初级感觉神经元
虽然已知外周伤害性信号通过δ（有髓薄）和C（无髓）传入纤维传递，但初级感觉神经元在编码和传递痛觉和慢性疼痛中的作用尚不完全清楚。利用光遗传学，一些研究揭示了特定类型初级感觉神经元的一些新的纤维连接和功能，以及它们在痛觉感受和慢性疼痛中的作用。通常编码无害机械刺激的Aβ纤维被认为在神经病理性疼痛中起作用，但其激活是否确实会引起神经损伤后的疼痛仍不确定。使用ChR2在aβ纤维中选择性表达的转基因大鼠系，Tashima等。发现外周神经损伤后Aβ纤维的选择性激活引发了疼痛行为和厌恶，同时也刺激了浅背角和杏仁核的神经元[12]. 这项研究为aβ纤维对神经病理性疼痛的贡献提供了直接证据。
mas相关基因（Mrgs）的一个子集，即感觉神经元特异性Mrg-GPCR，在背根神经节（DRG）中选择性表达，可作为非肽能神经元的标志物[13,14]. 在脊髓切片中，表达Mrgprd（Mrg亚型）的神经元末端的光遗传激活在50%的背角II层神经元中唤起兴奋性突触后电位。这些纤维与大多数已知种类的背角神经元形成单突触连接，排除了Mrgprd阳性神经元支配这些神经元中特定种类神经元的可能性[15]. 这些神经元的激活通常并不令人厌恶，但在周围神经损伤后会变得如此。这种转变可能是由于与投射到PBN的背角神经元的新的多突触联系的募集[16]. 这项研究表明，非肽能初级传入神经可能通过改变与二级感觉神经元的联系而导致神经病理性疼痛。另一方面，瞬时受体电位香草素-1仅限于肽能初级感觉神经元的特定亚群。这些神经元外周轴突的选择性神经外膜激活引起类似疼痛的行为[17]证实了它们的伤害性。速激肽1（Tac1）也在肽能伤害感受器中表达。皮肤中这些痛觉感受器的光学激活导致痛觉行为和背角浅层神经元的激活[18]. 这些研究证实了肽能初级传入是伤害性的经典概念。此外，通过将病毒注入单个DRG并在附近植入发光二极管，可以通过不同参数的光刺激精确调节DRG对内脏和/或躯体传入的特异性局部控制。这项技术已被用于研究DRG神经元在特定内脏器官痛觉中的作用体内[19]，将有助于进一步了解相关疼痛。
Nav1.8是在初级感觉神经元中表达的电压门控钠通道，参与动作电位的产生和传递，并参与炎症性疼痛和神经性疼痛[20]. 在通过将ChR2基因敲除到Nav1.8-cre小鼠中而构建的Nav1.8-ChR2转基因小鼠中，远程或硬膜外蓝光照射可诱导脊髓中感觉神经元的激活和中枢敏化，以及动物的机械超敏反应、回避行为和条件性位置厌恶[21,22]. 相比之下，在Nav1.8-Arch小鼠中，通过急性或长时间硬膜外或经皮照射选择性抑制Nav1.8表达的传入，可在生理或病理（炎症和神经病变）条件下诱导镇痛[22,23]. 这些研究支持Nav1.8阳性传入神经在疼痛传播和慢性疼痛中发挥关键作用的假设。
