简介和临床相关性
肝纤维化和终末期肝硬化是几乎所有慢性肝病的最终共同途径(1,2). 晚期纤维化的特征是富含原纤维胶原（主要是I型胶原和III型胶原）的ECM积聚。它会导致肝衰竭和门脉高压，并与肝癌风险增加相关(2). 广泛的地理分布和高发病率的侮辱可能导致肝纤维化，包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎（与肥胖和代谢综合征相关）、寄生虫血症、先天性代谢错误和饮酒中毒损害，意味着肝纤维化和肝硬化仍是全球发病和死亡的主要原因(三). 仅在英国，肝病现在是第五大最常见的死亡原因，其发病率正在上升(三).
目前唯一有效的治疗肝硬化的方法是移植。然而，器官短缺、潜在受体中同时存在影响其他组织的疾病以及移植受体中原有疾病的复发限制了这种治疗的影响，并导致开发抗纤维化治疗的明确必要性(三–5). 在过去20年中，我们对肝纤维化发病机制的理解，就其自然进展和潜在演变而言，有了显著的提高。这些观察结果包括确定肝纤维化的主要细胞效应器、调节纤维化过程的关键细胞因子以及ECM周转的决定因素，突出了一些可能在不久的将来开发的潜在治疗方法（详细综述，请参阅参考文献。5).
我们对纤维化过程的理解发生了巨大变化，这得益于多个互补实验模型系统的使用——本综述的主题。随着我们对肝纤维化发病机制的理解不断深入，很明显，肝脏提供了一种非常有用的炎症和修复通用模型，证明了哺乳动物创伤修复反应中上皮、炎症、肌成纤维细胞和ECM成分之间的相互作用(5–7). 本综述聚焦于最近出现的强调肝纤维化动态本质的两个概念：第一，肝肌成纤维细胞可能起源于多细胞系的范式；其次，肝纤维化是一个潜在的可逆过程，因此肝脏提供了一个炎症和修复模型，表明纤维化（瘢痕）和消退伴随着正常或接近正常结构的重塑和恢复。
定义肝肌成纤维细胞的功能属性和起源
与其他组织一样，肝脏创伤修复反应中的纤维化成分由肌成纤维细胞介导。在受伤的肝脏中，肌成纤维细胞可能来自多种细胞来源，其中最重要的是肝星状细胞（HSC）（图) (9,18–20). HSC是窦周细胞，通常位于椎间盘间隙，含有大量维甲酸和脂滴(9). 在损伤期间以及对炎症和其他刺激的反应中，这些细胞获得肌纤维母细胞样表型(8,10,18,19)并代表纤维化反应中的关键效应细胞（见下文）。
肝纤维化发展中的窦性事件。肝细胞损伤导致炎性细胞的募集和刺激，以及常驻炎性细胞（包括枯否细胞）的刺激。这些炎症细胞释放的因子导致HSC转化为肌纤维母细胞样表型。HSC激活导致瘢痕（纤维）ECM积聚。椎间盘间隙中存在纤维状ECM会影响肝细胞功能，导致微绒毛和内皮窗孔的丢失。因此，正常组织结构的丧失会导致器官功能受损。经允许修改了图生物化学杂志(119).
历史观点。
显然，不同的模型系统并不是按时间顺序发展的，尽管在某个时候，每个系统都成为了发展新研究领域的数据平台。组织学研究已有100多年的历史。在这段时间里，导致纤维化发展的事件的详细情况以及肝纤维化的组织病理学特征已经被详细地编目。历史地标（参见参考文献。9和21)包括1876年冯·库普费尔（von Kupffer）对斯特恩泽伦（sternzellen）的鉴定，以及1890年埃利希（Erlich）和卢卡泰罗（Lucatello）对其进行的第一次肝活检。sternzellen，后来被称为Ito细胞，现在被称为HSC，现在被认为是肝脏纤维化过程的主要促成因素(8–10)（图). 最近，用于治疗HBV或HCV感染的有效抗病毒治疗方案的出现，为研究人员提供了一个机会，以研究消除引起纤维化的损伤时发生的纤维化的解决方案(7). 最近，这一数据得到了对肝硬化患者肝细胞丢失模式、肝脏结构变化和ECM转换的详细研究的补充（见下文）(14).
