炎症和胰岛素抵抗

摘要

炎症与胰岛素抵抗之间联系的历史观点

炎症与糖尿病有关的线索可以追溯到一个多世纪前，当时高剂量水杨酸钠（5.0–7.5 g/d）首次被证明可以减少患有“较轻疾病”的糖尿病患者的排尿，可能是2型糖尿病（T2D）(1–三). 1876年，埃布斯坦得出结论，水杨酸钠可以使糖尿病症状完全消失(1,三). 同样地，威廉姆森在1901年发现“水杨酸钠在大大减少糖排泄方面有明确的影响”(2). 1957年，一名用胰岛素治疗的糖尿病患者不再需要每天注射胰岛素，用大剂量阿司匹林治疗风湿热相关的关节炎，这种效果再次被发现(4). 尽管停用了胰岛素并仅用阿司匹林治疗，但空腹和挑战后血糖浓度几乎正常。关节症状缓解后，停止服用阿司匹林，重复的葡萄糖耐量试验出现严重异常。受到这些发现的启发，里德和同事前瞻性地研究了另外7名患者，4名为“超重轻度型”，3名为“瘦得更严重的糖尿病患者”(4). 在服用高剂量阿司匹林（5.0–8.0 g/d）的2周疗程中，空腹血糖水平从治疗前的平均190 mg/dl以上降至92 mg/dl；每个病人都有反应。其他试验显示疗效相同(5,6). 毫无疑问，由于胰岛素分泌在糖尿病发病机制中的重要性，机械研究侧重于胰岛素分泌，但研究结果并不确定(7). 胰岛素抵抗及其在T2D发病机制中的作用没有得到很好的认识，因此，胰岛素敏感性当时不被认为是降低血糖的潜在机制。直到很久以后，研究炎症在胰岛素抵抗发病机制中的作用的研究才重新研究了水杨酸盐的降血糖作用，并确定了分子靶点为IκB激酶-β（IKKβ）/NF-κB轴线(8–10).

虽然炎症与T2D或肥胖相关的流行病学联系可以追溯到20世纪50年代末和60年代，当时发现纤维蛋白原和其他急性期反应物的循环浓度增加(11–13)研究结果同样未能影响对发病机制的思考。最近，更多的流行病学研究证实并扩展了这些早期发现(14). 炎症标记物和介质以及急性期反应物（如纤维蛋白原、C反应蛋白（CRP）、IL-6、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）、唾液酸和白细胞计数的增加与T2D发病相关(15–25). 如糖尿病预防计划中所执行的那样，通过强化生活方式干预，炎症和凝血指标降低(26)但实验表明，脂肪组织衍生的促炎细胞因子（如TNF-α）实际上可以在实验模型中引起胰岛素抵抗，这为开始思考发病机制提供了必要的动力(27–29). 这一发现极大地推动了这一领域的发展，因为流行病学研究虽然信息量很大，但本质上是相关的，仅凭其本身无法确定因果关系。这些不同的研究领域已经充分融合，可信的假设现在可以将炎症与胰岛素抵抗的发展和T2D的发病机制联系起来(30,31).

炎症与胰岛素抵抗相关的分子途径

Hotamisligil和同事(27)卡拉西克和他的同事们(28)首先表明促炎细胞因子TNF-α能够诱导胰岛素抵抗。这是一个革命性的想法，一种由脂肪产生并由膨胀脂肪过度产生的物质对新陈代谢具有局部和潜在的全身影响。脂肪作为细胞因子和其他生物活性物质产生场所的概念迅速扩展到TNF-α以外，包括瘦素、IL-6、抵抗素、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、PAI-1、血管紧张素原、内脂素、视黄醇结合蛋白-4、血清淀粉样蛋白a（SAA）等(32–36). 脂肪也能产生脂联素，但随着肥胖程度的增加，脂联素的表达降低(37). 虽然瘦素和脂联素是真正的脂肪因子，似乎只由脂肪细胞产生，但TNF-α、IL-6、MCP-1、内脂素和PAI-1在活化的巨噬细胞和/或其他细胞中也有高水平表达。脂肪细胞与相关脂肪组织巨噬细胞产生的每种脂肪的相对数量尚不清楚。抵抗素产生的部位更为复杂；它们包括人类的巨噬细胞，但啮齿动物的脂肪细胞和巨噬细胞(34).TNF-α、IL-6、抵抗素和其他促炎或抗炎细胞因子无疑参与诱导和维持与肥胖相关的亚急性炎症状态。MCP-1和其他趋化因子在巨噬细胞向脂肪组织募集中起着重要作用。这些细胞因子和趋化因子激活细胞内途径，促进胰岛素抵抗和T2D的发展。

