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Cochrane数据库系统版本。2003年10月；2003（4）：CD003312。
2003年10月20日在线发布。 数字对象标识：10.1002/14651858.CD003312
预防性维修识别码：PMC8713350型
PMID：14583967

补充硒预防早产儿短期发病

监控编辑器：布莱恩·达洛,通讯作者 尼古拉·奥斯汀,和Cochrane新生儿组
新西兰基督城，邮政信箱4345，基督城医学院儿科
新西兰基督城NICU基督城女子医院
Brian A Darlow，zn.ca.ogato@wolrad.nair.
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景

硒是一种必需的微量元素，是包括谷胱甘肽过氧化物酶在内的多种硒蛋白的组成成分，具有保护机体免受氧化损伤的作用。硒也被认为在免疫活性中发挥作用。新生儿的血硒浓度低于母亲，早产儿的血硒水平更低。在实验动物中，低硒浓度似乎会增加氧化性肺病的易感性。在极早产儿中，低硒浓度与慢性新生儿肺部疾病和早产儿视网膜病变的风险增加有关。

目标

评估硒补充剂对早产儿或极低出生体重儿的益处和危害。

搜索方法

检索了Cochrane受控试验中央登记册（Central，CochraneLibrary，2003年第2期）、MEDLINE（1966年至2003年5月）和Embase（1980年至2003年间5月）。还搜索了近期试验的参考列表，并手工搜索了1990年儿科研究学会的摘要。此搜索已于2010年11月更新。

选择标准

对早产儿或极低出生体重儿进行了随机对照试验，比较了经肠或经肠补硒与安慰剂或出生后不久不补硒的情况，并考虑了报告的临床结果。

数据收集和分析

根据Cochrane新生儿审查小组的标准进行数据收集和分析。

主要成果

确定了三个合格的试验。两项试验，其中一项试验的样本量比其他试验的总和大得多，来自人群硒浓度较低的地理区域。汇总数据的荟萃分析显示，与补硒相关的一次或多次败血症的婴儿比例显著降低[汇总RR 0.73（0.57至0.93）；RD-0.10（0.17至0.02）；NNT 10（5.9至50）]。补充硒与提高生存率、减少新生儿慢性肺病或早产儿视网膜病变无关。

作者的结论

就减少一次或多次败血症发作而言，向极早产儿补充硒与益处相关。补充与提高生存率、减少新生儿慢性肺病或早产儿视网膜病变无关。婴儿肠外营养补充硒的剂量高于目前推荐的剂量可能有益。这些数据主要来自一个低硒浓度国家的大型试验，可能无法很容易地转化为其他人群的数据。

简明扼要的语言总结

补充硒预防早产儿短期发病

高剂量的硒补充剂可能能够减少早产儿的一些并发症，但还需要更多的研究。硒是从营养中获得的一种必需微量元素。婴儿出生时血液中的硒浓度低于母亲。在早产儿中，低硒与并发症风险增加有关。对早产儿补硒试验的回顾发现，补硒可以减少败血症（血液感染）。它并没有被证明能减少其他并发症或提高生存率。无不良反应报告。高于正常水平的硒补充剂可能有益，但需要更多研究，因为大多数证据来自硒水平异常低的国家。

背景

条件描述

微量元素硒是许多硒蛋白的基本成分。其中包括谷胱甘肽过氧化物酶（一种通过催化过氧化氢和脂质氢过氧化物的分解来防止氧化损伤的酶家族）；碘甲状腺原氨酸脱碘酶（将甲状腺素[T4]转化为3,5,3'-triodothyronine[T3]）；硫氧还蛋白还原酶（是调节细胞氧化还原状态的关键酶）(亚瑟1994;雷曼2000). 硒也被认为在免疫能力中起作用，硒缺乏与细胞介导免疫和B细胞功能受损有关(雷曼2000).

