200例胃肠道间质瘤

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）是一种罕见的内脏肉瘤，主要发生在胃肠道。在过去的三十年中，关于其命名、细胞起源、诊断和预后一直存在相当大的争议。¹由于它们在光学显微镜下的外观相似，GIST以前被认为是平滑肌肿瘤，大多数被归类为平滑肌肉瘤。随着免疫组织化学和电子显微镜的出现，²很明显，GIST可能具有肌源性特征（平滑肌GIST），^三神经属性（胃肠自主神经肿瘤），^4–6或肌肉和神经的特征（混合GIST），或可能缺乏分化（GIST未另行规定）。

GIST的确切细胞起源最近被认为是Cajal的间质细胞，Cajal是一种肠道起搏细胞。⁷GIST具有与正常Cajal细胞相似的细胞标记，这一发现支持了这一假设。在52%至72%的病例中，他们对骨髓干细胞抗原CD34进行染色^7,8并且经常以c-套件原癌基因。^7,9在超微结构检查中，Cajal细胞具有平滑肌和神经分化的特征。因此，肿瘤Cajal细胞可以优先表达这些特征中的一个、两个或都不表达，从而解释GIST的变体。

大多数已发表的GIST报告包含的患者很少，时间跨度长，包括良性间叶肿瘤，^10,11并且不区分原发性疾病和复发性疾病。^12–14此前，我们报告了38例GIST患者的初步经验。¹⁵在这项研究中，我们分析了200名GIST患者的经验，以确定预测生存率和疾病复发模式的变量。

方法

结果

全部人口

患者特征

1982年7月至1998年2月期间，在纪念医院接受治疗的3505名任何类型肉瘤患者中，200名GIST肿瘤患者占5.7%。腹膜后肉瘤和四肢肉瘤分别占所有肉瘤的14.8%和47.2%。GIST患者的临床病理变量列于表1该组由56%的男性和44%的女性组成。年龄呈单峰分布，中位数为58岁（16-94岁）(图1). 男性的发病高峰略早于女性。种族分布为83%白人，8%黑人，1%西班牙裔，4%其他，4%未知。10名（5%）患者有既往癌症史，4名乳腺癌患者，2名前列腺癌患者，1名皮肤癌、子宫癌、肺癌和肾癌患者。在Memorial首次就诊的患者有93例（46%），转移的患者有94例（47%），局部复发的患者有13例（7%）(表2).

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图1。所有患者的年龄和性别分布（n=200）。

表1。临床和病理特征^*

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*在所有人群中，以及那些接受了完全切除的原发性疾病患者中。

表2。200例胃肠道间质瘤患者的临床表现

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肿瘤特征

肿瘤最常见的解剖部位是胃（39%）和小肠（32%）；大肠肿瘤占总数的15%(表3). 在18（9%）名患者中，该部位不清楚，或来自其他腹腔内或腹膜后来源。超过三分之二的患者肿瘤大于5厘米。

表3。200例胃肠道间质瘤的肿瘤起源部位

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*其他包括腹腔9、肠系膜4、网膜2、食道2、膈1。

94例转移瘤患者的发病部位列于表4近三分之二的转移性疾病患者有肝脏受累，53%的患者有肝脏孤立性疾病。8例（8%）患者发生腹部外转移。淋巴结受累并不常见，只有六（6%）名患者有相关记录。

表4。94例转移性疾病患者的发病部位

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治疗

考虑到没有有效的替代疗法，所有患者都考虑进行手术切除。80例（86%）原发性疾病患者完成了完全切除，28例（30%）有转移，6例（46%）有局部复发（见表2). 在114名接受完全切除的患者中，82%的患者镜下边缘呈阴性。有86名（43%）患者在手术后有残留的严重疾病或肿瘤被认为是不可切除的。以非随机方式使用辅助治疗。11%的患者接受了放射治疗，其中6名患者在Memorial接受治疗前接受了放射疗法，另外15名患者在我们机构接受治疗。后一组中有5人主要针对直肠病变进行了近距离放射治疗。研究人群中有33%的19名患者在Memorial接受化疗，46名患者在我们机构接受化疗。

生存

整个人口的生存情况如所示图2中位随访14个月（范围1-175），疾病特异性生存率1年为69%，3年为44%，5年为35%。存活状态为存活的91例（46%），其中57例（29%）无疾病；死亡99例（50%）；10人（5%）死于其他原因。