原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）受体在一些DRG和背角神经元中表达，特别是在浅层。在背角释放后，脑源性神经营养因子（BDNF）与TrkB受体结合并激活酪氨酸酶活性，从而触发参与疼痛传递和调节的级联信号传导。达纳帕尼等。[24]发现BDNF和TrkB受体的表达在神经损伤和周围炎症条件下增加。TrkB表达神经元的视基因激活促进了小鼠坐骨神经损伤后的机械性超敏反应，而白喉毒素对这些神经元的消耗则消失了。这些结果证明了TrkB表达神经元对神经病理性超敏反应的必要性和充分性，并表明配体引导下激光消融TrkB阳性神经元有望成为缓解神经病理性疼痛的新途径。随着不同类型初级感觉神经元的新标记物的发现，可以预计光遗传学将有助于理解它们在疼痛传播和慢性疼痛中的作用。
脊髓
脊髓背角是伤害性信号传递和整合的主要中枢。随着对背角不同突起神经元标记物的鉴定，已经揭示这些神经元参与不同形式的疼痛[25–28]. 随着设备和方法的改进，光学遗传学在脊柱层面的应用有助于阐明疼痛传递和整合的细胞、分子和电路机制，同时减少组织损伤[22,29]. 表达Tac1受体（Tacr1）和GPCR 83的二级感觉神经元对不同类型的刺激作出反应，并支配外侧PBN中不同的神经元组；PBN轴突终末的光遗传激活诱导不同的逃避行为和自主反应[30]. 这项研究揭示了两条平行的疼痛提升脊柱路径。脊髓上结构的局部抑制性中间神经元和下行投射与调节背角二级感觉神经元的活动密切相关。光学抑制背角中表达γ-氨基丁酸（GABA）的中间神经元可诱导机械性而非热性痛觉过敏，这表明GABA能量调节主要抑制机械性伤害感受，机械性和热性伤害感受涉及脊髓水平的不同调节机制[22]. 相比之下，钙结合蛋白钙视网膜蛋白表达的中间神经元将感觉信号传递给投射到PBN的浅表神经元。这些神经元的光激活会导致机械性痛觉超敏和痛觉行为以及条件性位置厌恶。在神经病变条件下，这些影响会增强[31,32]. 这些研究共同证实，来自二级感觉神经元的上行信息受到局部中间神经元的严密调控，这些局部回路的功能障碍导致病理性疼痛。
脊髓水平的二级感觉神经元和局部中间神经元，以及初级感觉神经元的中央末端，接收来自脊髓上结构的输入。先前的研究已经确定一些脑干核团，如延髓头端部（RVM）、中脑导水管周围灰质（PAG）、中缝背侧核（DRN）、蓝斑（LC）和网状结构是下行调节系统的主要组成部分。张等。[33]发现RVM的向下投射主要来自双GABA能神经元和脑啡肽能神经元。选择性激活这些投射可在短潜伏期内诱导背根去极化，这意味着RVM神经元和初级传入神经元之间存在单突触联系。沉默或激活这些RVM神经元可显著增加或减少热和机械伤害感受，证实GABA和脑啡肽对初级传入神经具有突触前抑制作用。另一项研究表明，GABA能RVM神经元还支配背角内的脑啡肽能/GABA能中间神经元，这些中间神经元通过突触前抑制初级感觉神经元来控制感觉输入和疼痛。对该电路的光学抑制会增加机械阈值，而其激活会引起强烈的机械超敏反应，但操作均不影响热伤害性。这些结果表明，从RVM下降投射到初级传入的非突触性抑制回路促进了机械性而非热性疼痛，支持了不同疼痛模式涉及不同机制的概念[34]. 这两项研究确定的脊髓投射RVM神经元可能属于不同的亚组，也可能向不同的靶点发送侧支，共同起到维持疼痛稳态的作用。此外，二级感觉神经元接受来自皮层的直接神经支配，如ACC。脊髓ACC投射的激活增强了脊髓兴奋性传递并导致行为疼痛敏化，而其抑制具有镇痛作用[35]. 总之，这些研究的结果提供了对脊髓水平疼痛的整合和调节系统的新见解（图。).
