抗体诱导的关节炎：关节炎效应期的疾病机制和相关基因

摘要

介绍

遗传和环境因素相互作用，并有助于自身免疫性疾病的发展。类风湿关节炎（RA）就是一种使关节结构衰弱的疾病。关节炎涉及多细胞炎症过程，包括淋巴细胞和粒细胞渗入关节软骨，滑膜成纤维细胞和巨噬细胞增殖，关节周围滑膜衬里新生血管。这种增生过程不仅会导致多个关节肿胀、红斑和疼痛，而且还会导致关节破坏，导致骨密度和骨结构的损失。许多细胞成分（巨噬细胞、树突状细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、T细胞和B细胞）、细胞表面分子（粘附分子、整合素）、信号传导成分（ZAP70、PTPN22、JAK、有丝分裂原活化蛋白激酶和Stat1）和体液介质（抗体、细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶和聚集酶）相互作用并协助疾病进展，导致细胞外基质的消化和关节结构的破坏。

B细胞在RA发病机制中的重要性不仅源于最初发现的高滴度类风湿因子（RFs），还源于观察到关节炎是通过B细胞和II型抗胶原蛋白（抗CII）抗体在实验动物中介导的[1-5]. 由于成功的抗CD20治疗，对研究B细胞在关节炎中的作用的兴趣又回来了[6-8]. 此外，两种广泛使用的抗体激活性关节炎小鼠模型，即胶原蛋白抗体诱导的关节炎（CAIA；用抗CII抗体诱导）和新开发的血清转移诱导的关节病（STIA；用葡萄糖6磷酸异构酶（抗G6PI）抗era诱导），都有较好的特征。B细胞可以作为抗原提呈细胞，通过协同刺激功能（表面分子和分泌细胞因子），通过支持新淋巴生成，以及通过其分泌产物免疫球蛋白，参与疾病的发病。在RA中，自身抗体提供诊断和预后标准，并作为疾病活动的替代标记物（RFs、抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPAs）），并可能在疾病发病机制中发挥必要的作用（抗CII和抗G6PI抗体）。

抗体对疾病的作用是通过其与各自抗原的直接结合启动的，涉及免疫复合物的形成、沉积和补体和Fc受体（FcRs）的激活。通过使用治疗性血浆置换法简单去除循环免疫复合物和致病性抗体，或通过诱导细胞凋亡和抑制细胞生长，利用抗体利妥昔单抗通过补体依赖性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用耗尽B细胞，从而调节循环免疫复合体和致病性免疫抗体，证明是有益的[9]. 在RA患者中，抗G6PI抗体的流行率较低，可能只发生在严重RA中[10]. 抗CII抗体水平更常见；然而，已观察到RA中抗CII抗体的流行程度不同，这取决于用于检测的CII的性质和来源以及临床疾病的阶段。例如，RA患者血清中观察到天然CII（约14%至48%）、变性CII（大约50%至87%）和溴化氰片段10（CB10；88%）抗体的血清阳性[11-15]. 同样，抗IgG抗体（RF）Fc部分的IgM抗体一直与RA相关（80%血清阳性），但也有报道称在正常人以及其他慢性炎症状态下存在[16]. 射频在RA中的重要性尚待明确。它可以在关节内形成免疫复合物，固定补体并释放趋化因子，如C5a，而C5a反过来又可以吸引中性粒细胞。活化的中性粒细胞可以摄取免疫复合物，释放各种蛋白酶和氧化自由基，破坏软骨基质。滑膜本身是产生补体蛋白和RF的丰富来源[17]. 另一方面，RF也可以通过掩蔽抗原表位来保护关节免受致关节炎抗体的结合。类似地，ACPA已被证明在RA患者中特异存在[18]. 然而，与RF一样，ACPA是否仅仅是炎症过程的结果，而不是引发或维持炎症过程的原因，目前尚不清楚[19]. 虽然在胶原蛋白诱导性关节炎（CIA）的早期研究中未检测到ACPA[20,21]最近的一项研究报告称，在中央情报局的早期阶段存在这些抗体[22]. 此外，抗环瓜氨酸肽单克隆抗体（mAb）被证明可以增强抗CII单克隆抗体鸡尾酒诱导的关节炎严重程度[22]表明ACPAs与疾病的严重程度有关。然而，目前尚不清楚关节炎的诱导是由于瓜氨酸表位的结合还是与关节内其他表位的交叉反应。

本文详细综述了免疫球蛋白糖基化状态对其生物功能和结构的重要性[23]. 已证实RA与Fc区缺乏半乳糖的IgG糖类增加有关[24,25]与疾病活动相关[26]. 随后，据报道，抗CII抗体的无内酯糖基糖型可增强T细胞期小鼠急性滑膜炎的被动转移[27]. 最近的研究也证明了Fc唾液酸化差异对IgG促炎或抗炎活性的影响[28].