这些研究侧重于炎症激活的细胞内途径，而非单个细胞因子，有助于重新构建思考胰岛素抵抗的框架。如上所述，水杨酸盐的降血糖作用主要集中在IKKβ和NF-κB上(38–40). 然而，肥胖的增加会激活JNK和IKKβ(8,41–43). 许多更典型的促炎刺激同时激活JNK和IKKβ途径，包括细胞因子和TLR（图​（图1）。1). 同时，基因或化学抑制JNK或IKKβ/NF-κB可以改善胰岛素抵抗。可能解释肥胖如何激活JNK和NF-κB的几个假设机制可分为受体和非受体途径（图​（图1）。1). 促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）通过经典的受体介导机制激活JNK和IKKβ/NF-κB，这些机制已被很好地描述（图​（图1）。1). JNK和IKKβ/NF-κB也被模式识别受体激活，模式识别受体定义为识别外来物质的表面蛋白。这些包括TLR和晚期糖基化终产物受体（RAGE）(44). 许多TLR配体是微生物的产物，包括LPS和来源于细菌的脂肽(44). TLR识别微生物脂类结合物的事实导致推测内源性脂类或脂类结合体也可能激活肥胖中的一个或多个TLR，实验表明饱和脂肪酸结合并激活TLR4的可能性得到了支持(45). 同样，RAGE结合多种配体，包括内源性晚期糖基化终产物（AGEs）和一组不同的微生物产物(46,47). AGEs是葡萄糖和靶蛋白之间形成的非酶加合物，尤其是那些周转速度较慢的蛋白。长期高血糖和伴随产生过量AGEs可激活NF-κB。

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图1

激活炎症信号传导的潜在细胞机制。

肥胖和高脂肪饮食激活脂肪细胞、肝细胞和相关巨噬细胞中的IKKβ/NF-κB和JNK通路。已证明在代谢失调期间激活这些通路的刺激物包括TNF-α、IL-1、Toll或AGE受体的配体（分别为TNFR、IL-1R、TLR或RAGE）、细胞内应激，包括ROS和ER应激、神经酰胺和各种PKC亚型。肥胖诱导的IKKβ激活导致NF-κB易位，并导致众多炎症标记物和潜在炎症介质的表达增加，从而导致胰岛素抵抗。肥胖诱导的JNK激活促进IRS-1在丝氨酸位点的磷酸化，丝氨酸位点通过胰岛素受体/IRS-1轴负向调节正常信号。示例包括serine-302（pS302）和serine-307（pS307）。相比之下，还没有证据表明肥胖对JNK调节的转录因子如AP-1的影响。IKKβ和/或NF-κB受到水杨酸盐、TZD和他汀类药物的抑制或抑制。

除了促炎细胞因子和模式识别受体外，细胞应激还激活JNK和NF-κB，包括ROS和ER应激。氧化应激的系统标志物随着肥胖而增加，与ROS在肥胖诱导的胰岛素抵抗发展中的作用一致(48). 一种可能的机制是通过脂肪细胞中脂质积累激活NADPH氧化酶，从而增加ROS的生成(49). 该机制可增加TNF-α、IL-6和MCP-1的生成，并降低脂联素的生成。与此一致的是，抗氧化剂N个-乙酰半胱氨酸可降低高血糖诱导模型中的ROS并改善胰岛素抵抗(50). 脂质积累也激活未折叠蛋白反应，增加脂肪和肝脏的内质网应激(51). 内质网应激可以激活JNK，导致胰岛素受体底物-1（IRS-1）的丝氨酸磷酸化，但与图中描述的所有刺激一样​图1，1内质网应激同样激活NF-κB。