实验性纤维化最常用的两种模型是反复毒性损伤（例如，由CCl引发4中毒）和胆管结扎（BDL）(16,17). 其他模拟特定疾病属性的模型包括特殊饮食（例如，模拟非酒精性脂肪性肝炎的模型[refs。22–27])嗜肝病毒蛋白的表达(28,29).
CCl中毒4结果导致肝细胞损伤、坏死、炎症和纤维化，其扩散到连接流入和流出肝窦的血管结构（分别是门静脉和中央静脉根），超过8-12周会导致肝硬化的发展(16). BDL刺激胆道上皮细胞和卵圆细胞（肝细胞祖细胞）的增殖，导致胆管增生并伴有门脉炎症和纤维化(17,30). 使用CCl420世纪70年代，两组建立了肝纤维化中毒模型，确定纤维化与可检测到的胶原酶活性相关，首次表明进行性纤维化的特征可能不仅是ECM合成的变化，还可能是ECM降解模式的变化(31,32). 最近的研究证实了这一观察结果，并通过一系列补充方法，至少部分描述了伴随纤维化和肝硬化的ECM降解模式变化的机制(33)（见下文）。
肝纤维化领域的许多最新进展得到了一系列关键研究的支持，这些研究使用HSC激活的细胞培养模型来定义HSC表型和行为(8,12,18,19). 20世纪80年代末，建立了以高度可重复的方式分离肝脏非实质细胞的方法。随着可重复分离HSC、Kupffer细胞和内皮细胞方法的出现，很明显活化的HSC是纤维化中肝胶原的主要来源，而不是迄今为止认为的肝细胞(8,12,18). 事实上，很明显，肝细胞培养物中的HSC受到污染可能是胶原蛋白分泌的来源，而在此之前，胶原蛋白分泌被错误地归因于肝细胞(18). 这项工作得到了从实验性损伤的肝脏中分离出高纯度细胞群的研究的完美补充，这些研究证实HSC，以及在较小程度上的内皮细胞，是肝纤维化损伤中I型胶原的主要来源(19).
HSC是创伤愈合肌成纤维细胞的来源。
目前的证据表明，肝纤维化的过程主要由实质损伤引起的炎症反应所驱动。事实上，来自人类研究和动物模型的证据表明炎症活动与纤维化之间存在相关性(16,17,34–36). 此外，删除炎症反应的特定成分可以修改或减弱体内的纤维化反应（见下表和). 炎症的一个特征是HSC激活为肌纤维母细胞样表型，这是一种在组织培养中很容易重演的表型。
一旦从正常肝脏中分离出来，如果将静止的HSC在有血清存在的情况下涂敷在未涂层的组织培养塑料上，它们就会发生表型变化，这在许多方面与实验性肝损伤期间在体内观察到的变化相吻合(8,10). 在五到十天的时间里，静止的HSC获得了肌成纤维细胞样表型——它们表达中间丝α-SMA，它们增殖，并表达促纤维化基因(8,10,30). 该模型已证明是一个稳健且可重复的模型，其中可以定义和操纵肝脏中创伤修复肌成纤维细胞的细胞属性；事实上，已经很明显，活化的HSC具有广泛的活动储备，强调肝脏创伤愈合反应的动态性质（图). 这些活性包括原纤维胶原的合成、收缩活性、趋化因子和血管活性因子的分泌、迁移活性以及MMPs和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的分泌(7–9,37–43).