脊髓中由光遗传学识别的伤害性信号整合电路。局部中间神经元，无论是谷氨酸能神经元还是GABA/ENK能神经元，通过直接激活或抑制背角的二级感觉神经元来增强或抑制疼痛。RVM通过突触前抑制或通过抑制局部抑制性中间神经元的非突触前激活直接调节初级伤害性传入的中央终末的输入。ACC发送下行谷氨酸能投射并直接增强二级感觉神经元的兴奋性神经传递。小胶质细胞和星形胶质细胞通过释放炎症因子来促进疼痛。ACC，前扣带回皮质；脑啡肽能；RVM，延髓头腹侧。
大量免疫组织化学和药理学证据已经积累，支持脊髓神经炎症在神经病理性疼痛中的关键作用。最近的一项研究表明，脊髓小胶质细胞的光遗传激活足以通过增加神经元活动触发慢性疼痛表型通过白细胞介素-1信号[36]. 另一方面，光刺激表达ChR2的脊髓星形胶质细胞也诱导产生痛觉前介质和痛觉超敏反应[37]. 这些结果为以神经胶质激活为特征的脊髓神经炎症在病理性疼痛中的致病作用提供了直接证据。
大脑
通常，伤害性感觉信息从脊髓向上传递，部分通过丘脑传递到感觉皮层，处理与感觉特征有关的信息，例如刺激的位置和强度，部分通过脑干和杏仁核传递到扣带回皮层、岛叶皮层、，以及其他与痛苦的情感和认知方面密切相关的核心，如厌恶、恐惧、焦虑和抑郁。RVM和PAG的感觉输入要么向上传输，要么激活下行疼痛调节系统。通过将光遗传学与成像技术相结合，研究人员发现皮层和皮层下结构形成了一个复杂的神经网络，用于疼痛的上行传输和下行调制，在慢性疼痛的发生和维持中也发挥着重要作用。图中示意了大脑中与疼痛处理和光遗传学调制有关的电路。.
大脑中与疼痛调节和慢性疼痛有关的神经回路由光遗传学确定。ACC，前扣带回皮质；AD，丘脑前背核；AN，弓状核；基底外侧杏仁核；BNST，终纹床核；中央延伸杏仁核；DLS，纹状体背外侧；DMS，背内侧纹状体；DRN，中缝背核；丘脑中央内侧核；LC，蓝斑；LHb，外侧缰；MCC，扣带回皮层；MD，背中丘脑；内侧前额叶皮层；NAc，伏隔核；中脑导水管周围灰质；臂旁核；束旁核；PI，后岛叶；Po，丘脑后核；PT，丘脑旁核；室旁核；SI，初级感觉皮层；ST，感觉丘脑；RF，网状结构；RVM，延髓头腹侧；丘脑网状核；vlOFC，腹外侧眶额皮质；VTA，腹侧被盖区；ZI，不确定地带。
脑干
参与疼痛的脑干中的核主要包括PBN、RVM、PAG、腹侧被盖区（VTA）和LC。已知从这些核到背角的下行纤维在疼痛调节中起作用（例如，上述RVM的GABA能和脑啡肽能投射）。来自视觉遗传学研究的证据扩展了我们对疼痛调节和慢性疼痛机制的理解。
PBN传统上被认为参与疼痛传播和疼痛调节。光遗传学研究揭示了PBN的高度精细化功能。PBN中的伤害性神经元接收来自脊髓背角和三叉神经感觉核的输入，有趣的是，直接来自三叉神经节神经元[18,38,39]. 与三叉神经的单突触联系为PBN神经元的增强反应和对面部有害刺激的厌恶行为提供了神经基质[39]. 这些伤害性PBN神经元投射到大脑中许多与疼痛、情绪和本能相关的中枢。研究表明，降钙素基因相关肽（CGRP）阳性神经元向杏仁核传递疼痛信号，并介导疼痛反应和威胁记忆[40]. 另一方面，Tac1阳性神经元从背角向网状结构传递伤害性信号，以调节对热的逃避反应[18]而那些表达Tacr1的细胞将信号传递到丘脑中央内侧核而不是杏仁核，以介导多模式伤害感受[38]. PBN的功能受其他核的调节。阿尔哈德夫等。[41]据报道，弓状核中饥饿敏感的刺激相关蛋白阳性神经元可被饥饿激活，与外侧PBN中的神经元形成突触联系。