疾病行为不再是一种好奇。在动物研究中，其测量已成为评估从免疫系统到大脑的通信通路的功能模式以及大脑对直接免疫刺激的敏感性的标准程序。在临床层面上，许多研究人员目前正积极收集必要的证据类型，以测试患有各种感染性、自身免疫性和肿瘤性疾病的患者的许多主观投诉的可能性，以及那些具有与疾病内在的炎症成分（如动脉粥样硬化、肥胖、炎症性肠病）或医源性（如癌症辅助治疗引起的炎症）的患者实际上是由脑内的细胞因子引起的(Kelley等人，2003年;Dantzer，2004年). 这类研究是由在跨学科方法方面具有不同专业水平的研究小组进行的。适当炎症标记物的标准化和风险因素调查的系统化方法将使整个领域受益匪浅。此外，现在有可能开展临床试验，旨在阻止细胞因子的产生或作用，减少第二信使的产生或使产生过多促炎细胞因子的胶质细胞失活。虽然这类研究可以从目前市场上可获得的化合物开始，还有许多其他可能的靶点，例如包括细胞因子产生和/或作用的信号通路的组成部分，以及介导细胞因子对其最终细胞靶点的影响的效应分子。协调这类研究将大大增强其创新潜力，避免重复工作，因为病理条件的多样性可能导致疾病行为的非特异性临床症状。

致谢

脚注

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