神经酰胺可能在细胞应激条件下形成，并促进细胞信号传导，包括调节凋亡。饱和脂肪还可以促进神经酰胺的合成，神经酰胺在肌肉等组织中积累，并可能与胰岛素抵抗程度相关(52). 神经酰胺还可以激活炎症通路，包括JNK和NF-κB(53). 脂质过量会增加各种PKC亚型的活性。急性脂质输注激活啮齿动物肌肉中的PKC-θ和人类肌肉中的PKC-βII和PKC-δ，这也可能激活IKKβ和NF-κB(54,55). 与这些发现一致，水杨酸盐可以改善输脂后的肌肉胰岛素抵抗(56)尽管急性脂质输注模型与肥胖诱导的胰岛素抵抗病理学的相关性仍有疑问。图中列出的一种或多种炎症上游激活剂​图11可能与胰岛素抵抗的体内发病机制有关，但需要更多信息来确定这些或其他因素中哪些占主导地位。然而，一旦被激活，这些过程就可以通过产生的促炎细胞因子所产生的正反馈回路自我维持。

转录与磷酸化在胰岛素抵抗发病机制中的作用

虽然JNK和IKKβ/NF-κB在炎症诱导的胰岛素抵抗中都发挥着重要作用，但累积的证据表明它们通过不同的机制发挥作用。JNK是一种应激激酶，通常磷酸化AP-1的c-Jun成分转录因子，但迄今为止，在这个成熟的转录途径和JNK诱导的胰岛素抵抗之间还没有已知的联系。相反，JNK已被证明通过IRS-1中丝氨酸残基的磷酸化促进胰岛素抵抗(41,42,51,57,58)（图​（图1）。1). 通常通过酪氨酸激酶级联发生的胰岛素受体信号被反调节丝氨酸/苏氨酸磷酸化抑制(59).

相反，IKKβ对其生理底物NF-κB的IκB蛋白抑制剂具有高度选择性。IKKβ的磷酸化作用靶向IκBα进行蛋白酶体降解，释放NF-κB进入细胞核，促进其产物诱导胰岛素抵抗的众多靶基因的表达（见方框1）。与JNK不同，IKKβ不磷酸化IRS-1导致胰岛素抵抗，而是通过NF-κB的转录激活导致胰岛素抵抗。脂肪细胞中脂质沉积的增加导致促炎细胞因子的产生，包括TNF-α、IL-6、IL-1β和抵抗素，这些细胞因子通过前馈机制进一步激活JNK和NF-κB途径。除细胞因子外，转录因子、受体和其他相关蛋白（包括招募单核细胞并刺激其分化为巨噬细胞的趋化因子）的表达上调（方框1）。

炎症也与动脉粥样硬化的发病机制密切相关，这表明炎症可能是肥胖症与其病理学后遗症相关的共同因素。转录调控炎症蛋白的重叠集合参与了这些疾病的发病机制（方框1）。炎症症状甚至伴随着动脉壁内最早的脂质积聚，包括细胞粘附分子P-和E-选择素、ICAM-1和VCAM-1的上调，这些分子定位于循环免疫细胞(60,61). 粘附细胞可以迁移到内皮下间隙，在那里它们有助于局部炎症反应。局部产生的细胞因子和趋化因子包括MCP-1和巨噬细胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）、MIP-1β、MIP-2和MIP-3α。T细胞活化导致IFN-γ和淋巴毒素的表达；巨噬细胞、内皮细胞和SMC产生TNF-α(62,63); 共同刺激动脉粥样硬化中IL-6的局部产生(64,65). CD40和CD40配体的额外参与促进了这些过程，并增加了MMP的表达(66). 后者可以分解胶原蛋白和组织因子，后者是血栓形成的重要介质(67).

随着血管重塑的进展，泡沫细胞的积累导致脂质池的形成，富含血栓前组织因子。PDGF和TGF-β增加胶原蛋白的生成速率，这有助于形成纤维帽。相反，IFN-γ可阻止SMC合成胶原蛋白。活化的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶，降解胶原蛋白，使纤维帽变弱，容易破裂(68). 因此，胶原蛋白合成和分解之间保持了动态平衡。如果促炎性力量占主导地位，纤维帽可能变薄并最终破裂，血栓前脂质释放到管腔中。这可能预示着急性缺血性事件的发生。NF-κB调节许多介导动脉粥样硬化过程的蛋白质，与胰岛素抵抗的发病机制相同，表明肥胖诱导炎症的轻微增加可能通过共同机制促进这两个过程。这也暗示了一个推论，即炎症活性的药理学降低可能会协同下调参与胰岛素抵抗、T2D和心血管疾病（CVD）发病机制的许多蛋白质的产生。