干预措施描述

低硒浓度的后果尚不完全清楚。动物和一些缺硒地理区域（如新西兰）出现了一系列缺硒疾病，硒补充剂对维持动物健康至关重要。20世纪70年代末，来自中国地方性硒缺乏地区的报告描述了两种与严重营养性硒缺乏相关的人类疾病。然而，幼年型心肌病克山病和软骨营养不良症大骨节病似乎都需要除硒缺乏外的其他共同致病因素(利托夫1991;雷曼2000). 在中国以外，硒缺乏病很少被认识到，只有在特殊情况下，如长期肠外营养或严重营养不良时，硒浓度降至<0.20微摩尔/升（16微克/升）。临床特征包括肌肉疼痛和压痛、头发和指甲的巨细胞瘤和色素变化，以及致命的心肌病(利托夫1991). 据报道，早产儿低硒水平的唯一不良影响是红细胞脆性增加，饮食中富含多不饱和脂肪酸和铁补充剂使其更加严重(总1976年).

不同地理位置的土壤中硒含量差异很大，动物和人类的血硒浓度都反映了这些差异。世界各地新生儿的血浆硒浓度低于其母亲(利托夫1991)并且，在母乳喂养的婴儿中，出生后会上升。早产儿出生时的硒和谷胱甘肽过氧化物酶浓度略低于足月儿，肝脏中硒的储存量较低，尤其是如果用缺乏硒的溶液进行非肠道喂养，这些浓度在出生的头几个月会进一步下降(洛基奇1989;Sluis 1992年). 在一些早产儿中，硒的浓度可能低至0.13微摩尔/升（10微克/升），是人类记录的最低值之一。

干预可能如何发挥作用

在实验动物中，硒缺乏与氧化性肺损伤易感性增加有关(霍克1993;Kim 1991年). 患病的极早产儿接触到许多可能的氧自由基产物来源，包括高浓度吸入氧、主要器官血流的频繁改变以及中性粒细胞和巨噬细胞积聚引起的炎症。因此，早产儿的低血硒浓度被认为是慢性新生儿肺部疾病的潜在危险因素(阿明1980;洛基奇1989)早产儿视网膜病变(DeVoe 1988年;Kretzer 1988年).达洛1995新西兰的土壤和人群硒浓度较低，该国的一项研究报告称，28天时硒浓度低与极低出生体重儿呼吸不良结局的风险增加有关。然而，早产儿补充硒是否能预防此类发病率仍存在不确定性。

目标

肠内或肠外补硒是否能降低早产儿或低出生体重儿的新生儿慢性肺病、早产儿视网膜病变或迟发性败血症的发病率，而不会造成重要的临床副作用。

次要问题：

  1. 补充途径（肠内或肠外）是否影响结果？
  2. 补充硒的剂量会影响结果吗？
  3. 婴儿的妊娠期或出生体重会影响结局吗？
  4. 补充硒是否会导致28天或28天以上婴儿的血液或血浆硒浓度升高？

方法

考虑本次审查研究的标准

研究的类型

仅包括补充硒对一种或多种生存率、慢性肺病、支气管肺发育不良、早产儿视网膜病变和迟发性败血症影响的随机和准随机研究。

参与者类型

早产儿（定义为妊娠不足32周）或出生体重小于或等于2000克的婴儿。

干预措施的类型

硒补充剂，无论是在任何配方中，还是在肠内或肠外，与不补充剂或安慰剂相比。

结果度量的类型

主要成果

主要结果测量：出院前死亡、新生儿慢性肺病，定义为a）28天的氧需求量、b）月经后36周的氧需求、早产儿视网膜病变（任何和3或4期）、出生后第一周出现一次或多次经证实的细菌败血症。

次要成果

次要结果测量：28天或28天以上的血浆或血液硒和/或谷胱甘肽过氧化物酶浓度。

副作用：皮肤发疹、腹泻或其他预先定义的临床问题。

研究鉴定的搜索方法

采用了科克伦协作组织新生儿审查小组的标准方法。其中包括搜索以下数据库：Cochrane对照试验中央登记册（Central，the Cochrane Library，Issue 22003）；1966年至2003年5月的MEDLINE（使用关键词“硒”和“慢性肺病”或“支气管肺发育不良”；MeSH标题“婴儿、早产儿”或“婴儿、低出生体重”；以及出版物类型“随机对照试验”或“对照临床试验”）；1980年至2003年5月。此外，还检索了相关文章的参考列表，并手工检索了1990年至2002年5月儿科研究学会的摘要。