活化的肌纤维母细胞样HSC的活性汇编。活化的HSC在表型上是肌纤维母细胞样的，表现出增殖、成纤维和收缩的可塑和代谢活性表型。HSC还释放调节ECM降解（MMPs和TIMP）、趋化性和白细胞趋化性的介质。类视黄醇的脱落可能是一个关键的信号调节纤维生成，尽管目前尚不明确。在肝损伤缓解期间，活化的HSC和肌成纤维细胞已被证明发生凋亡。也有可能发生自发回复到更静止的表型。经允许修改了图生物化学杂志(119).
肝损伤中HSC表型的调控
在体内，炎症部位和纤维化的发展之间有着密切的地形关系。虽然静息肝脏中有大量的白细胞，但肝损伤会导致大量聚集的炎性细胞，同时激活驻留的炎症细胞。有证据表明炎症通过多种机制和细胞介质促进纤维化。其中最重要的是TGF-β1，已被确定为最具纤维化前细胞因子，促进I型胶原的HSC表达，HSC向肌纤维母细胞样表型的转化，以及HSC通过表达TIMPs抑制ECM降解(44). 与此同时，PDGF已成为HSC最有效的促增殖细胞因子(45). 对于这两种细胞因子，这些介质在纤维化过程中的机制作用已在动物模型中得到证实(46,47). 结缔组织生长因子（CTGF）(48,49)最近也出现了一种潜在的纤维生成介质。
HSC激活的细胞培养模型也有助于对纤维化微环境中存在的非可溶性调节因子进行详细研究。其中包括细胞间和细胞与细胞间的相互作用。炎症和修复过程导致活化HSC附近ECM含量发生实质性和潜在的快速变化。在正常肝脏中，HSC接近于非电子密度基底膜，如ECM(50). 损伤和纤维化后，其被降解并被富含纤维胶原和其他非胶原ECM分子和整合素配体的ECM取代(50). 越来越多的证据表明，HSC与基质的相互作用对HSC的行为产生深远影响，调节其活化、增殖、存活和细胞周期阻滞(51–55). 如果将培养激活的HSC移植到基膜样基质上，则可以观察到活化的逆转，并且一些活化标记物下调，包括胶原蛋白和TIMP的表达(51,54). 在基底膜样基质上镀上新分离的HSC具有防止自发活化的作用。相比之下，在I型胶原上电镀静止的HSC可促进活化表型(51,54). 其他阻止特定分子HSC-ECM相互作用的实验已确定盘状蛋白域受体和整合素的HSC表达对于ECM对HSC行为的影响至关重要(52,53,55).
一个新兴的研究领域是ECM刚度（与成分相反）作为HSC行为的中介的作用。在一系列优雅的研究中，Wells和她的团队开发了培养模型，证明HSC的激活与亚细胞基质的刚性有关(56). HSC激活的这种机制在损伤早期可能特别密切，因为组织水肿（增加组织硬度）是炎症的特征。
动物模型也被证明在证明炎症系统特定成分在纤维化发展中的作用方面非常有效（详细综述见参考文献。57). 表1和表2简要总结了单个炎症细胞类型被耗尽的研究，以及这对纤维化发展的后续影响。一系列研究表明巨噬细胞可促进纤维化，是HSC激活物TGF-β1的有效来源，并可调节HSC对PDGF的反应(58–62). NK细胞也可能深刻影响纤维化反应(63). 然而，先天免疫系统中可能引发纤维化的其他细胞，如肥大细胞和中性粒细胞，似乎对实验性纤维化的影响较小(64–69). 血小板当然是肝损伤中PDGF的主要潜在来源之一。值得注意的是，迄今为止，血小板在肝纤维化中的作用尚未在体内进行详细研究。身体其他部位伤口愈合模型已成功应用血小板耗竭，但没有取得显著效果，但这项工作值得推广到肝损伤模型(70,71). 凝血级联反应在肺纤维化研究中的作用受到了广泛关注(72)最近对肝纤维化的研究表明，尤其是凝血酶在促进纤维化反应中发挥作用。事实上，与因子V Leiden相关的促凝血状态也与慢性HCV感染中纤维化的进展有关(73).