炎症诱导的胰岛素抵抗是从哪里开始的？

脂肪组织作为肥胖诱导的胰岛素抵抗的致病部位，引起了人们的广泛关注，部分原因是肥胖的变化很容易看到，但也因为脂肪产生生物活性蛋白，这些生物活性蛋白很容易被检测到，并反映了器官的炎症状态。然而，也有人坚定地认为，所有脂肪都不相等；皮下脂肪组织与腹部或内脏脂肪组织的细胞大小不同(69,70)，代谢活性，以及在胰岛素抵抗中的潜在作用(71,72). 内脏脂肪更具致病性。脂肪细胞本身是肥胖诱导炎症发展的组成部分。如上所述，脂肪细胞产生的可能协同启动该过程的蛋白质包括TNF-α、IL-6、抵抗素、瘦素、脂联素、MCP-1、PAI-1和血管紧张素原，但由于招募的免疫细胞产生许多相同的物质，瘦素和脂联素除外，很难确定准确的生产地点。IKKβ的髓样选择性缺失改善了肥胖诱导的胰岛素抵抗，突显了NF-κB和包括巨噬细胞在内的炎症细胞的潜在作用(73)，但这无助于区分流程的启动位置。这两种细胞类型，即脂载脂肪细胞和招募的巨噬细胞，似乎都参与了炎症诱导的胰岛素抵抗的发病机制（图​（图2）。2). 由于大量积累的脂质储存在脂肪细胞中，通常认为脂肪细胞启动了这一过程，巨噬细胞起到放大信号的作用。由于所涉及的许多生物活性蛋白是NF-κB靶点，并且NF-κB的激活可以自我维持，因此包括水杨酸盐在内的抗炎疗法可以协同降低其表达并改善胰岛素抵抗。

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图2

脂肪组织炎症激活的潜在机制。

饮食过量和肥胖会导致脂肪细胞中的脂质积聚，引发细胞应激状态并激活JNK和NF-κB。这些炎症信号通路调节蛋白质磷酸化和细胞转录事件，从而导致脂肪细胞产生更多的促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-6、瘦素和抵抗素、趋化因子如MCP-1和其他促动脉粥样硬化介质，如PAI-1。内皮黏附分子（例如ICAM-1和VCAM-1）和趋化分子（指定为CCX）分别在单核细胞表面结合整合素和趋化因子受体（CCR），将其招募到脂肪组织。分化为巨噬细胞的单核细胞产生许多与上述相同的炎症细胞因子和趋化因子，以及其他炎症细胞因子，以进一步促进局部炎症和全身炎症素质的传播。pS，磷丝氨酸。

重要的是要了解肥胖的增加是如何导致免疫细胞向脂肪组织募集的。MCP-1（CCL2）是一种单核细胞、树突状细胞和记忆性T细胞的化学吸引剂，由脂肪细胞产生，并伴随着肥胖的增加(74,75)表明MCP-1可能在单核细胞募集中发挥作用。与此一致的是，缺乏CCR2（MCP-1的一个重要受体）的小鼠在一定程度上可以免受高脂饮食诱导的胰岛素抵抗的影响，并表现出脂肪组织巨噬细胞募集和炎症基因表达的减少(76). 保护不完全的事实意味着可能涉及额外的化学引诱剂配体-受体对。同样有趣的是，在肥胖啮齿动物的脂肪组织中发现的一些巨噬细胞较大且多核(74,75,77). 这种多核巨细胞通常出现在慢性炎症部位，是巨噬细胞相互融合或吞噬的结果。包括多核巨细胞在内的巨噬细胞可能聚集在脂肪细胞坏死部位(77).