选择性激活这些投射终端可减轻炎症疼痛，但不会减轻机械和热伤害感受，与局部神经肽Y（NPY）信号传导有关。这项研究还揭示了PBN中的NPY系统以特定方式参与疼痛调节。另一项研究发现，外侧PBN中GABA能神经元的光遗传激活并不影响基础伤害性感觉，而抑制谷氨酸能神经元可以减少这种感觉，但这两种手法都可以缓解坐骨神经损伤后的神经病理性疼痛。这表明外侧PBN神经元兴奋性和抑制性神经支配之间的微妙平衡在神经性疼痛中起着重要作用[42]. 这些研究共同表明，PNB内外的神经回路都与病理性疼痛有关，突显了该核的关键作用。
RVM包含三种类型的神经元，它们对细胞内、细胞外和中性细胞等有害刺激的反应决定了RVM接收来自PBN的大量输入。PBN投射终端的光生抑制减少了on细胞的自发放电，但增加了off细胞的自发发射，表明PBN参与疼痛调节通过RVM中痛觉调节细胞的电路[43]. 在3/4的RVM神经元中，PBN投射的光激活引起的突触后电流被谷氨酸受体拮抗剂而不是GABAa受体拮抗剂阻断，而其余神经元的反应则相反[43]，表明PBN的投射末端在没有同时释放的情况下将谷氨酸或GABA释放到单个RVM神经元上。这项研究表明，RVM至少部分地介导PBN以及相关神经递质的调节作用。
虽然传统上认为脑桥降肾上腺素能通路是抑制疼痛的，但LC中的降肾上腺素能神经元似乎可以抑制或促进疼痛。据报道，LC神经元的光学激活可引起大鼠热伤害感受的双向变化。解剖分析表明，腹侧LC神经元的激活负责抗伤害作用，而伤害前效应可能由连接其他脑区的不同亚群LC神经元介导[44]. 为了支持这一点，科加等。据报道，ACC中去甲肾上腺素能终末的光激活增强兴奋性传递，并诱导机械刺激的抓挠和行为敏化，表明LC去甲肾上腺素神经元通过增强ACC中的谷氨酸能传递促进疼痛和瘙痒感[45]. 此外，LC被认为是一种慢性疼痛发生器[46]尽管有几条药理学证据，但这还没有被视基因方法证明。
VTA富含多巴胺能神经元。在神经病理性疼痛或癌痛小鼠模型中，NAc中这些神经元或其投射终端的光生激活可减弱疼痛样行为[47]. 此外，DA输入mPFC的时相激活可能通过增加PAG投射神经元的活性来降低神经病理性机械性超敏反应[48]. 有趣的是，有研究表明，在外周神经损伤后，投射到NAc的VTA神经元增加了自发放电频率，这有助于热痛觉过敏，而投射到mPFC的VTA神经细胞则减少了活动，这与热痛觉敏感性无关[49]. 这些研究证明了这些多巴胺能通路的不同调节功能。VTA接收来自终纹背外侧床核的抑制性输入。这种神经支配在神经损伤后的慢性疼痛状态下增强，导致中脑边缘系统多巴胺能功能的强直抑制[50]. 这些研究表明，VTA中多巴胺能神经元的低活性是病理性疼痛的基础，恢复这种疼痛可能是一种治疗策略。
间脑
丘脑核通常被视为从脊髓背角和脑干向皮层传递感觉信息的中继中心。研究表明，来自大脑皮层的上行感觉输入和下行调节输入在丘脑汇合，并相互影响[51]. 丘脑参与疼痛调节的概念得到了视遗传学研究的支持。已经发现，从丘脑后核到初级体感皮层（S1）的谷氨酸能回路介导组织损伤的超敏反应，而从束旁核到ACC的GABA能回路则介导与抑郁状态相关的超敏[52]这表明不同的丘脑皮层回路导致不同病因的病理性疼痛。丘脑网状核（TRN）参与伤害性信号的传递。TRN头背侧区小白蛋白（PV）阳性GABA能神经元的视生激活促进机械和热伤害感受，通过回路到达丘脑前背核和副扣核[53]. 丘脑室旁核（PVT）后部谷氨酸能神经元向中央延伸杏仁核（CeA）发送投射物的视基因激活可诱导幼年大鼠的机械性超敏反应。这种疼痛促进作用是由CeA向腹外侧PAG（vlPAG）的投射介导的。外周神经损伤后，此回路的活性增加，而回路的损伤或抑制可缓解机械性痛觉超敏[54]. 这项研究确定了一种新的促进神经性疼痛的镇痛回路，并为疼痛干预提供了一个潜在的靶点。