需要动物模型

对疾病机制的基本了解是找到副作用最小的有效治疗方法的先决条件。动物模型为详细分析人类关节炎发展早期、中期和晚期的类似疾病途径提供了机会，尽管它们与RA不同。另一方面，RA本身不是一种单一的疾病，而是一种包含不同疾病表型的综合征。因此，人们应该寻找与疾病发展相关的类似或常见的疾病途径。

胶原蛋白抗体诱导的关节炎

用佐剂CII免疫啮齿动物和灵长类动物会诱发自身免疫性关节炎，即所谓的CIA，在许多方面与RA相似[29-32]. CII是双关节软骨的主要组成蛋白，是RA的炎症部位，RA患者可以检测到对CII的免疫[11,12,33-36]. 主要的B细胞表位分布在CII的三螺旋部分（溴化氰（CB）片段8-11）上。我们实验室产生的抗CII的B细胞杂交瘤主要识别六个主要表位（J1、C1^三、U1、D3、F4和E8）；这些表位的单克隆抗体已经得到了很好的表征[37-44]. 这些单克隆抗体的单一或组合诱导幼鼠关节炎[5,45-47].体外对抗CII单克隆抗体的研究表明，即使在缺乏炎症介质的情况下，这些抗体也可能对软骨细胞产生致病性，参与软骨形成受损[48]，强烈抑制胶原纤维生成[49]细胞外基质中CII纤维的分解，无论基质合成是否增加[50]. 此外，这些单克隆抗体对预先形成的软骨也有有害影响[51]. 这些发现表明，抗体甚至在炎症阶段之前就开始致病事件。

关节炎可以通过关节炎小鼠的血清转移到幼稚小鼠身上[1,52]或人类RA患者[53]，或与CII-特异性单克隆抗体的组合[2,三,5]或单个单克隆抗体[45]. 被动转移CII单克隆抗体产生的关节炎与主动诱导的CIA相似，但为急性形式（图​（图1）1)发病更快（24至48小时）。通常，关节炎在一个月后完全消退，小鼠恢复正常。脂多糖通过降低关节炎诱导阈值、绕过表位特异性、增加促炎介质和通过toll-like receptor 4信号传导激活补体成分，从而提高抗体引发疾病的发病率和严重性[三,5,54]. 在以前患慢性CIA的小鼠中，也可能用单克隆抗体诱导复发[44]证明抗体在关节炎慢性期复发中的作用。遗传疾病导致的软骨破坏可能更容易受到致病性抗体的自身免疫攻击，最近对软骨特异性抗体结合增强以及IX型胶原缺乏小鼠关节炎严重程度的观察强调了这一点[55].

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图1

抗体介导的小鼠关节炎。（a）BALB/c小鼠中胶原抗体诱导的关节炎疾病曲线。在第0天静脉注射关节生成单抗（M2139+CIIC1）、同型对照（L243+G11）或磷酸盐缓冲盐水（PBS）混合物(n个=10至12）。所有小鼠在第5天接受脂多糖（50μg/只小鼠腹腔注射）。关节炎监测30天。对照组小鼠均未出现关节炎。第10天出现临床关节炎（b）在B10.RIII小鼠（左，正常爪子；右，关节炎爪子）中进行抗体转移后，以及（c）在BALB/c小鼠（左，关节炎足爪；右，正常足爪）中进行抗体转移和脂多糖注射后。N、 每组小鼠的数量。误差条表示平均值的标准误差。

