神经元型一氧化氮合酶（NOS1）的扩张作用

NOS1表达的调节

人类NOS1号位于染色体12q24.2的基因(霍尔等人，1994年;Newton等人，2003年)由29个外显子、28个内含子组成，这些DNA元素散布在250Kb的基因组中。开放式阅读框（ORF）NOS1号由4302个碱基对组成，翻译始于外显子2，止于外显子28，由此产生1434种氨基酸多肽。这个NOS1号该基因可以产生几种选择性剪接的信使核糖核酸转录物(Brenman等人，1997年;Wang，Spitzer&Chamulitrat，1999年). 此外，文献调查显示NOS1号基因如下所述。

遍布基因组的增强子、启动子和边界元素（染色质绝缘体）可以微调基因的表达。这三种主要元素可以根据特定信号以时空方式精确滴定基因表达水平。基因启动子通常代表基因组的一个区域，该区域允许招募DNA结合转录因子（TF），包括表观遗传修饰物，其中RNA聚合酶的活性促进基因的转录。这些启动子DNA序列位于转录起始位点（TSS）的5′端（上游），但也可能位于TSS的下游。TF可以是基因转录的阳性或阴性调节器，然而，启动子、TSS和关键TF相互协作，从而微调以调节RNA聚合酶的活性。此外，启动子DNA序列可以在正向和反向两种方向上找到。

含表观遗传修饰物的TF可直接或间接调节人类的表达NOS1号尚不清楚。对人NOS1启动子和增强子5′区的检测表明，该基因的表达可由多种TF调节，例如.、AP-2、TCF/LEF1、CREB/ATF/c-Fos、Ets、p53和NF-κB样序列(霍尔等人，1994年). 此外，我们观察到在人类中也至少存在2个Kruppel样因子-2和-4（KLF2/KLF4）识别位点（CACCC）NOS1号-启动子/增强子-500 bp TSS上游(图2)，以及外显子1下游至少11个结合位点+3.5kb，从而增加了转录调控的复杂性NOS1号KLF4/KLF2基因(Zhang等人，2005年). 我们还发现了OCT4、缺氧反应元件（HRE）和Sox2的假定结合位点(图2). NOS1表达的额外调节水平可能是由于SNP和多态性位点。然而，NOS1启动子驱动的绿色荧光蛋白（GFP）或Lac-Z公司应使用报告转基因小鼠系来研究NOS1在几种病理生理环境中的调节表达。NOS1的神经元特异性功能已被很好地记录；然而，在下面的章节中，我们强调NOS1在非神经性疾病中被忽视的作用。

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图2

NOS1的转录调控。

（A） 人类核苷酸序列NOS1号-转录起始位点（TSS）ATG上游-500bp的启动子，如图所示。指出了KLF2/KLF4、缺氧反应元件（HRE）、OCT4和SOX2的假定结合位点的位置。（B） NOS1转录调控的假设图以及表观遗传介质KLF2/KLF4、HRE、OCT4和SOX2的潜在作用。表观遗传介质诱导的NOS1号基因可能发生在基因组不稳定出现之前，随后关键基因的突变和/或缺失可以驱动肿瘤细胞增殖，抵抗凋亡，共同改变NOS1的表达。此外，反调节元件中的SNP和多态性位点(例如.，enhancer）可以上调或下调NOS1的表达。NOS1基因的表达可以通过RT-PCR、DNA甲基化试验或染色质免疫沉淀（ChiP）试验的表观遗传修饰来测定。

NOS1和NO在心血管疾病中的作用

NO是心脏和血管中丰富的生物过程的基本修饰物(斯特里多姆（Strijdom）、查曼（Chamane）和洛赫纳（Lochner），2009年). 由于其快速反应动力学，NO在不同情况下的作用充其量是相互矛盾的(Massion等人，2003年;Schulz，Kelm&Heusch，2004年). 例如，在血管系统中，它对平滑肌细胞起血管扩张剂的作用，对血小板起抗血小板聚集剂的作用(Massion等人，2003年)而在心肌细胞中，如果过量存在，它会起到促凋亡或坏死的作用(斯特里多姆（Strijdom）、查曼（Chamane）和洛赫纳（Lochner），2009年). 因此，NO的生物效应可以振荡，取决于NOS多肽物种的参与和NO的生物利用度(Brutsaert，2003年). NOS在心血管系统中的特殊作用已在其他地方进行了综述(斯特里多姆（Strijdom）、查曼（Chamane）和洛赫纳（Lochner），2009年).