外侧缰核（LHb）是一个已知的与厌恶和抑郁有关的区域。尽管大多数LHb神经元都会受到有害刺激的刺激，但直到最近才有证据表明其在疼痛调节和神经病理性疼痛中发挥作用。我们最近报道了谷氨酸能LHb神经元的光遗传操作不影响机械敏感性，表明其在调节机械性伤害感受中的作用可以忽略不计。然而，这些神经元在外周神经损伤后变得过度活跃。更重要的是，低频下LHb的光遗传抑制和电刺激都会产生镇痛作用[55]. 这些结果表明，LHb过度活跃会促进神经病理性疼痛，抑制LHb活性可能是一种潜在的治疗策略。
基底神经节
NAc接受来自PFC的传入。成像研究表明，慢性疼痛时这种联系发生改变[56]. 选择性激活mPFC亚区前缘皮层（PrL）神经元NAc中的投射终末，不仅可以减少急性疼痛和厌恶，还可以减少神经病理性疼痛的感觉和情感症状，表明PFC–NAc回路是神经病理性痛治疗的潜在靶点[57,58]. 马萨利等。揭示了NAc外壳一部分κ阿片受体活性的升高是炎症性疼痛动机状态降低的基础。局部强啡肽神经元的选择性激活足以驱动κ受体依赖的负性情感状态和厌恶行为[59]. 这项研究提供了证据，证明NAc外壳内κ阿片系统中的疼痛诱导适应性是疼痛诱导情感障碍治疗干预的潜在靶点。
杏仁核不仅参与处理与疼痛相关的负面情绪，如恐惧、焦虑和厌恶，还参与疼痛调节和慢性疼痛。CeA是杏仁核的主要输出核，被认为是伤害性杏仁核，与前脑和脑干有广泛的联系[60]. CeA中的CGRP信号通路可能介导PBN中CGRP阳性终末在疼痛情感方面的作用[40]. CeA中的GABA能神经元投射到束旁核中的谷氨酸能神经元，该神经元直接与次级感觉皮层中的神经元相连。这种抑制通路的活性在患有抑郁症共病疼痛的小鼠中增强，而使用光遗传学方法逆转这种变化可以缓解疼痛[61]. CeA中的另一组神经元，生长抑素表达神经元，接受来自DRN的抑制性神经支配通过5-羟色胺1安培受体并向LHb发送大量投射[62]. 神经损伤降低了DRN神经元的抑制强度，从而增加了LHb投射CeA神经元的活性，并增强了谷氨酸能神经传递，这可能解释了神经损伤后LHb的过度活跃状态[55]. 这些变化的光生逆转可以改善神经病理性疼痛和并发的抑郁行为[62]. 这项研究揭示了神经性疼痛中情绪障碍共病发生的一种新的分子和电路机制。CeA中表达生长抑素的GABA能神经元也投射到PBN。该通路的光生激活可抑制急性疼痛，而其抑制可引发疼痛行为，表明该电路的疼痛抑制作用。此外，眶下神经损伤后，该回路的抑制作用被抑制，导致外侧PBN神经元的超兴奋性[63]进一步支持PBN神经元对神经病理性疼痛的贡献。另一方面，基底外侧杏仁核（BLA）中的谷氨酸能神经元支配CeA中表达促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的神经元。CeA中BLA投射或CRF-阳性神经元的视基因激活促进大鼠的痛觉感受，而抑制可减轻关节炎后的疼痛[64]. 这项研究确定了杏仁核内的痛觉调制回路。此外，在坐骨神经损伤后，投射到mPFC中GABA能中间神经元的BLA神经元被激活，这降低了小鼠V层锥体细胞的活性。当光学抑制该回路时，机械性痛觉超敏和热性痛觉过敏的逆转证实了这些对神经病理性疼痛变化的贡献[65]. 这些研究共同证明了杏仁核在疼痛处理和调节中的关键地位，以及它对病理性疼痛和情绪障碍共病的贡献。