CAIA敏感性与主要组织相容性复合体（MHC）无关[1,5]. 严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠发生关节炎[56]与T或B细胞缺乏小鼠一样，但T和B细胞双重缺乏小鼠的关节炎较轻[46]，表明这些细胞在效应水平上具有调节作用。细胞因子及其相互作用的功能在RA的发展中起着关键作用。促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1是关节炎炎症过程中的关键介质[57,58]，中和这些效应细胞因子已被证明在RA的治疗中是成功的。与RA一样，关节炎小鼠关节的炎症反应主要由这些促炎细胞因子介导[59]所有这些药物都被成功地用于降低疾病的发病率[60]. 据报道，这些抗原提呈细胞衍生的细胞因子和趋化因子（TNF-α、IL-1β和巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1α，但不是IL-6）也需要诱导CAIA[56]. 抑癌素M在小鼠关节滑膜病理中的过度表达[61]和抗肿瘤抑素M治疗抑制关节炎[62]除一项研究显示人类抑癌素M治疗可抑制CAIA外[63]. 然而，人类而非小鼠抑癌素M与白细胞迁移抑制因子受体结合，而人类抑癌素M没有与小鼠抑癌因子M受体结合[64]. 最近，转录因子T-bet被证明通过其对IL-1β和树突状细胞产生趋化因子的调节作用来调节抗体诱导的关节炎[65]. 另一方面，T细胞分泌的细胞因子可能对关节有害或具有保护作用，这可能取决于临床疾病的分期。IL-4被认为是一种抗炎细胞因子；然而，在某些情况下，它可能作为促炎细胞因子发挥作用。早些时候，我们发现IL-4缺乏可以保护小鼠免受CAIA的影响[66,67]. 干扰素-γ的中和减轻了抗IL-4治疗引起的抗体介导的关节炎的抑制[67]IL-10在B10.Q遗传背景下促进了疾病的发生[68]. β干扰素缺乏加重了疾病；基质细胞和破骨细胞可能对此负责[69]. 因此，在考虑这种治疗方式之前，应严格评估通过诱导抗炎细胞因子或中和促炎细胞因子来对抗RA患者体内预先存在的炎性细胞因子的努力。

中性粒细胞耗竭可显著降低CAIA的严重程度[5]而gp49B基因的破坏加剧了疾病[70]. 据报道，CD69在CAIA关节炎诱导过程中对中性粒细胞功能具有积极调节作用[71]，但最近的一项研究排除了它具有如此重要的刺激作用[72]. 抗白细胞蛋白酶，一种中性粒细胞蛋白酶抑制剂，彻底消除了这种疾病[73]通过抑制白细胞与滑膜内皮的粘附[74]但抗风湿病药物甲氨蝶呤没有[75]. 经皮光动力疗法减少CAIA患者的临床关节炎和滑膜炎症[76].

巨噬细胞迁移抑制因子诱导产生大量促炎分子，可能通过促进炎症和血管生成在RA的发病机制中发挥重要作用。它的缺乏可能通过基质金属蛋白酶（MMP）13和中性粒细胞通过MIP-2浸润，显著降低了关节炎的发展[77]. 类似地，MIP-1家族成员主要通过招募促炎细胞来协调炎症宿主反应，并且发现MIP-1α（CCL3）缺失小鼠受到CAIA的保护[78]. 纤溶酶原缺乏小鼠对CAIA有抵抗力，但在用纤溶酶元重组后，关节炎得到恢复，表明活性纤溶酶对病理学至关重要[79]. 二肽基蛋白酶I及其两种底物中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G有助于关节炎症[80]. 有趣的是，在α1整合素缺乏小鼠和用α1整整素阻断单克隆抗体预处理的幼年小鼠中，都观察到关节炎严重程度降低[81]. 一氧化氮合酶合成的一氧化氮与关节炎的发病机制有关。然而，在CAIA中，编码一氧化氮合酶-2的基因的缺失并不影响炎症，尽管软骨降解显著减少[82]. 另一方面，环氧合酶（COX）2是参与花生四烯酸代谢为前列腺素H2的关键酶，前列腺素H2转化为生物活性前列腺素（PGs），如PGE2。COX2对关节炎的诱导至关重要[83]. 此外，PGE2受体EP4（而非EP1、EP2和EP3）在CAIA中至关重要[84]而微粒体PGE合成酶1缺陷小鼠[85]和前列环素（PGI2）受体缺陷小鼠[86]减轻了关节炎。有趣的是，MMP2和MMP9具有相反的作用[87]，JNK-2（c-Jun氨基末端激酶-2）不重要[88]骨桥蛋白的作用仍有争议[89,90].