NO下游的效应分子包括膜上的离子通道、酶和线粒体、胞浆和核室中的几个关键蛋白质(维拉努埃瓦和朱利维，2010年;张，2017). 所有三种NOS亚型在心脏和动脉粥样硬化斑块中都很丰富(Pong&Huang，2015年;Wilcox等人，1997年)并探讨了NOS亚型在正常和动脉粥样硬化病变进展过程中的表达。静止血管中发现的NOS3由内皮细胞表达，在内皮细胞中维持基本的生理功能。NOS3的表达在早期病变中没有明显下降，但在动脉粥样硬化病变上方的EC的晚期病变中显著下降；而NOS1和NOS2在巨噬细胞、内皮细胞和间质出现的内膜细胞的早期和晚期病变中表达，但在正常的静止血管中未发现。免疫组织化学染色证实NOS2的表达，而就地杂交没有检测到其mRNA，表明mRNA水平低于检测极限(Weisz等人，1994年). 在小鼠中，NOS2基因的缺失具有保护动脉粥样硬化的作用，相反，NOS3在ApoE中具有保护动脉粥样硬化作用^−/−(Kuhlencordt等人，2001年;Ponnuswamy等人，2012年). 因此，可以推测NOS2起到促动脉粥样硬化的作用，而NOS3起到保护动脉粥样硬化的作用。虽然关于NOS1在动脉粥样硬化中的作用有很多观点和反对意见，但研究发现NOS1起到了抗动脉粥样硬化的作用，ApoE/nNOSα双基因敲除小鼠的斑块形成和死亡率增加就是明证(Kuhlencordt等人，2006年). 此外，NOS1^−/−增加ApoE的死亡率^−/−老鼠(Barouch等人，2003年). 据报道，巨噬细胞NOS1衍生NO介导ox-LDL的摄取和泡沫细胞的形成，随后内皮细胞壁上粘附分子的表达，从而增强炎症过程(Roy，Saqib&Baig，2021年;Roy等人，2020).Chakrabarti等人（2012年）研究肿瘤坏死因子（TNF）刺激对内皮细胞NOS1的影响。因此，通过提高血管细胞粘附分子（VCAM）-1、IL-2和IL-8的表达，NOS1被L-NPA（NOS1的一种选择性抑制剂）击倒或抑制，从而增强炎症反应。NOS1抑制也增加了GM-CSF的表达，这在骨髓中白细胞生成和成熟的生物学中起着重要作用。抑制NOS1并没有增加细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和抗炎细胞因子IFN-γ和IL-10的表达，表明NOS1在内皮细胞中的作用是矛盾的。NOS1的抑制并没有改变VCAM-1的mRNA水平，表明NOS1在内皮细胞中具有转录后调节作用。NOS1-衍生H₂O（运行）₂被描述为内皮细胞中一种重要的血管扩张剂，NOS1表达的减少已被证明会导致ApoE的内皮细胞功能受损^−/−小鼠通过减少H₂O（运行）₂血管舒张功能下降(Capettini等人，2011年). Ox-LDL降低NOS1的表达，增加NOS Ser⁸⁵²磷酸化，从而使NOS1解偶联，NO和H随后减少₂O（运行）₂内皮细胞水平，从而产生氧化应激。H的减值₂O（运行）₂内皮细胞中ox-LDL激活的c-Jun和c-Fos的生成，介导炎症细胞因子的分泌(Navia-Pelaez等人，2017年;Navia-Pelaez等人，2018年). 值得注意的是，NOS1在动脉粥样硬化早期介导内皮细胞和巨噬细胞之间的相互作用。CD40配体通过ox-LDL激活的NOS1在巨噬细胞上表达。巨噬细胞分泌可溶性因子并增加内皮细胞上CD40受体的表达。CD40-40L之间的相互作用产生炎症反应并导致EC-dysfunction(Roy，Saqib&Baig，2021年). 对心肌细胞肥大和心室僵硬的研究显示NOS1的反应增强^−/−在两者的发展过程中(Barouch等人，2003年)从而表明NOS1对心肌细胞肥大的有益作用。NOS1在早期和晚期动脉粥样硬化斑块中表达(Wilcox等人，1997年)和（b）NO的浓度决定了促抗炎过程(Brutsaert，2003年)，通过调节NO浓度来解释NOS1衍生NO在早期和晚期动脉粥样硬化斑块中的作用及其对动脉粥样硬化斑块的后续影响的研究有助于阐明NOS1派生NO在这些过程中的作用。然而，实验动物实验有其自身的局限性，因为这些实验通常是在近交系小鼠和限制性饮食组合中进行的。