大脑皮层
大脑皮层的一些亚区，如体感皮层、岛叶皮层和mPFC，与处理多方面的疼痛有关，包括产生感觉和情感反应、认知和应对。利用光遗传学的最新研究表明，大脑皮层积极参与疼痛的处理和调节，并通过不同的回路导致病理性疼痛。
众所周知，PFC参与编码疼痛的情绪方面。然而，一些证据表明，PFC神经元的活动模式与疼痛调节和慢性疼痛有关。神经损伤后，PrL第V层锥体神经元的活性降低[65–67]可能是由于BLA兴奋性神经元和局部中间神经元之间的突触连接增强[66,68]. PrL神经元的光生激活对炎性疼痛小鼠具有镇痛和抗焦虑作用，而抑制对幼稚小鼠具有抗焦虑作用[69]. 另一项研究表明，PrL神经元在开始时表现出更强的兴奋性，随后在神经病理性疼痛的延长期表现出更低的兴奋性。神经损伤后内源性大麻素系统功能障碍的改变可能是疼痛延长期神经元活动和行为抑制的改变[70]. 此外，边缘下皮层（mPFC的一个亚区）中的神经元通常受到腹侧海马CA1的调节，可能通过BDNF。炎症条件下持续的自发性疼痛破坏了这种调节，而光遗传救援可以缓解疼痛，揭示了这种电路参与疼痛调节[71]. 一些研究一致发现，mPFC中兴奋性神经元的视基因激活可减弱炎症和神经病理性疼痛模型中的疼痛和焦虑样行为[57,65,67,68]提供证据表明，该区域神经元活动减少会促进疼痛过敏和情绪障碍共病。这种作用可能由mPFC的关键靶点vlPAG和NAc的输出减弱介导[57,67,68]. 此外，Liang等。揭示了mPFC中表达神经元一氧化氮合酶的神经元从PVT的后亚区接收兴奋性输入，并通过增强谷氨酸的传递将炎症性疼痛信号转化为焦虑信号[72]，强调一氧化氮在vmPFC中的作用，在驱动慢性疼痛的情感性共病方面。此外，mPFC神经元的功能障碍与神经病理性疼痛的记忆缺陷有关[73,74]. 这些研究不仅证明了mPFC在慢性疼痛及其共病中的作用，也证明了mPFC是一个潜在的治疗靶点。
眼眶皮层最近因其在神经病理性疼痛中的作用而引起人们的关注。腹外侧眶额叶皮层（vlOFC）第V层的谷氨酸能神经元接收来自腹内侧丘脑（VM）的输入并投射到后部vlPAG。激活该电路可减轻小鼠坐骨神经损伤后的机械和热超敏反应以及冷超敏反应，但对急性伤害性反应无影响，表明vlOFC–vlPAG电路在神经病理性超敏反应中的特殊功能[75]. 另一项研究表明，三叉神经损伤后，vlOFC谷氨酸能神经元的活性降低。此外，这些神经元的特异性激活阻止了三叉神经病变引起的焦虑抑郁样行为。然而，抗焦虑抑郁作用不是由PAG的投射介导的[76]. 这两项研究之间的差异表明，神经病理性疼痛的感觉和情感方面，以及三叉神经和脊髓神经病可能在涉及的回路方面具有不同的脑内机制。