动物模型表明，B细胞和T细胞都可以调节体内的纤维化反应(74,75). 事实上，从小鼠品系对纤维化的差异敏感性研究中得出的最有趣的观察结果之一是，Th2细胞反应比Th1细胞反应更有效地驱动纤维化(76,77). 很容易推测，肝脏对寄生虫感染的反应，其特征是Th2细胞反应，可能已经进化为促进一种侵略性肝内瘢痕形成过程的发展，短期内可能会隔离并分隔寄生虫，但长期内会导致进行性纤维化(76,77). 此外，在使用基因敲除小鼠的研究中，可溶性因子在纤维化的发病机制中起作用。这些包括脂肪因子、血管活性物质、白细胞介素和干扰素-γ（参考文献。5).
组织培养模型还表明，HSC本身可以通过自分泌特定细胞因子和对炎症微环境中非细胞因子成分的直接反应来调节纤维化和炎症(78–80). 例如，HSC摄入凋亡的肝细胞导致其TGF-β1分泌增加，其方式与巨噬细胞类似(78,79). HSC也通过TLR4的表达直接参与先天性免疫反应(80). 这些数据强调了活化的HSC在调节炎症和纤维化反应以及介导纤维化形成方面所起的动态作用。
纤维化肝脏中肌成纤维细胞的非HSC来源。
最近，动物模型和人类研究都有证据表明，肝肌成纤维细胞可以从骨髓干细胞中提取(81–83). 此外，有证据表明，由上皮-间充质转化（EMT）衍生的门脉周围成纤维细胞和肌成纤维细胞可能构成部分纤维细胞群（见下文）（图) (84–88).
肝肌成纤维细胞可能来源的图示。有大量证据支持HSC是受损肝脏中肌成纤维细胞的主要来源这一观点。此外，对肌成纤维细胞群体的贡献可能来自门脉肌成纤维纤维细胞。最近，骨髓干细胞被证明对受损肝脏中的炎症细胞群和肌成纤维细胞群有贡献，这可能直接发生，也可能通过中间细胞发生，例如静止的HSC或CD45+纤维细胞。目前正在进行研究以确定EMT在肝肌成纤维细胞发育中的作用。
每个门静脉道都包含一组门静脉肌成纤维细胞，这些成纤维细胞可能会导致纤维化疾病，如病毒性肝炎和自身免疫性疾病。有趣的是，比较组织培养研究表明，活化的HSC比门脉肌成纤维细胞增殖更快，因此可能代表纤维化损伤期间主要的常驻肝肌成纤维组织细胞群(89). 此外，有人推测肝肌成纤维细胞可能由EMT引起(88). 在不久的将来，可能会采用复杂的谱系追踪来确定EMT对肝纤维化的作用。
最近，干细胞在肝纤维化发病机制中的作用引起了广泛关注。虽然最初在人类肝脏中观察到肝细胞可能来自骨髓(90–92)干细胞和肝细胞的融合似乎越来越可能解释这一发现(90–92). 在大多数情况下，对人类细胞进行血统追踪是不可能的，尽管在一系列接受性别不匹配肝移植的男性患者中，这些患者随后发展为移植物疾病（即纤维化），以及一名接受男性骨髓移植后发展为肝硬化的女性患者中，这是可能的(81). 