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图2。所有患者的疾病特异性生存率（n=200）。

关于单变量分析(表5)患者的临床表现、肿瘤大小和肿瘤完全切除是生存率的重要预测因素。原发性疾病的中位特定疾病生存期为60个月，转移性疾病为19个月，局部复发性疾病为12个月（参见表2). 多变量分析显示，男性、肿瘤大小>5cm、未完全切除或无法切除的肿瘤是预后不良的征兆（参见表5). 肿瘤大小>10 cm是最显著的因素，相对危险度为4.4（置信区间2.0–9.8）。年龄对存活率没有影响。

表5。因素与生存的关联^*

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*在所有人群中，以及那些主要表现为完全切除的患者中。

RR，相对风险；CI，置信区间；不适用。

原发性疾病完全切除患者

临床病理变量

为了分析以类似方式治疗的同一组GIST患者，我们对80名在Memorial寻求原发性疾病治疗并随后完全切除所有大体疾病的患者进行了所有进一步分析，然后进行前瞻性随访。该亚组的临床病理变量列于表1男性46人（57%），女性34人（43%）。中位年龄为65岁（16-94岁）。主要发病部位为胃（54%）、直肠（16%）和小肠（15%）。不到三分之一的肿瘤较小（≤5 cm）。总的来说，患者和肿瘤特征与整个队列200名患者的特征相似，只是起源于胃的肿瘤占较大优势，而起源于小肠的肿瘤较少。在80例手术中，65例（81%）的显微边缘呈阴性。

重复

随访时间中位数为24个月（1-175个月），32例（40%）患者复发，其中29例死于疾病。27例患者有关于复发模式的完整数据。9例（33%）患者仅出现局部复发，13例（48%）患者出现转移，5例（19%）患者均出现转移。复发部位列于表6复发主要发生在腹部。17例（63%）患者累及肝脏，12例（44%）患者分离到肝脏。孤立性局部复发占复发患者的33%。四名患者出现腹部外复发。大于10cm的肿瘤有更早复发的趋势，但没有其他因素，包括年龄、性别和手术切缘，可以预测复发。无病生存率1年为80%，2年为67%，5年为45%(图3).

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图3。接受完全切除的原发性疾病患者的疾病特异性生存率（n=80）。

表6。接受完全切除的原发性疾病患者的首次复发部位

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生存

在中位随访24个月（范围1-175）后接受完全切除的原发性疾病患者中，44（55%）名患者存活，41（51%）名无疾病；29例（36%）患者死亡；7例（9%）患者死于其他或未知原因。疾病特异性生存率1年为88%，3年为65%，5年为54%（参见图3). 接受完全切除的原发性疾病患者中位生存期为66个月，而接受不完全切除或肿瘤无法切除的患者中位存活期为22个月。在临床病理因素的单变量分析中，只有肿瘤大小可以预测生存率（见表5,图4). 年龄、性别和肿瘤部位并不重要。显微镜边缘不影响结果(图5). 在多变量分析中，只有肿瘤大小>10cm才有意义：相对风险为2.5（置信区间1.2-5.5）。

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图4。接受完全切除的原发性疾病患者的肿瘤大小与疾病特异性生存率（n=80）。

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图5。接受完全切除术的原发性疾病患者的疾病特异性生存率（n=80）。

由于缺乏任何有效的替代疗法，所有复发性疾病的患者都考虑进行手术再切除(表7). 在9例孤立的局部复发患者中，有4例可以进行完全切除。四名转移性复发患者接受了完全切除，他们的中位生存期为转移性切除后16个月。不完全切除、局部复发（中位数为5个月）或局部复发和转移性复发相结合的患者生存率低。

表7。接受完全切除的原发性疾病患者首次复发后的结果

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+，表示患者最后一次随访时存活；其他人都死于疾病。

不完全，表示不完全的大体切除或未切除。

讨论

GIST很少遇到。在本报告中，我们分析了过去16年中在斯隆-凯特琳纪念癌症中心治疗的200名GIST患者的结果。

本研究中所有200名患者的5年总生存率为35%，这与Ng等人的结果类似，Ng等人报告了30年中遇到的191名患者中的5年生存率为28%。¹²结果取决于他们寻求治疗时疾病的状态和程度：转移患者的中位生存期为19个月，局部复发患者的中位数生存期为12个月。这种差异可能只是反映了推荐给我们机构的人的偏见。无法进行完全切除的患者（n=86）的中位生存期只有12个月；其他人报道了这类患者的中位生存期为9-12个月。^16,1793例患者中，有80例（86%）在我们机构对原发性疾病患者（无转移）进行了完全切除，这些患者的5年生存率为54%。这些结果与之前发布的结果类似(表8)报告的5年生存率为40%至65%。^12,17–19