NOS1定位于心肌中的平滑肌内质网（SER）的膜泡(Xu等人，1999年)调节心肌收缩力和细胞内钙的调节²⁺移动(Carnicer等人，2013年). NOS1-衍生NO抑制Ca²⁺流入心肌细胞通过L型钙的调节²⁺细胞膜上存在通道（LTCC）。它增加了钙²⁺通过增加磷酸化lamblan磷酸化和调节钙的释放，SER中的重吸收²⁺从SER到ryanodine受体（RyR）Ca的S-亚硝基化²⁺SER上存在释放通道(Carnicer等人，2013年).NOS1号基因缺失降低RyR的S-亚硝基化(Wang等人，2010年). 然而，这些对比结果表明NOS1具有调节心肌细胞兴奋-收缩（EC）偶联反应的能力。NOS1患者左心室心肌细胞收缩和舒张增强^−/−小鼠与野生型小鼠的比较已有文献记载(Ashley等人，2002年)随后得到其他人的确认(Burger等人，2009年;Dawson等人，2005年;Sears等人，2003年)，尽管一些研究证明并非如此(Barouch等人，2003年;Wang等人，2010年). 这意味着存在其他可变因素，可以修改NOS1衍生的生理反应，例如.，EC耦合上的温度调制NOS1行为(Dulce等人，2015年). 众所周知，温度通过影响NOS活性来调节NO的生成(文丘里尼等人，1999年). 钙的损伤²⁺处理，如Ca²⁺渗漏，通过消耗钙导致收缩性受损²⁺存储在SER中。黄嘌呤氧化酶（XOR）和NOS1在SER上共同定位于RyR2附近。NOS1衍生NO介导XOR的抑制作用，从而调节RyR2，NOS1的减少导致超氧阴离子的生成增加(Khan等人，2004年)RyR2介导的钙调节异常²⁺释放。在野生型心肌细胞中，温度降低会增加钙²⁺通过XOR活性和NOS1解偶联增加ROS生成，从而降低RyR2的S-亚硝基化并影响心肌收缩能力，导致泄漏。每次NO与超氧阴离子发生碰撞时，此事件都会产生过氧亚硝酸盐，与ROS相比，这会对RyR2造成更多伤害(Khan等人，2004年;Kohr等人，2012年). 缺乏反硝化机制的小鼠（GSNOR^−/−)显示了反向冷却诱导的ROS生成和钙泄漏。在NOS1中^−/−小鼠模型，较高温度（>30°C）增加Ca²⁺泄漏和ROS升高(Dulce等人，2015年). 因此，该观察结果表明，NOS1对细胞活动的影响不能仅通过调节内在参数来研究，因为外在因素也可能是主要因素。