在福布斯及其同事鉴定出这些个体后，他们使用Y染色体追踪来确定参与肝纤维化的细胞的来源(81). 在纤维化区域发现大量瘢痕相关肌成纤维细胞来源于骨髓(81). 随后，使用鼠标CCl4-在进行性别不匹配骨髓移植的肝纤维化中毒模型中，同一组观察到骨髓对纤维化瘢痕内肌成纤维细胞有明显贡献的证据(82). 此外，有证据表明BM对受损肝脏内的巨噬细胞和HSC数量都有贡献(82). 这项工作随后在BDL肝纤维化模型中重现(83). 使用性别不匹配骨髓移植的小鼠模型更详细地解剖了骨髓干细胞-肝轴(82,83). 通过对骨髓干细胞室进行亚分离，已经证明，尽管造血干细胞有助于炎症细胞浸润，但来自骨髓的肌纤维母细胞样细胞来源于间充质干细胞(82). 有趣的是，骨髓源性细胞在晚期纤维化的瘢痕中广泛分布。也就是说，无论慢性病中损伤的来源和地形如何，随着时间的推移，骨髓源性肌成纤维细胞开始取代肌成纤维纤维细胞的局部募集。
在用CCl诱导纤维化之前，将基因修饰小鼠的骨髓移植到野生型小鼠中，为骨髓源性肌成纤维细胞的功能作用提供了证据4(82). 当骨髓移植自携带胶原蛋白报告基因的小鼠时，招募的肌成纤维细胞被证明转录了该基因。此外，当野生型小鼠移植来自转基因小鼠的BM时，由于BM表达一种不易被MMPs降解的I型胶原蛋白，因此产生了典型的肝脏瘢痕，CCl4给药诱导肝瘢痕形成，其特征与BM供体小鼠相似(82). 因此，转基因骨髓的转移改变了肝纤维化的表型，以反映骨髓供体而非受体小鼠的基因型。此外，这项研究提供了确凿的证据，证明募集的细胞通过I型胶原的表达、合成和分泌直接促进纤维化。这些研究没有分析骨髓源性细胞被招募到肝脏的具体机制，也没有确定这些细胞是否被招募来直接成为肌成纤维细胞，或者它们是否需要通过例如HSC表型的转换。然而，来自BDL模型的一些证据表明，这些细胞可能被招募为CD45+纤维细胞在损伤中具有相对广泛的淋巴器官分布，但在TGF-β1的存在下转化为肝中的肌成纤维细胞(83).
肝肌成纤维细胞的可塑性。
我们对肝肌成纤维细胞的进一步理解的复杂性来自于最近的研究，这些研究旨在监测活化HSC和肌成纤维纤维细胞（即I型胶原和α-SMA）特征的表达。在一项使用双报告转基因小鼠的研究中，I型胶原和α-SMA的表达可以独立检测，有力的证据表明门脉周围肌成纤维细胞之间的功能差异（显示I型胶原而非α-SMA）以及来源于HSC的肌成纤维细胞（显示其同时表达I型胶原和α-SMA）(93). 此外，从这些转基因小鼠的肝脏中提取HSC后，组织培养中有证据表明，单个基因的表达模式出现了时间性变化，这表明用于定义肌成纤维细胞表型的基因表达可能存在日常变化(93).