脂肪组织中的其他细胞类型也可能参与炎症过程。血管细胞是一个显而易见的地方。脂肪组织具有高度的血管化，多条毛细血管与每个脂肪细胞接触(78). 此外，脂肪组织随着营养物质储存量的增加而迅速增殖和膨胀，可能使用类似于支持肿瘤生长的血管生成过程(77). 除了对脂肪膨胀很重要外，微血管无疑在脂肪组织炎症中起着重要作用。例如，循环白细胞不粘附于正常内皮细胞，但在开始高脂西方饮食后，内皮细胞表达结合白细胞的细胞粘附分子(79). 脂肪组织内皮细胞可能增加一种或多种粘附蛋白ICAM-1、VCAM-1、E-选择素或P-选择素的表达，以应对肥胖增加。如前所述，MCP-1诱导血液单核细胞迁移到内皮下间隙，并增强向巨噬细胞的分化。因此，可以预测脂肪组织内皮细胞对肥胖改变的反应。由于巨噬细胞很少单独发挥作用，其他类型的免疫细胞可能参与脂肪组织炎症，尽管这还没有报道。除了细胞因子和蛋白酶释放外，巨噬细胞在炎症中的作用还包括抗原提呈和T细胞激活。典型炎症包括中性粒细胞、树突状细胞、NK细胞、肥大细胞和各种T淋巴细胞亚型的增加。这些其他免疫细胞在脂肪组织炎症中的潜在作用无疑将是未来研究的主题。

除了脂肪组织，肝脏还受到肥胖的影响（图​（图3）。三). 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）常伴有腹部肥胖症，其发病率不断上升，与T2D和高脂血症的发病率密切相关。NAFLD的病理范围从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎、晚期纤维化和肝硬化。炎症显然在这种疾病的发展过程中起着关键作用。虽然至少部分由于肝胰岛素抵抗导致的肝葡萄糖生成抑制不足是T2D高血糖的一个既定因素，但炎症在这些过程的发病机制中的作用直到最近才被探索。脂肪增多时肝脏中炎症基因表达增加(43). 这表明肝细胞脂质积聚（脂肪变性）可能在肝脏中诱导亚急性炎症反应，类似于脂肪细胞脂质积聚后的脂肪组织炎症反应。或者，门脉循环中的促炎物质可能由腹部脂肪产生，可能引发肝脏炎症。无论如何，NF-κB在肝细胞中被激活，包括IL-6、TNF-α和IL-1β在内的细胞因子在脂肪肝中过度产生。促炎细胞因子参与胰岛素抵抗的发展，并激活Kupffer细胞，即常驻的肝巨噬细胞。与脂肪组织不同，脂肪组织的巨噬细胞基本上相对稀少，但随着肥胖数量增加，肝脏中库普弗细胞密集，占总细胞的5%以上。Kupffer细胞的数量不会随着肥胖而增加，但其激活状态会增加(43). 正常肝脏中存在多种其他免疫细胞，也可能在炎症诱导的胰岛素抵抗中发挥作用，包括T和B淋巴细胞、NK细胞和DC，以及肝星状细胞和肝窦内皮细胞(80). NKT细胞在正常小鼠肝脏中富集，其数量在对象/对象或肥胖的高脂肪饮食模型(81,82). NKT细胞是调节性淋巴细胞，具有经典T（CD3）的特征⁺)和NK（NK1.1⁺)细胞和CD1d的特征性表达，CD1d是一种MHC I类同源物，向TCR提供糖脂抗原。据报道，过继转移NKT细胞可改善非酒精性脂肪性肝炎和糖耐量异常对象/对象老鼠(83)与NKT数量减少在这些疾病发病机制中的作用一致。

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图3

脂肪引起肝脏炎症的潜在机制。

健康肝脏包含大量参与炎症和免疫反应的细胞，包括常驻肝巨噬细胞（Kupffer细胞）、B和T细胞、NK和NKT细胞、DC、肝窦内皮细胞、肝星状细胞和肝细胞。肝脏脂肪变性和肥胖伴随着肝脏炎症信号通路的激活。脂肪变性引起的肝细胞或腹部脂肪组织产生的促炎细胞因子和FFA可能会激活Kupffer细胞。调节性NKT细胞的数量随着Kupffer细胞的激活而减少。