使情况进一步复杂化的是，NOS基因和启动子/增强子区域的表观遗传修饰也可以调节疾病状态，因为这种修饰可以改变细胞和组织中NO的基因表达、生成和生物利用度(Das、Ravikanth和Sujatha，2010年). NOS1基因甲基化在儿童动脉粥样硬化形成中起重要作用(Breton等人，2014年). 在377名有颈动脉内膜-中膜厚度（CIMT）病史的儿童中，分析了位于NOS1、NOS2A、NOS3、ARG1和ARG2基因内的16个CpG基因座的甲基化模式，并用CIMT测量绘制了线性回归图。NOS1基因的平均DNA甲基化每增加1%，CIMT就会增加1.2μm(第页= 0.02) (Breton等人，2014年). 非CpG岛上的甲基化模式及其与CIMT的相关性也得到了解决，其中NOS1基因非CpG-岛上平均甲基化程度高的受试者的CIMT测量值高15.8μm(第页= 0.004). 虽然将本研究的结果外推到更大的队列中可以澄清CIMT与NOS1甲基化状态的相关性，但这些受试者的发现表明了NOS1基因表观遗传修饰的重要性。此外，NOS1基因组中单核苷酸多态性（SNP）的出现可能会增加心血管疾病的风险，例如冠心病和高血压(Fiatal和Adany，2017年). 在总共3351例（560例冠心病和2791例对照组，其中1158例为高血压）NOS基因中58个SNP基因分型的个体中，NOS1 SNP rs3782218的存在与冠心病和高血压的发病机制呈正相关，而另一个NOS1单核苷酸（rs2682826）与冠心病呈正相关，但与高血压无关(Levinsson等人，2014年). 因此，早期检测个体中的这些SNP可以作为冠心病和高血压发病机制的有效标志，从而实现早期治疗。这些症状出现后1小时内心脏功能突然下降导致的心源性猝死(Sara等人，2014年). 在这方面，冠状动脉疾病可能是心脏性猝死的主要驱动因素，大多数死亡都有遗传变异(Chang等人，2013年). 例如，NOS1衔接蛋白（NOS1AP；也称为CAPON）中的SNP与普通人群中的QT延长现象（心室复极延迟）有关(Kao等人，2009年)1型QT患者的猝死增加(Tomás等人，2010年). NOS1AP在心肌细胞中表达，与NOS1相互作用抑制肌膜L型钙通道（LTCC）通过S-亚硝化，从而增强Iκr电流，加速心脏复极(Treuer&Gonzalez，2014年). NOS1AP中SNP的分析可作为评估潜在心脏性猝死和患者早期治疗的指示指标。然而，利用CRISPR/Cas9技术模拟人类SNP的小鼠模型进行遗传实验，从而引入与人类对应物类似的精确SNP变异，可能有助于确定SNP在上述心血管疾病中的确切作用。在启动子/增强子区域中发现的SNP被假设增加或减少TF，甚至为TF创造一个新的结合位点，从而控制RNA-聚合酶活性以启动下游靶基因的转录。为了解决这种可能性，需要进行仔细的基因和生物化学研究。

NOS1和NO表达在癌症中的作用是什么？

NO在癌症中的作用，充其量代表着至关重要的未知因素。例如，低水平（<100 nM）的NO被认为会促进肿瘤的进展和转移，而高水平（>300 nM）NO会导致细胞周期停滞、衰老和凋亡(Choudhari等人，2013年). 所有三种NOS都有通过调节NO水平来抑制或促进肿瘤生长的潜力。NOS1衍生NO在各种类型的癌细胞中的积累似乎在肿瘤进展中起着关键作用，然而，其机制尚不清楚(滨冈等人，1999年). NO可以通过上调p53、聚ADP-核糖聚合酶（PARP）和DNA-依赖性蛋白激酶（DNA-PK）来改变肿瘤中的DNA损伤和修复机制，从而调节细胞凋亡(Weiming等人，2002年). 在下面的章节中，我们描述了NOS1在肿瘤亚群进展中调控的细胞机制。