综上所述，这些最近的观察结果表明，我们需要对肝脏中纤维生成细胞的起源持开放态度，这种起源可能会随着病理地形图和持续时间的变化而改变。此外，也许我们不应该基于（通常被假定的）血统来假设细胞的行为和功能，而应该基于功能来定义细胞，无论是在原位还是在体内。
ECM退化。
虽然以前认为纤维化充其量是不可逆的，充其量则是无情的进行性，但动物模型和人类研究的数据最近对这些观点提出了挑战(7). 细胞培养研究为肝纤维化中ECM积累和降解的机制提供了线索。如上所述，HSC的激活及其向肌纤维母细胞样表型的转变与I型胶原的表达增加有关。在组织培养中很容易研究激活期间基因表达的机制和时间。例如，已经证明，除了增强转录外，由编码I型胶原的成熟转录物中的5′环介导的mRNA稳定性变化是导致激活的HSC中编码I型胶原蛋白的mRNA数量增加的原因(94). 在组织培养激活过程中，啮齿动物HSC表现出明显的MMP表达模式。在激活过程的早期，MMP-13（也称为胶原酶3）和MMP-3（也称为基质溶素）瞬时表达(30,95,96). 随着HSC变得更加活跃，MMP-13和MMP-3的表达减少，而MMP-2（也称为明胶酶A）、MMP-9（也称为明胶酶B）和MMP-14（也称为MT1-MMP）的表达增加(97–101). 因此，就目标底物而言，经过活化的HSC表达一种真正的胶原酶，并结合一种对几种ECM成分具有降解活性的混杂酶。相比之下，完全激活的肌纤维母细胞样HSC表达MMPs，其作用于IV型胶原，IV型胶原是基底膜样基质的主要成分，其降解有望进一步促进活化（见上文）。MMP-2的表达在介导HSC增殖中也很重要，可能通过调节ECM的转换(54,99)与基质金属蛋白酶-14结合可能产生对I型胶原的降解活性(101). 对整个人类和大鼠肝脏的研究表明，对几种ECM成分起作用的MMPs在终末期肝硬化中表达(95,97–102). 然而，在HSC激活过程中，在I型胶原表达增加之前，TIMP1和TIMP2的HSC表达显著增加(30,99,103). 事实上，可以证明分泌的MMPs，MMP-2和MMP-9，被HSC衍生的TIMP1抑制20倍以上(103). 随后使用几个进行性纤维化动物模型和移植人类肝脏的研究证实，纤维化的特点是TIMP1和TIMP2上调(30,100).
这些数据导致了这样一种假设，即TIMP通过抑制同时分泌的MMPs的活性来调节ECM降解模式，ECM降解模式是肝纤维化的特征(100–102). 这一观察结果的含义是，肝纤维化可能是可逆的，如果TIMP-MMP平衡发生改变，有利于ECM降解，则会发生ECM降解。BDL-和CCl的研究4-通过介导性肝纤维化来确定纤维化的可逆性，并证实这一预测。CCl退出后4中毒四周后，已建立的纤维化将随着ECM的重塑而自发消退(104)（图). 随后恢复到几乎正常的肝脏结构。BDL介导的肝纤维化在胆肠吻合术后也发生类似的事件(105).
肝硬化是动态伤口愈合的一个例子。正常肝脏的损伤（i）导致HSC的炎症和活化（ii）；通过免疫组织化学鉴定，α-SMA[棕色]染色，分泌纤维胶原，最终导致纤维化（iii）和最终肝硬化（iv）。停用有害物质可以使原纤维基质重塑，导致肝硬化减轻（v）。去除损伤后纤维化的自发消退导致恢复到接近正常的结构（vi）。目前尚不清楚肝硬化是否能完全消退。经允许修改了图BMJ公司(三).
通过研究恢复过程中的多个时间点，可以表明TIMP1和TIMP2的数量在诱导性纤维化被解除后减少。与此相关的是，肝脏胶原酶活性增加，ECM发生净降解(102,104). 与此同时，肌成纤维细胞因凋亡而从逐渐消退的肝瘢痕中丢失。肌成纤维细胞凋亡是纤维化自发消退的一个主要特征，这使得人们对如何调节这一过程产生了浓厚的兴趣，目的是控制肝瘢痕（有关详细综述，请参阅参考文献。106).