骨骼肌是肥胖和T2D患者胰岛素抵抗的另一个主要部位。然而，增加肥胖似乎并不像在脂肪和肝脏中那样激活骨骼肌中的炎症级联反应。肌肉中的炎症是通过脂肪内注射激活的，但这与增加肥胖的效果不同。脂质输注模型是一种研究工具，用于急性升高循环和组织内脂肪酸水平并诱导胰岛素抵抗。脂肪注射激活小鼠肌肉中的PKC-θ和IKKβ，水杨酸盐或IKKα缺失可抑制相关的胰岛素抵抗(54,56). 这与高脂饮食诱导和肥胖诱导的胰岛素抵抗形成对比，两者均未激活骨骼肌中的IKKβ/NF-κB(84,85)或导致骨骼肌巨噬细胞增加(75). 同时，肌肉特异性消融IKKβ和肌肉特异性抑制NF-κB均不能改善肥胖小鼠的胰岛素抵抗(84,85). 将骨骼肌视为炎症诱导的胰岛素抵抗的靶点而不是起始点可能更合适（图​（图4）。4).

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图4

炎症对胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的局部、门脉和全身影响。

肥胖增加会激活脂肪和肝脏中的炎症反应，并增加细胞因子和趋化因子的产生。包括单核细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞被募集和/或激活，这些细胞共同导致局部胰岛素抵抗。腹部脂肪源性细胞因子和脂质的门静脉输送导致肝脏炎症和胰岛素抵抗。脂肪组织、肝脏和相关免疫细胞中产生促炎症和致动脉粥样硬化介质。这会产生一种全身炎症素质，促进骨骼肌和其他组织中的胰岛素抵抗以及血管中的动脉粥样硬化。

针对炎症的未来试验

同时证明TNF-α可诱导胰岛素抵抗(27,28)在将炎症与胰岛素抵抗的发病机制联系起来方面至关重要，迄今为止，用单克隆抗体阻断TNF-α是否能提高胰岛素敏感性的研究尚未定论(86,87). 这可能部分是由于试验规模小和统计能力不足，但也可能与发病机制有关。TNF-α本身可能并不那么重要。由于涉及多种细胞因子和趋化因子，细胞因子和趋化因子的不同组合在不同的患者中也可能或多或少地重要。如果这是真的，那么中和策略可能需要单独定制。调节融合位点的信号可能更为谨慎，例如JNK或IKKβ/NF-κB，因为这将为治疗提供更为通用的策略。目前的临床实践表明，一些药物具有不同于其主要作用机制的抗炎特性或副作用，包括PPARγ激动剂噻唑烷二酮（TZD）类成员和HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类成员。除了对葡萄糖稳态和降低胆固醇的主要作用外，两者似乎都具有重要的抗炎特性和潜在的益处。

TZD包括吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮（后者不再用于临床），用于改善T2D患者的胰岛素敏感性和降低高血糖。TZD的主要作用方式是通过结合和激活PPARγ来诱导一些基因产物的表达，这些基因产物在脂肪细胞分化、脂肪和葡萄糖摄取以及脂肪酸储存中起作用(88). TZD在胰岛素敏感性方面的有益作用通常归因于脂肪组织中的脂肪酸隔离。这会降低游离脂肪酸的循环水平，并使脂肪酸远离其他组织，包括肌肉和肝脏，因为它们会导致胰岛素抵抗。但除脂肪细胞外，PPARγ也在巨噬细胞和其他免疫细胞、肝细胞、内皮细胞和VSMC中表达。TZD的抗炎作用似乎是通过NF-κB的转阻遏介导的，从而降低细胞因子和生长因子、细胞增殖和迁移、ECM重塑、细胞周期进展和分化的靶基因表达。一种被提出的机制涉及PPARγ的TZD-依赖性SUMO化，其靶向炎症基因启动子（如NF-κB和AP-1）上的核受体辅升压因子-组蛋白去乙酰化酶-3（NCoR-HDAC3）复合物。SUMOylated PPARγ的结合稳定共抑制复合物并阻止其清除，从而使转录因子复合物保持在抑制状态(89). 甚至有人认为TZD通过激活PPARγ非依赖性的糖皮质激素受体发挥抗炎作用(90). TZD的临床益处可能部分取决于抗炎作用，这些作用与经典的血糖和血脂调节机制共同作用(91)提高胰岛素敏感性，促进斑块重塑，并可能减少心血管事件(92,93). 其他一些核受体，包括PPARα、PPARδ和肝脏X受体（LXR），也被证明具有抗炎特性，可能有助于治疗代谢或心血管疾病(94,95)尽管显著的降血糖作用与这些转录因子的激动剂无关。