抗体，特别是作为免疫复合物的成分，在许多自身免疫性疾病的炎症触发中起着中心作用[91]. 有人提出免疫复合物通过激活补体系统来启动炎症反应[92]或者，通过FcR携带的炎症细胞的直接参与和激活[93]. 一些因素可能会影响补体与FcR炎症通路对免疫复合物触发的炎症反应的相对贡献。这些包括抗体同型和滴度以及免疫复合物沉积的位置。就Ig同型而言，FcR机制可能占主导地位，免疫复合物包含非补体抗体，或沉积后，在富含常驻FcR炎性细胞的部位。相反，当含有免疫球蛋白恒定区的免疫复合物与FcR结合不良或白细胞必须被吸引到炎症部位时，补体驱动的炎症可能占主导地位。此外，抗体滴度可能影响炎症的体液途径。例如，已有研究表明，抗体剂量越高，抗体介导的肾脏炎症对补体的依赖性就越低[94].

免疫球蛋白通过其Fc片段与不同的FcγRs结合介导促炎和抗炎活性。在CAIA中，缺乏常见FcRγ链的小鼠具有高度耐药性[45,95]，但FcγRIII缺陷小鼠仅部分耐药[95]. DBA/1小鼠中缺乏FcγRIIb会加重疾病[45]，但BALB/c背景中并非如此[95]. 在表达人FcγRIIa的Tg小鼠中单次注射抗CII单克隆抗体可观察到更快和更严重的关节炎[96].

补体成分在抗体介导的疾病中可能发挥一些重要作用，例如：调理有效吞噬作用；通过与红细胞上的补体受体结合来清除免疫复合物（C3b和C4b），红细胞将复合物运输到肝脏和脾脏，在那里将复合物交给吞噬细胞进行破坏；作为炎症激活剂（C5a、C4a和C3a），诱导血管通透性、吞噬细胞的募集和激活；和溶解（膜攻击复合物）。补充因子3，在某种程度上，因子B[97]，C5[98,99]（KS Nandakumar及其同事，未发表的观察结果）和C5aR[100]受体小鼠需要。血清转移后发现IgG和C3沉积[1]. 有趣的是，用眼镜蛇毒因子去除受体大鼠的C3，可以防止用抗CII抗体被动转移关节炎[101]. 同样，与C3充足的小鼠相比，C3缺乏的小鼠患的疾病较轻，尽管这些小鼠体内和局部的C3和C5卵裂都不存在[97]. 在免疫复合物疾病中，C3在将较大的复合物分解为较小的单位以及通过涉及红细胞或血小板免疫粘附受体的清除途径介导复合物的清除方面都很重要[102]. 缺乏足够的C3可能导致免疫复合物重新分布到组织中，并激活其他炎症途径。然而，针对组织损伤部位的C3抑制/缺失可能提供相当大的局部抗炎作用，而不会出现系统性补体耗竭的可能并发症[103]除了完全抑制补体级联反应外。此外，尽管软骨表面有大量的IgG和C3沉积，但被动转移抗CII抗体后，C5缺陷的B10.D2小鼠并未发生关节炎[104]. 同样，C5缺乏的同类动物也没有发展成抗体引发的疾病（KS Nandakumar及其同事，未发表的观察结果）。C5分解产物C5a是最有效的过敏毒素，是中性粒细胞和单核细胞的强大趋化因子，能够促进这些细胞的边缘化、外渗和活化[105]. C5a的激活诱导多种额外炎症介质的释放[106]. RA患者滑液中C5a水平显著升高[107]选择性C5a受体拮抗剂对免疫复合物诱导的炎症具有抑制作用[108]. 值得注意的是，过敏毒素C3a和C5a均可诱导单核细胞中IL-1和TNF-α（CAIA中的效应细胞因子）的翻译，但转录需要额外的信号，如脂多糖或IL-1本身[109,110]. 推测，炎症细胞通过C5a或其他补体诱导的趋化因子募集到关节可能是疾病发生的必要条件。有趣的是，C5a与C5aR结合诱导激活FcγRIII的表达，同时下调巨噬细胞上抑制性FcγRII的表达，这表明急性炎症的这两个关键成分如何相互作用体内[111]. 最近，也有研究表明C5a可以下调toll样受体4诱导的免疫反应[112]表明免疫反应中相互作用的复杂性。关节炎炎症期免疫效应细胞的可能相互作用如图所示​图22.