正如人们可以从这些数据中预期的那样，随后的调节TIMP-MMP平衡的机制研究证实了该比率对纤维化的发展和解决具有强大的影响。在没有损伤的情况下，TIMP1在小鼠中的过度表达与纤维化无关。然而，遵循CCl4中毒，TIMP1过度表达增强了纤维化并阻止了自发消退(107,108). 腺病毒介导的小鼠MMP-8（也称为中性粒细胞胶原酶）过度表达与纤维化减少相关(109)中和TIMP1特异性抗体降低CCl中的胶原蛋白含量4-诱导性纤维化(110). Roeb及其同事采用了一种特别巧妙的方法来失调TIMP-MPP平衡。他们设计了一种非功能形式的MMP-9，结合TIMP并隔离MMP抑制活性(111,112)从而不具备组织中存在的ECM降解潜力。此TIMP1警告工具已成功部署在CCl中4-诱导纤维化以降低纤维化组织中的胶原蛋白水平并增加活化HSC的凋亡。
综上所述，这些数据表明，在野生型动物进行性纤维化期间，TIMP的表达水平足以防止肝脏净ECM损失。然而，受控的ECM周转仍可能发生，尤其是在活性MMPs浓度可能最大的细胞表面。此外，活化HSC的降解活性可能对正常基底膜样基质最有效，因此，任何降解都会促进HSC的活化，从而使纤维化反应永久化。
ECM在人类肝病中的降解
巧合的是，在动物模型中自发消退的详细年表研究出现的同时，首次大规模的HBV或HCV感染抗病毒治疗试验开始被报道(7,113,114). 迄今为止，关于肝纤维化自发缓解的报道一直被批评为传闻。然而，抗病毒试验提供了在尝试根除病毒之前和之后记录的活检数据，并且首次在相关人类疾病中进行了关于肝损伤停药效果的大规模组织学研究。这些数据证实，病毒根除与纤维化显著消退相关，并提供证据表明人类肝纤维化至少部分可逆。在其他慢性肝损伤退出后，也观察到这种现象（参考文献综述）。7,15、和113–115).
晚期肝硬化是否会重塑为正常或接近正常，肝脏结构仍存在争议。肝硬化不仅仅是广泛的纤维化。相反，它是一种广泛的纤维化，以结构破坏、异常肝细胞再生、结节形成和血管改变为特征。目前，尽管有证据表明在治疗潜在的创伤后肝硬化有所改善，但尚不清楚恢复正常结构重建是否可行，这一问题最近已成为该领域专家激烈辩论的主题(116). 有一些实验证据表明，如果病情发展到一定程度，肝硬化可能会达到不可逆转的程度。的确，使用CCl4-肝纤维化中毒模型，我们已经证明，即使经过非常漫长的恢复期，晚期肝硬化的重塑是有限的，肝脏仍然是肝硬化(102)（图). 然而，形成微结节的最不成熟ECM降解，导致大结节性肝硬化减弱(102). 一个有趣的观察结果是，未经历重塑的纤维化区域广泛交联，并且ECM分子（如弹性蛋白）相对丰富，这些分子促进赖氨酰氧化酶和组织TGase介导的交联(102)表明ECM交联可能代表纤维化的一个无返回点。不可逆性纤维化的另一个特征是瘢痕细胞相对较低，这表明如果缺乏适当的细胞介质，就会发生ECM不完全降解(102). 虽然现在接受肝硬化可以恢复到正常组织结构似乎为时过早，但Wanless及其同事提出了一些引人注目的数据，表明即使在终末期人类肝病中也会发生ECM重塑(14). 总之，数据表明肝纤维化的某些区域易受ECM降解的影响，而其他区域则不易。在纤维化过程中，I型胶原降解失败的后果已经用一只表达I型胶原分子的小鼠来定义，I型胶原蛋白分子不易被胶原蛋白溶解性基质金属蛋白酶降解(117). 在这个模型中，纤维化不会自发消退，HSC也不会发生凋亡。此外，通常伴随纤维化消退的肝细胞增殖不会发生(117).
介导纤维化消退的关键胶原酶的特性和来源现在才得以确定。纤维化消退开始时巨噬细胞的实验性耗竭延缓ECM降解和活化HSC的丢失(62). 这表明巨噬细胞可能对启动ECM降解至关重要，可能通过间质胶原酶MMP-1（人类）、MMP-13（啮齿类动物）和MMP-8（人类和啮齿类）的表达。MMP-2和MMP-14也在恢复期表达（在啮齿动物中）；事实上，HSC凋亡与MMP-2的表达增加有关（人类）(101,118).