一些临床上可用的他汀类药物已被证明下调NF-κB、AP-1和HIF-1α的转录活性，同时协同降低血栓前和炎症细胞因子的表达(95). 评价他汀类药物的随机临床试验也表明CRP、多种细胞因子和炎症标记物降低。尽管这些温和的抗炎特性，他汀类药物似乎对胰岛素抵抗或血糖没有显著影响。

TZD和他汀类药物的抗炎特性是不同于其主要作用模式的副作用。相比之下，高剂量水杨酸盐通过抑制NF-κB直接靶向炎症(38–40). 几十年前，水杨酸盐对糖尿病患者的降血糖作用(1–7)，现在也被认为至少部分是由于NF-κB抑制(8–10,43,73). 最近的研究表明，高剂量阿司匹林（~7.0 g/d）改善了T2D患者的多种代谢指标，包括空腹和餐后血糖、甘油三酯和FFA的显著降低(9). 这些变化与正常血糖-高胰岛素钳夹期间评估的肝葡萄糖生成减少和胰岛素刺激葡萄糖处理改善有关。然而，大剂量阿司匹林的治疗作用受到抗血栓和抗血小板聚集作用的限制，这些作用再加上胃肠道刺激，与不可接受的高出血风险有关。

阿司匹林是一种典型的非甾体抗炎药，通过对COX酶COX1和COX2活性位点的不可逆修饰，有效抑制COX酶。这是通过转乙酰化反应发生的；阿司匹林的乙酰基迁移到酶上并共价修饰酶以阻止其催化活性。在血小板中，即使在低剂量（80–100 mg/d）下也会发生这种情况，因为它们缺乏细胞核，无法重新合成COX1，因此血小板在其生命周期内处于失活状态。典型剂量为650 mg的阿司匹林可共价修饰所有组织中的COX1和COX2，这同样会抑制前列腺素的合成。非甾体抗炎药（阿司匹林除外）不会使COX酶转乙酰化，但具有足够高的亲和力，使酶受到竞争性抑制。高剂量水杨酸盐的作用机制是不同的，因为它缺乏乙酰基，既不能共价修饰COX1或COX2，也不能以足够的亲和力结合以有效抑制酶。

非乙酰化水杨酸盐以水杨酸钠、水杨酸盐酸盐和三利沙盐的形式传递，抑制NF-κB(38–40). 这可能是通过直接抑制IKKβ(40). 非乙酰水杨酸盐不会延长出血时间，因此可能提供一种相对安全有效的方法来靶向肥胖相关综合征背后的亚急性炎症。事实上，目前正在美国国立卫生研究院资助的TINSAL-T2D和-CVD试验中进行临床试验，以测试salsalate（Disalcid）的疗效、耐受性和耐用性(T型瞄准在燃烧萨尔分别在T2D或CVD中的salate）。其他抗炎策略也在考虑中，包括潜在使用特异性JNK或IKKβ抑制剂以及阻断TNF-α、IL-6、TLR或趋化因子信号或减少氧化应激或ER应激的化合物，但这些研究尚处于早期阶段。

结束语

虽然炎症诱导的胰岛素抵抗的重要性无疑随着肥胖的流行而增加，但还有其他与胰岛素抵抗无关的机制。例如，在缺乏脂肪组织的脂肪营养不良患者中，胰岛素信号通路和胰岛素抵抗综合征的编码成分基因多态性与典型的T2D超重患者的胰岛素抵抗不同。抗炎策略在这些情况下是否有益还没有研究。同样未知的是人群之间的差异，例如亚洲血统的人群，他们可能表现出脂肪诱导炎症的特征，但相对来说比较瘦。

总之，肥胖、T2D和CVD共享以胰岛素抵抗和慢性亚急性炎症为特征的代谢环境。虽然次要改变炎症过程的药物无疑具有重要的临床意义，但一些证据表明，也可能通过药物干预直接针对炎症，以治疗和/或预防胰岛素抵抗和T2D，并调节CVD和其他代谢状况的风险。这些方法可以为大量受肥胖流行和相关代谢紊乱群影响的人提供临床益处。

脚注

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