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图2

胶原抗体诱导的关节炎关节中效应分子的可能相互作用。AA，花生四烯酸；C1q、C2a、C3、C3a、C4b、C5a和B（因子B），补体成分；CCL3，趋化因子（C-C基序）配体3；COX2，环氧合酶-2；前列腺素受体；FcγR、Fcγ受体；免疫复合物；白细胞介素；LTB4、白三烯B4；Mφ，巨噬细胞；M、 肥大细胞；巨噬细胞移动抑制因子；N、 中性粒细胞；前列腺素E2；转化生长因子；TNF、肿瘤坏死因子。

KBN小鼠与血清转铁蛋白诱导的关节炎

KRN T细胞受体（TCR）的F1子代（KBN）（识别A表达的牛核糖核酸酶^k个)携带MHC II类等位基因Aβ的转基因小鼠和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠^第7组大约三周大时开始自发发展为严重的周围性关节炎[113]. 发现T和B细胞对普遍存在的糖酵解酶G6PI的自身免疫是该疾病模型的驱动力。KRN转基因T细胞在外周的出现与疾病发病相关[113,114]. KRN TCR在aβ的背景下识别衍生自G6PI的肽（残基282至294）^第7组[115,116]. 发病后，由于存在高水平的抗G6PI抗体，疾病继续发展。研究清楚地表明，关节炎是由G6PI抗体介导的[115]. KBN小鼠关节炎的发生，而非抗G6PI血清诱导的关节炎，严重依赖于IL-4[117]解释了G6PI特异性IgG1同型抗体的优势。中和TNF-α（从三周龄开始）并不能预防KBN小鼠的疾病[118]. 最近，有研究表明，用重组G6PI免疫幼年小鼠可诱导关节炎[119]遗传依赖性慢性关节炎最终形成[120].

注射KBN血清的幼鼠[121]，亲和纯化多克隆抗GP6I抗体[115]或两个或多个抗G6PI单克隆抗体的组合[122]诱发关节炎。纯化的抗G6PI抗体在注射后几分钟内转移到小鼠的前肢和后肢的远端关节，20分钟内饱和，并保持局部至少24小时[123]; 由于该组织中缺乏衰变加速因子，免疫复合物的积聚似乎是可能的[124]. KBN血清中抗体的主要同型是γ1，如果反复注射血清，则可维持严重关节炎[121]. 肥大细胞在一小时内脱粒明显[125]中性粒细胞在一到两天内大量涌入[126]; 滑膜增生和单核细胞浸润，血管翳形成，骨和软骨侵蚀，在一周内开始[121,126].

KBN血清转移引起的关节炎与MHC无关。此外，由于RAG1-/-小鼠发生关节炎，因此不需要T和B细胞[121]. 单次注射抗G6PI抗体可导致B细胞缺乏（μMT）KBN小鼠长期和更严重的关节炎[121]. 使用抗Gr-1（RB6）抗体耗尽中性粒细胞的小鼠具有耐药性[126]据报道，在该模型中，白三烯B4受体BLT1的中性粒细胞表达对于关节炎的发生和趋化因子的产生是绝对必要的[127]. 同样，缺乏巨噬细胞样滑膜细胞的小鼠(操作/操作小鼠）不易受感染[128]. 此外，通过氯膦酸盐脂质体治疗耗尽巨噬细胞的小鼠完全具有耐药性。用幼稚动物的巨噬细胞重组这些小鼠，可以逆转这种耐药性[129]. 最近的一份报告表明，细胞周期素依赖性激酶抑制剂p21在调节单核细胞群的发育和/或分化中发挥了新的作用，这可能对炎症性关节炎的诱导至关重要[130]. 此外，CD40L缺陷小鼠具有耐药性[118]. 静脉注射免疫球蛋白（IVIG）诱导巨噬细胞中FcγRIIB的表达，但中性粒细胞中的表达不能保护小鼠免受疾病的影响。在集落刺激因子-1缺乏小鼠中观察到关节炎诱导，但未观察到IVIG保护(操作/操作)，证明在这种抗体诱导的关节炎模型中，集落刺激因子-1依赖的巨噬细胞负责IVIG保护[128]. 干细胞因子受体c-kit（W/W）突变的小鼠^v（v）)或其配体，干细胞因子（Sl/Sl^d日)导致肥大细胞缺乏，具有抵抗力，通过与肥大细胞前体重组可以恢复敏感性[125,131].