ACC也因编码疼痛的情感方面而闻名。为了支持这一点，ACC神经元的视基因激活足以在幼稚小鼠中诱导焦虑和抑郁样行为[77]. ACC接受来自S1的兴奋性神经支配，这种联系在慢性疼痛状态下增强。这种投射的调节调节对疼痛的厌恶反应，表明该电路在连接感觉和情感疼痛信号中的作用[78]. 此外，当神经损伤后出现焦虑抑郁样行为时，ACC神经元的放电频率和爆发活动增加，而在超敏反应恢复后，多动症持续存在[79]. ACC病变可防止神经性疼痛产生的焦虑抑制后果，但不会影响痛觉超敏[77]ACC神经元的视基因抑制减轻了神经病理性疼痛的厌恶性和焦虑抑郁样后果[79]共同证明ACC过度活动对神经病理性疼痛的情绪影响至关重要。与这一概念一致，激活内侧丘脑的谷氨酸能输入在神经病理性疼痛模型中引发疼痛相关厌恶[80]. 另一方面，越来越多的证据表明ACC也参与疼痛调节。选择性激活ACC中的抑制神经元抑制疼痛和锥体神经元对疼痛刺激的反应[81,82]而谷氨酸能神经元的激活促进了痛觉感受[82,83]. 此外，抑制ACC兴奋性神经元能够减轻癌痛[84]. 表达D1的ACC神经元的激活显著加剧了眶下神经损伤引起的三叉神经病理性疼痛，而表达D2的神经元的激活具有镇痛作用，表明ACC神经元在调节三叉神经病性疼痛中的不同作用[85]. 研究表明，ACC神经元的疼痛调节作用可能由下行投射介导。视生抑制ACC减少丘脑感觉神经元的放电[86,87]而ACC-背内侧纹状体回路的激活或抑制可增强或减轻痛觉感受和神经病理性疼痛[88]这两者都表明丘脑和纹状体参与ACC的痛觉调节回路。此外，投射到脊髓的神经元的激活会加强脊髓兴奋性传递并导致行为超敏反应，而抑制这些投射则具有镇痛作用[35]研究表明，除皮层下脑区外，脊髓还直接受到ACC的调节。有趣的是，最近的一项研究报告称，选择性抑制或激活ACC–NAc回路会损害或增强疼痛和镇痛的社会传递，而不是恐惧[89]揭示了这一回路对疼痛的移情作用的选择性参与。
中扣带皮层（MCC）不再被认为是ACC的尾部，但现在被视为一个独立的实体[90]. 人脑成像研究已经确定MCC是急性伤害性疼痛的一种普遍表现[91]. 棕褐色等。通过光学基因操纵MCC谷氨酸能神经元，发现它们不介导急性痛觉、神经病理性痛觉超敏和相关的负面影响，而是通过一条通向脑岛后部的通路来阻断辣椒素诱导的感觉超敏反应[92]. 然而，我们后来发现，MCC背部（Cg1）和腹部（Cg2）谷氨酸能神经元的光遗传激活分别对机械性痛觉和神经性痛觉超敏具有痛觉和镇痛作用。这两个亚区的神经元表现出明显的活动变化，有利于神经损伤后的疼痛敏感性。我们还发现，Cg2的镇痛作用在很大程度上是通过对不确定带中GABA能神经元的投射来介导的[93]. 因此，我们的研究区分了MCC神经元在疼痛中两个亚区的相反作用。这两项研究之间的差异可以通过MCC的Cg1和Cg2亚区的连接、神经元组成和功能的差异来解释。
感觉运动皮层不仅控制传入疼痛信号的感觉和反应，还向整合和调节这些信号的其他大脑区域发送密集的传出信号。例如，S1向ACC传递有害信号以引发厌恶反应[78]. 在β和γ频率下兴奋性S1神经元的视基因激活阻止疼痛信号的传递[94]而PV表达的GABA能神经元的光遗传激活所诱导的伽玛振荡增强了伤害感受并诱导厌恶[95]. 神经损伤和持续性炎性疼痛导致S1层神经元兴奋过度。对其活动的视神经修复可缓解疼痛行为和共病焦虑[96,97]，至少部分通过纹状体背外侧尾侧和三叉神经脊核尾侧部GABA能神经元的投射[96,98]. 这些研究为S1参与疼痛过程和病理性疼痛提供了直接证据。此外，初级运动皮层的光学激活抑制了感觉丘脑的神经元放电，并减轻了大鼠的三叉神经和脊髓神经性疼痛[99,100]，复制运动皮层刺激的镇痛作用。这些研究证明了非侵入性刺激方法的应用，这种方法能够调节感觉运动皮层以进行疼痛管理。