2010年11月，我们将搜索更新如下：MEDLINE（通过PubMed搜索）、CINAHL、EMBASE和CENTRAL(科克伦图书馆)检索时间为2003年至2010年。检索词：（硒和（慢性肺病或支气管肺发育不良））和OR临床试验作为主题[mesh:noexp]或随机[tiab]或试验[ti]）NOT（动物[mh]非人类[mh]）

2010年11月，clinicaltrials.gov和controlled‐trials.com也搜索了相关研究。

数据收集和分析

根据Cochrane新生儿审查小组的建议进行数据收集和分析。

研究的选择

两位评审员审查了所有确定的文章，关于纳入/排除研究的决定是一致的。如果存在分歧，则寻求第三方的意见。两位评审员都完成了数据收集表，并对这些数据进行了比较，任何差异都通过参考原始数据源来解决。

数据提取和管理

数据收集时间：

  • 补充剂量；
  • 补充频率；
  • 开始补充的时间；
  • 补充途径（肠内或肠外）；
  • 补充组和对照组的平均值、标准偏差和胎龄范围；
  • 补充组和对照组的平均数、标准差和出生体重范围；
  • 补充组和对照组的死亡人数；
  • 补充组和对照组新生儿慢性肺病发病人数；
  • 补充组和对照组中出现任何和第3或4期早产儿视网膜病变的人数；
  • 补充组和对照组婴儿出生后第一周出现一次或多次细菌性败血症的人数；
  • 补充组和对照组随机化前的血液或血浆硒和谷胱甘肽过氧化物酶浓度；
  • 补充组和对照组28日龄或接近28日龄时的血液或血浆硒和谷胱甘肽过氧化物酶浓度；
  • 补充组和对照组出现皮肤发疹、腹泻或其他预先定义的副作用的人数。

综述作者独立提取数据。通过讨论解决了分歧。

纳入研究中偏倚风险评估

使用以下关键标准评估所包括研究的方法学质量：分配隐蔽性（随机盲法）、干预盲法、随访完整性和结果测量/评估盲法。对于每一个标准，评估都是“是”、“否”、“无法判断”。两位综述作者分别对每项研究进行了评估。任何分歧都通过讨论解决了。该信息已添加到纳入研究的特征表中。 

此外，对于2010年的更新，评估了以下问题，并将其输入偏差风险表：

1） 序列生成（检查可能的选择偏差）。分配顺序是否充分生成？对于每个包含的研究，我们将用于生成分配序列的方法分类为：

充分（任何真正的随机过程，如随机数表；计算机随机数生成器）； 

不足（任何非随机过程，例如奇数或偶数出生日期；医院或诊所记录编号）； 

‐不清楚。  

（2） 分配隐藏（检查可能的选择偏差）。分配是否被充分隐藏？对于每个包含的研究，我们将用于隐藏分配顺序的方法分类为：

足够（例如，电话或中央随机化；连续编号的密封不透明信封）； 

不充分（开放式随机分配；未密封或不透明的信封，交替；出生日期）； 

不清楚。 

（3） 盲法（检查可能的性能偏差）。在研究期间，是否充分防止了对分配干预措施的了解？在入学时？在结果评估时？对于每个包含的研究，我们根据参与者接受的干预措施的知识，对用于使研究参与者和人员失明的方法进行了分类。针对不同的结果或结果类别，分别对失明进行评估。我们将方法分类为：

‐对参与者来说足够、不足或不清楚； 

人员充足、不足或不清楚； 

结果评估员认为适当、不充分或不清楚。 

在某些情况下，可能存在部分盲法，例如，结果由非盲法参与者自行报告，但由盲法人员记录，而不知道分组。必要时，将“部分”添加到评估盲法质量的选项列表中。 

（4） 不完整的结果数据（通过退出、辍学、方案偏差检查可能的消耗偏差）。是否充分处理了不完整的结果数据？对于每个包含的研究和每个结果，我们描述了数据的完整性，包括分析中的损耗和排除。我们注意到是否报告了损耗和排除，每个阶段分析中包含的数字（与随机参与者总数相比），损耗或排除的原因（如报告），以及缺失数据是否在组间平衡或与结果相关。如果试验作者报告或提供了足够的信息，我们在分析中重新纳入了缺失的数据。我们将方法分类为：