表8。胃肠道间质瘤出版丛书

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虽然没有公认的GIST分期系统，但在本系列中对先前确定的几个预后变量进行了检查。在整个人群中，性别、肿瘤大小和不完全切除是多变量分析中生存率的重要预测因素。这个尺寸很重要，这与我们机构之前的胃病治疗经验是一致的¹⁸和肠道¹⁴平滑肌肉瘤及其他资料。^{10,12,17,20,21}可切除性对预后的影响也得到了证实。^17,22

我们分别分析了在我们研究所首次就诊、没有转移、进行了完全大体切除的患者。该人群更加同质化，患者接受了相对统一的治疗。对于这组80名患者，大小是单变量和多变量分析中生存率的重要预测因素。显微切缘的状态不影响生存率。这可能是因为这些肿瘤中有许多是外生的，并且突出到腹腔。因此，切除产生肿瘤的器官的显微边缘可能不如肿瘤是否将细胞直接倒入腹腔重要。

胃是本系列中最常见的肿瘤起源部位。网站的分布与Skandalakis在1965年发表的文献综述中的分布相似。²³在他的报告中，725例胃肠道恶性平滑肌肿瘤的分布是胃47.3%、小肠35.4%、结肠4.6%和直肠7.4%。我们的经验中有一小部分肿瘤起源于其他腹腔内部位，包括肠系膜和网膜，正如其他报道的那样。¹²正如之前发现的那样，起源地并不能预测存活率（数据未显示）。²⁴

GIST的复发是常见的，一份报告发现，经过长期随访，只有10%的患者没有疾病。²²复发往往累及腹膜表面或肝脏。在80例接受完全切除的原发症状患者中，63%的复发患者累及肝脏；在44%的复发病例中，这是唯一的发病部位。在94例出现转移的患者中也发现了类似的模式：65%患有肝脏疾病，53%患有孤立性肝脏复发。同时，在接受完全切除的原发性疾病患者中，52%的复发患者存在局部失败。腹部外转移不太常见（15%）。显微切缘的状态不能预测复发，尽管相对较小的数字无法得出明确的结论。2年时，只有30%的患者复发；其他人报告称，平均无病间隔为18个月。当所有大体肿瘤都可以切除时，对于高度选择的孤立性局部或转移性疾病患者，切除复发性疾病可能是有益的。

尽管接受完全切除的原发性疾病患者中约有一半能存活5年，但仅手术治疗GIST是不够的。局部和远处的高复发率强调了辅助治疗的必要性。放射治疗的使用受到邻近结构相关毒性的限制；因此，放射治疗的价值是不确定的。¹⁸这可能有助于减少直肠病变的局部复发。与腹膜后肉瘤一样，目前可用药物的全身化疗尚未得到证实。²⁴在一项集体回顾中，据报道，内脏肉瘤对主要以阿霉素为基础的治疗方案的反应率为12%至43%。²⁵相反，在一项前瞻性随机试验中，有效率仅为7%。²⁶伊福酰胺对平滑肌肉瘤的疗效也令人失望。²⁷尽管效果不佳，但高达76%的患者将接受化疗，但没有明显效果。²²在我们的机构，为了降低GIST完全或接近完全切除后的复发率，我们正在启动辅助性腹腔内化疗的第一阶段方案，该方案已在其他地方进行调查（个人通讯，加州大学洛杉矶分校F.Eilber，1999年3月）。

在获得更有效的辅助治疗之前，GIST的治疗仍将以手术为主。几个治疗原则值得一提。术前经皮活检具有腹膜种植或肿瘤破裂的理论风险。它仅适用于明显无法切除的疾病或治疗方法改变时，如肿块被证实为淋巴瘤或生殖细胞肿瘤时。GIST的诊断可通过术前计算机断层扫描或剖腹探查，发现大肿块而无可能与肝转移相关或不相关的腺病。术中冰冻切片通常是不必要的；只有经验丰富的病理学家才可能提供诊断。外科医生应尽一切努力彻底切除所有严重疾病，这可能需要切除邻近器官。在这一系列的93例原发性疾病患者中，86%的患者能够进行完全切除。不完全切除只能用于缓解出血、疼痛或肿块效应引起的症状。由于显微边缘的状态似乎对生存并不重要，如果肿瘤已经完全清除，则不应牺牲重要的结构。对于胃肉瘤，已知有限切除可获得与扩大切除相当的结果。¹⁸该队列中淋巴结转移的低发生率（如其他研究所示^18,28–30)证实淋巴结切除术并非常规保证。监测放射成像检测到无症状复发患者的管理尚未明确定义。应考虑对这些患者进行试验治疗。

致谢

作者感谢Nicole Maurice和Gina DiMartino的数据管理。

脚注

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