TNF-α和IL-1R-而非IL-6缺陷小鼠对KBN血清诱导的疾病具有抵抗力[132,133]，但TNF受体1-和TNF受体2-缺陷小鼠易感[132]. IL-4可用于STIA[117]. 基因突变或同源小鼠被用来描述补体成分的作用：因子B、C3、C5和C5aR是必需的，但C1q、C4、甘露糖结合凝集素-1、C6、CR1、CR2和CR3不是必需的[134,135]. 因此，已经得出结论，通过导致C5a产生的替代途径的激活在STIA中是重要的。据报道，缺乏共同链FcRγ的小鼠比只缺乏FcγRIII的小鼠更具耐药性[134]. FcγRII缺陷小鼠获得了不同的结果；要么没有效果[134]或在KBN血清转移后发病较早且病情更严重[131]. 新生儿MHC-like FcR（FcRn）也是抗体转移疾病所必需的，耐药性与转移抗体的循环半衰期很短有关[136]. 自然杀伤T细胞促进了这种抗体介导的炎症[137].

最近，IL-1β基因的遗传多态性被证明在血清转移疾病中很重要[138]. 有趣的是，IVIG治疗或抗鼠白蛋白抗体可保护小鼠对抗KBN血清诱导的关节炎[139]表明FcR相互作用在关节炎发病机制中的重要性。最近，依赖血管活性胺的解剖限制性大分子血管通透性被证明是免疫复合物促进抗体选择性进入关节的基础之一[140]. 此外，还证明了促凋亡Bcl-2蛋白Bim在RA效应期的作用，而不是Bak和Bax[141].

CAIA与STIA的比较

显然，CII抗体诱导的抗体性关节炎与G6PI诱导的关节炎具有许多相同的特征。然而，尽管尚未公布直接的实验比较结果，但仍存在一些差异，CAIA的大多数数据是用CII表位特异性纯化单克隆抗体生成的，而STIA的数据是用KBN小鼠的高关节炎性血清生成的。另一个局限性是，大多数STIA研究使用IgG1抗体，而CAIA研究涉及其他IgG同型抗体。这可能解释为什么STIA只依赖于替代补体途径，而在CAIA诱导过程中，经典和替代途径都可能发生。它还可以解释两个模型中关于FcR依赖性的不同结果。抗-G6PI血清在诱导关节炎方面明显比抗CII单克隆抗体更有效。这可能是由于抗G6PI血清的多克隆性，因为抗G6PI-mAb转移似乎也效率较低。此外，不同的抗CII抗体具有不同的致关节炎性，这与其表位特异性有关，可能尚未确定最佳单克隆抗体。显然，抗G6PI和抗CII抗体具有不同的抗原特异性，这导致在关节中的定位不同。这两种抗体都能迅速结合到软骨表面体内[38,40,123]，但致关节炎性抗CII抗体穿透软骨到达软骨细胞[51]而抗G6PI抗体也与滑膜组织结合[142]. 然而，其功能后果尚不清楚，但抗CII抗体甚至在激活炎症反应之前也可能导致病理学改变。

关节炎数量性状位点图

识别促进和抑制关节炎的基因区域将最终不仅揭示候选基因，而且有助于剖析与疾病发病机制有关的分子途径。早些时候，我们在第10号染色体上的一个位点上确定了MHC同源小鼠菌株中存在的遗传污染的生物学意义。染色体10和17中存在的污染RIIIS/J基因区域促进了CAIA[143]而在同源小鼠株中，3号染色体上的RIIIS/J基因片段对其具有抑制作用[144]. 包含补体因子5的第2染色体上的NOD基因区域和包含FcγRs的第1染色体远端区域影响了两种抗体诱导的关节炎模型[114]（未发表的意见）。在不同的关节炎模型中使用了几个不同的小鼠杂交，以确定关节炎相关的数量性状位点（QTL）。迄今已确定的关节炎QTL[145]图中总结了使用各种关节炎小鼠模型​图3。三有趣的是，这些基因区域中有许多密集地分布在少数染色体上，这表明所识别的QTL可能代表包含各种基因组变体的复杂位点，每个基因组变体单独或通过相互作用来调节每个不同模型中的疾病表型。或者，正如对胰岛素依赖型糖尿病和自身免疫性脑脊髓炎实验模型的研究所提出的那样，它们也可能代表在多个模型中通过类似机制调节疾病表达的单一多态性等位基因[146]. 对于一些复杂的QTL，负责的多态性可能位于调节位点或编码的转录因子内，该转录因子控制着几个基因的同时上调或下调，这些基因具有改变炎症和自身免疫的能力[147].