NOS1和NO信号在糖尿病中的作用是什么？

糖尿病（DM）是一种代谢综合征，由胰岛素分泌或作用机制缺陷或两者结合引起的慢性高血糖定义(《美国糖尿病》，2015年). 高血糖的程度和动力学可导致EC功能障碍和血管并发症。这些并发症包括：（a）微血管：糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变；和（b）大血管：与糖尿病患者发病率和死亡率相关的冠状动脉疾病、外周血管疾病和中风(Assmann等人，2016年). NO是血管病理生理学的潜在因素之一，高血糖对NO有重要影响(Heltianu和Guja，2011年;Vareniuk等人，2009年;Yamagishi&Matsui，2011年). 此外，糖尿病的发病率与一氧化氮介导的血管舒缩功能障碍的改变有关(Komers等人，2000a;Pieper，1998年). NO具有调节全身和局部血流动力学的功能(Dellama等人，2014年;Khamaisi等人，2006年;Komers等人，2000a). MD细胞中NOS1衍生的NO及其在调节肾小球血液动力学和肾功能异常中的作用引起了肾脏学家的极大兴趣；因此，一些研究报告了NOS1介导的NO在控制糖尿病疾病状态中的作用(Khamaisi等人，2006年;Komers等人，2000a;Komers等人，2000b;Komers等人，2004年;Zhang等人，2019). 糖尿病肾病（DN）是与T1DM和T2DM相关的主要慢性并发症之一，共同代表肾小球滤过率（GFR）、灌注和肾肥大增加所定义的肾功能衰竭的主要原因(Khamaisi等人，2006年;Zhang等人，2019). 虽然NOS1衍生NO的作用尚未完全阐明，因为它与糖尿病肾小球滤过的发病机制有关，但一些研究已阐明其意义和潜在的生物学机制。最近的一项研究报告了SGLT1（钠-葡萄糖协同转运蛋白1）-NOS1-TGF信号轴介导急性高血糖相关肾小球滤过，其中NOS1和SGLT1可能被证明是关键的治疗靶点(Zhang等人，2019). 这一机制表明，急性高血糖诱导的高滤过增加了MD时的管腔葡萄糖，导致NOS1的表达和活性增加通过SGTL1，从而减弱肾小管-肾小球反馈（TGF）反应并促进肾小球过度滤过。作者观察到，在小鼠和人的肾皮质中，高糖上调了NOS1水平，并增加了血清中NOS1的磷酸化¹⁴¹⁷有趣的是，MD-NOS1号敲除表明no生成无缺陷，对MD灌流液中葡萄糖的添加无影响，在向管状灌流液添加葡萄糖后也无明显TGF反应。最终，急性高血糖诱导的GFR升高显著减弱，这表明NOS1在介导葡萄糖诱导的高滤过中的关键作用(Zhang等人，2019). 如上所述，NOS1介导的NO生成是糖尿病早期肾脏血流动力学变化发病机制中的一个主要因素，并认为它是该病理学中NO机制的主要分母(Komers等人，2000a,2004,2000亿). 在他们之前的研究中S公司-甲基-l-硫代瓜氨酸（SMTC）在对照组和实验诱导的糖尿病大鼠中均升高了血压，但在正常大鼠中没有升高；此外，糖尿病大鼠的肾脏血流动力学反应增强，表明糖尿病大鼠对这种抑制更敏感(Komers等人，2000年a). 随后，这些作者报道，STZ诱导的糖尿病大鼠增加了NOS1阳性细胞的数量；在这些大鼠中，SMTC使糖尿病大鼠的GFR升高正常化，但对非糖尿病大鼠没有影响，从而确定了NOS1在糖尿病肾脏血流动力学中的特殊作用(Komers等人，2000b). 此外，同一组作者发表了一项单独的研究，分析NOS1的肾脏保护作用，并从蛋白尿和肾小球硬化的角度探讨了单肾切除糖尿病和非糖尿病大鼠肾脏损伤的进展(Komers等人，2004年). 这一次，对NOS1选择性抑制剂SMTC的长期影响进行了评估，结果表明，在糖尿病小鼠肾脏损伤延迟的情况下，SMTC的效果适中，而在正常大鼠中没有观察到有益的影响；相反，它增加了肾小球硬化。此外，SMTC治疗的糖尿病大鼠体重增加减少(Komers等人，2004年). 然而，环氧合酶-2（COX-2）在肾损伤中的表达和活性增加，其作用与此类疾病的病理生理学有关，而MD中NOS1衍生NO被报道为COX-2激活物之一(Cheng等人，2000年;Wang等人，2000年). 因此，NOS1抑制可以调节COX-2活性，从而在蛋白尿和肾小球硬化等情况下提供治疗益处。然而，SMTC抑制NOS1对肾皮质COX-2水平没有影响，这一发现并不代表COX-2在调节有益作用中的作用通过糖尿病大鼠NOS1的抑制作用；然而，不能排除NOS1-COX-2轴在肾病中的作用(Komers等人，2004年).