足够（<20%缺失数据）； 

不足（数据缺失≥20%）：

‐不清楚。 

（5） 选择性报告偏见。研究报告是否没有选择性结果报告的建议？对于每项纳入的研究，我们描述了我们如何调查选择性结果报告偏差的可能性以及我们的发现。我们将这些方法评估为：

足够（明确报告了研究的所有预先规定结果和审查的所有预期结果）； 

不足（未报告所有研究的预先指定结果；一个或多个报告的主要结果未预先指定；相关结果报告不完整，因此无法使用；研究未能包括预期已报告的关键结果的结果）；

‐不清楚。 

（6） 其他偏见来源。这项研究是否明显没有其他可能使其处于高偏见风险的问题？

对于每个包含的研究，我们描述了我们对其他可能的偏见来源的任何重要担忧（例如，是否存在与特定研究设计相关的潜在偏见来源，或者是否由于某些数据依赖性过程而提前停止试验）。我们评估了每项研究是否没有其他可能使其面临偏见风险的问题，如：

‐是的；否；或不清楚。  

如果需要，我们计划通过进行敏感性分析来探索偏见水平的影响。

处理效果措施

个体试验分析：对于连续变量，如氧气治疗的持续时间、平均差异和95%置信区间，需要报告。对于死亡率等分类结果，应报告相对风险（RR）和95%置信区间。

异质性评估

我们评估了单个试验的治疗效果，并通过检查森林样地和使用I量化异质性的影响来检查试验之间的异质性2统计的。如果我们检测到统计异质性，我们计划使用事后（post-hoc）亚组分析。我们使用固定效应模型进行元分析。

数据合成

对每个结果进行单独分析：死亡、新生儿慢性肺病、早产儿视网膜病变（任何和第3或4期）以及一次或多次经证实的败血症发作。所有分析都是在意向治疗的基础上进行的。使用新生儿复查组的标准方法，使用固定效应模型，使用相对风险、风险降低、需要治疗的数量及其95%置信区间，对数据进行分析。

亚群分析与异质性研究

如果数据可用，我们计划进行分组分析，以解决以下次要问题：
1.补充途径（肠内或肠外）是否影响结果？
2.补硒剂量是否影响结果？
3.婴儿的妊娠或出生体重是否影响结局？
4.补充硒是否会导致28天或28天以上婴儿的血液或血浆硒浓度升高？

结果

研究描述

确定了九个潜在相关试验，其中三个符合资格标准，并被纳入其中(丹尼尔斯1996;达洛2000;休斯顿1991). 丹尼尔斯1996年的报告提供了丹尼尔斯1995年以抽象形式发布的完整数据，达洛2000年的报告则提供了达洛1998年以抽象方式发布的全部数据。六项试验(Bogye 1998年a;Bogye 1998年b;埃伦克兰兹1991;鲁道夫1981;史密斯1991;蒂拉拉1996)由于方法不充分和/或没有临床结果数据报告，被排除在最终分析之外。硒浓度数据的报告方式不允许在研究之间进行比较，这些数据的荟萃分析也不包括在本次审查中。

参与者
这三项研究报告了297名接受硒补充剂的婴儿和290名对照婴儿的结果。一项研究(达洛2000)是最大的，包括85%的婴儿。本研究是一项涉及8个新西兰新生儿单元的多中心研究，包括出生体重<1500g的婴儿，这些婴儿在72小时前进入参与单元，且无重大异常。534名婴儿被随机分组，但有5名婴儿退出了研究，其中3名由父母决定，2名由照顾婴儿的新生儿团队决定，这些婴儿没有可用数据。丹尼尔斯1996包括出生体重<2000g的婴儿，他们预计接受肠外营养5天以上，没有重大先天性异常、肝肾疾病。纳入了44名婴儿，但排除了6名，其中2名婴儿死亡（第3天和第11天），3名婴儿接受了不到6天的肠外营养，1名婴儿违反了方案。这些婴儿没有包括分组在内的数据。此外，还有两名婴儿在出院前死亡，再次无法对这些婴儿进行分组。该研究由休斯顿1991包括出生体重<1000g且无先天性、代谢性或慢性白细胞疾病的婴儿。