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图3

小鼠中促进（P）或抑制（I）胶原抗体诱导的关节炎（CAIA）的基因区域。CAIA由NOD（cia 9数量性状位点（QTL）和RIIIS/J（cia 8和cia 1 QTL。背景中给出了来自其他关节炎小鼠模型的疾病调制QTL，以证明QTL的共同定位。Bbaa公司,伯氏疏螺旋体-相关关节炎；中国国际机场胶原诱导的关节炎；埃拉尔侵蚀性关节炎易感性；拉克，狼疮相关关节炎QTL；巴姆MRL小鼠自身免疫性关节炎的进展；普吉亚蛋白聚糖诱导的关节炎；STIA，血清转铁蛋白诱导的关节炎。

动物研究的经验教训

关节炎动物模型表明，由于体内平衡或主动免疫的破坏，耐受性的破坏会导致疾病的发展，其中T细胞和B细胞都是必不可少的，但当预制抗体或T细胞用于疾病诱导时，则不会。抗体诱导的关节炎模型提供了一个研究关节炎炎症阶段的机会，而不涉及免疫反应的启动阶段。在效应器水平上，补体激活和FcγR参与的不同途径对临床疾病是必要的。FcR的普通γ链促进关节炎，而FcγRIIb具有抑制作用，这一事实现已得到明确证明。最近，IgG2a和IgG2b抗体结合常见的γ链依赖性激活Fc受体（FcγRIV），定位于1号染色体上的FcγRII和FcγRAII之间[148]. 需要更多的研究来说明FcRIV在不同关节炎模型中的重要性。抗原呈递细胞衍生的细胞因子TNF-α和IL-1β已被证明对关节炎的诱导和持续具有重要作用。T细胞分泌的细胞因子可能对关节有害或具有保护作用，这可能取决于临床疾病的分期。天然免疫系统的效应细胞（中性粒细胞、巨噬细胞和肥大细胞）被不同的趋化因子和趋化因子吸引到炎性病灶上，积极参与这些模型，通过分泌细胞因子和蛋白酶来诱导炎症，对软骨造成损伤，并使正在进行的免疫反应永久化。一旦刺激物（CAIA中的抗CII抗体）失效，小鼠就会恢复。然而，如果抗原表位扩散和未暴露抗原的释放或抗原修饰继续在关节内进行，则可能会将疾病推向慢性阶段，从而完全破坏关节结构。因此，使用动物模型解剖参与发病机制的分子的精细特异性，并了解疾病过程中涉及的上游和下游分子事件，对于有效制定治疗策略将更为有趣和有价值。随着我们在各个科学领域的知识和技术的最新进展，开发新的RA治疗方法的可能性越来越大。

缩写

ACPA=抗瓜氨酸蛋白抗体；CAIA=胶原抗体诱导的关节炎；CIA=胶原诱导的关节炎；CII=II型胶原蛋白；COX=环氧合酶；FcR=Fc受体；G6PI=葡萄糖-6-磷酸异构酶；Ig=免疫球蛋白；IL=白细胞介素；IVIG=静脉注射免疫球蛋白；mAb=单克隆抗体；MHC=主要组织相容性复合体；MIP=巨噬细胞炎性蛋白；MMP=基质金属蛋白酶；NOD=非肥胖糖尿病；PG=前列腺素；QTL=数量性状位点；RA=类风湿关节炎；RF=类风湿因子；STIA=血清转铁蛋白诱导的关节炎；TCR=T细胞受体；TNF=肿瘤坏死因子。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

参考文献