除DN外，NOS1在糖尿病心肌病（DCM）中的作用也已被研究。扩张型心肌病的特点是心肌功能障碍和心肌细胞结构的改变，这主要是由于糖代谢稳态改变引起的，其特点是心肌收缩功能障碍(González，Treuer&Novoa，2016年;Pappachan等人，2013年). 随着糖尿病的进展，收缩功能障碍发展，心肌恶化，氧化应激的产生增加。氧物种的增加与NOS解偶联成正比，在辅酶四氢生物蝶呤（BH4）和sepiapterin处理后，NOS1的解偶联可以逆转，从而重新配置超氧化物而不是NO的生成(Ansley&Wang，2013年;González，Treuer&Novoa，2016年). T1DM预测不良心血管事件，例如糖尿病患者的心力衰竭发生率是正常人群的2-3倍(罗萨诺、维塔莱和塞菲罗维奇，2017年). 心肌细胞和心肌收缩力降低是扩张型心肌病的特征(Amour等人，2007年). 由于NOS1活性调节RyR2 S-亚硝化(Wang等人，2010年)β-肾上腺素能与心脏功能障碍的预防(Ashley等人，2002年)NOS1-衍生NO在DCM中的作用已有报道。NO浓度升高可导致糖尿病患者EC功能障碍和动脉粥样硬化并发症；然而，它可能会导致胰岛素抵抗。在一项研究中，NOS1号基因敲除显示胰岛素抵抗、高血压和血脂异常(Duplain等人，2001年). 随后的高血糖、高血脂和胰岛素抵抗共同加剧了糖尿病心肌的氧化应激。在糖尿病血管和心肌病中，已知NOS辅因子BH4的氧化和NOS的功能失调。在最近的研究中，心肌BH4的增加阻止并逆转了与糖尿病相关的左心室重构和收缩功能障碍，通过NOS1衍生NO介导胰岛素依赖性心肌葡萄糖吸收和消耗增加的机制(Carnicer等人，2021年).

独立研究报告称，在扩张型心肌病中，NOS1衍生的NO介导β3-肾上腺素受体（β3-AR）对β-肾上腺素受体激动剂刺激的正离子活性改变的影响(Birenbaum等人，2008年;Moens等人，2010年;牛等，2012). NOS1还通过β3-AR-NOS1-RyR2特异性通路在该病的发病机制中发挥关键作用。抑制NOS1导致不利条件正常化。在心肌细胞中，NOS1与肌膜中的β3-AR/小窝蛋白3（Cav3）复合物偶联。NOS1从肌浆网（SR）转位到小窝肉瘤降低RyR2的亚硝化作用，并激活释放不受控制的钙²⁺诱发性心律失常(Gonzalez等人，2007年). 定期运动加胰岛素治疗被认为是避免1型糖尿病（T1DM）并发症的有效疗法(Gulve，2008年). 对糖尿病雄性Wistar大鼠进行为期8周的胰岛素联合运动训练研究，以推断其对基线心脏生理学和NOS1、β3-AR和RyR2信号通路的影响。实验在四个糖尿病啮齿动物队列中进行：（1）不治疗，（2）胰岛素治疗，（3）运动训练，（4）接受胰岛素训练。糖尿病对照组的基础收缩和舒张心功能下降，RyR2表达降低，β3-AR和NOS1表达增加。然而，第4组的联合治疗并未显示正常的舒张压，但显示正常的收缩压，并诱导RyR2表达增加，且该效果高于第2组和第3组啮齿动物。在所有三个治疗队列中观察到β3-AR完全正常化和NOS1下调(Lahaye等人，2011年).

糖尿病患者NOS1基因多态性和NOS1的遗传变异已有报道。例如NOS1AP号非裔美国人和白人队列中的基因座与T2DM相关；具体来说，研究发现NOS1AP号rs12742393与T2DM易感性密切相关(Wang等人，2014年). 对1691名糖尿病患者和1720名正常人组成的上海中国受试者的79个SNP进行分析，观察NOS1AP SNP rs12742393和T2DM之间的相关性。虽然这个变异位点可能与T2DM发病率没有临床相关性，但其影响不容忽视(胡等，2010). 然而，SNP的作用还远未明确，因此，需要新的技术来解决SNP在心血管疾病和糖尿病中的作用，以及在许多被忽视的疾病中的作用。

NOS1在肥胖中的作用是什么？

肥胖是全世界的一大健康问题(Yazdi，Clee&Meyre，2015年)随着这些患者患高血压、糖尿病、代谢综合征和中风的风险增加(Ma等人，2012年). 久坐的生活方式和基因变异被认为是肥胖的主要驱动因素(Yazdi，Clee&Meyre，2015年). 在这方面，肥胖与能量不平衡有关，即热量消耗高于身体过程所需的热量(Sansbury&Hill，2014年;Tseng，Cypess&Kahn，2010年). 能量消耗和支出之间的动态平衡稳定状态很复杂，可能受到几个因素的调节，然而，了解这种代谢紊乱的潜在机制及其关键因素至关重要。为此，NO可能是肥胖的近因(Sansbury&Hill，2014年)，因为据报道，肥胖的啮齿动物和人类细胞的BH2水平升高，BH2是BH4的一种氧化形式。BH4缺乏是肥胖症期间EC损伤和功能障碍的一个主要因素，这将NOS1与超氧物生成能力分离(丁·特里格尔（Ding&Triggle），2010年;Sánchez等人，2012年;Sansbury&Hill，2014年). 肥胖中NOS1衍生NO的潜在事实被描述为导致吞咽过度的原因，这是一种个人渴望增加食物摄入的现象(Sansbury&Hill，2014年). 接受高脂肪饮食的小鼠组主动脉中NOS1增加，NOS1的诱导被证明是由于瘦素刺激所致(Benkhoff等人，2012年;Sansbury&Hill，2014年). 有趣的是，一项研究表明，瘦素缺乏会降低NOS1和NO的表达，同时黄嘌呤氧化还原酶（XOR）活性和氧化应激增加，从而介导亚硝基-还原生成失衡，并在肥胖中产生心肌功能障碍。缺乏瘦素的小鼠(对象/对象)发生心肌肥大，心肌细胞凋亡增加，存活率降低。心肌中硝酸盐和亚硝酸盐的生成减少对象/对象老鼠。瘦素治疗恢复了NOS1蛋白对象/对象老鼠。GSH/GSSG比值降低，表明氧化应激增加对象/对象老鼠(Saraiva等人，2007年). 在另一项研究中，在胰岛素抵抗大鼠和肥胖人的胰岛中，NOS1的生成增加，但NOS1在胰岛β细胞过度活动中的催化活性降低。祖克群岛fa/fa大鼠对葡萄糖的敏感性增加，随后会被利用和氧化。由于β细胞葡萄糖反应性增加导致脂肪酸酯化，导致胰岛素高分泌(Mezghenna等人，2011年). 因此，这些研究表明，50-70%的体重变化可归因于遗传变异。在韩国人群中，NOS1基因中描述了三个SNP（rs2293048、rs9658490和rs4766843）；其中两项（rs2293048和rs9658490）与肥胖关系密切。NOS1单核苷酸多态性中共有六种单倍型（CCG、CGA、TCA、TCG、TGG和CCG，以及TCG和TGG）与肥胖易感性增加有关(Park等人，2016年). 因此，NOS1在肥胖调节中的作用值得更深入的研究，以揭示NOS1衍生的NO与肥胖受试者的关系。