干预措施
该研究由丹尼尔斯1996治疗组给予3微克/千克/天的亚硒酸肠外营养，平均服用18天，而对照组则不服用。该研究由达洛2000给治疗组添加7微克/千克/天的亚硒酸钠到肠外营养中，而对照组没有添加，给治疗组5微克/公斤/天的亚硒酸钠或给对照组婴儿等量的无菌水，直到28天大。该研究由休斯顿1991治疗组给予1.5微克/千克/天的亚硒酸添加到肠外营养中，平均服用38天，而对照组则不服用。

成果衡量标准
丹尼尔斯199628天时报告CLD（氧气需求量加上胸部X光改变），以及一次或多次败血症（定义为微生物确诊或需要抗生素至少5天）。达洛2000报告的院前出院死亡、月经后28天和36周的CLD（一种氧需求）、接受检查的婴儿的ROP（新西兰对妊娠期<31周或出生体重<1250g的婴儿定期进行ROP筛查），以及出生后第一周出现一次或多次败血症（定义为临床败血症和血液或脑脊液培养阳性）。休斯顿1991月经后平均35周报告的CLD、任何ROP和一次或多次脓毒症发作（未进一步定义）。

纳入研究中的偏倚风险

在研究中丹尼尔斯1996，婴儿按出生体重<1000g和1000~1999g进行分层，并在药房进行随机分组，但未说明随机分组的方法。研究人员对小组分配一无所知。在研究中达洛2000，婴儿按医院分层，按出生体重小于1000克和1000至1499克进行分层，并通过电话随机分配给医院药房。这是唯一一项在肠外营养（如果需要）一段时间后口服补硒的研究，研究人员对组分配不了解。这也是唯一一项明确补充硒可能产生的副作用的研究；皮肤发疹、腹泻或呼吸有大蒜味。在研究中休斯顿1991，随机分组是通过密封信封进行的，研究人员不知道分组。

干预措施的效果

主要结果：

死亡院前出院，结果1.1
研究由达洛2000和休斯顿1991报告的院前出院死亡人数，补硒组与对照组之间无显著差异。

幸存者28天的氧气使用，结果1.2
研究由丹尼尔斯1996和达洛2000据报道，幸存者在28天时的氧气使用情况，两组之间均无显著差异。汇总数据也没有显示出显著差异[汇总RR 0.99（0.82至1.18）；RD‐0.01（-0.09至0.08）]。

第28天死亡或吸氧，结果1.3
只有研究人员达洛200028天时报告死亡或吸氧，补硒组与对照组之间无显著差异。

幸存者36周PMA时的氧气使用，结果1.4
研究由达洛2000和休斯顿1991据报道，存活婴儿在月经后36周使用氧气。虽然在研究中各组之间没有显著差异达洛2000，研究由休斯顿1991确实显示了与硒补充相关的氧气使用减少，具有临界统计意义[RR 0.33（0.09至1.27）；RD‐0.40（‐0.79至‐0.01）]。合并数据显示各组间无显著差异[汇总RR 1.02（0.75至1.39）；RD 0.01（‐0.07至0.08）]。

受检婴儿早产儿视网膜病变（任何级别），结果1.5
研究由达洛2000和休斯顿1991报道了任何级别的早产儿视网膜病变，两组之间均无显著差异。合并数据也显示无显著差异[汇总RR 0.92（0.71至1.18）；RD‐0.03（‐0.11至0.05）]。

一次或多次败血症，结果1.6
所有三项研究都报告了一次或多次脓毒症发作和丹尼尔斯1996和达洛2000补充硒显著减少。综合数据显示，补硒显著降低了脓毒症的发病率[总分RR 0.73（0.57至0.93）；RD‐0.10（‐0.17至‐0.02）；NNT 10（5.9至50）]，没有显著的异质性。

副作用
只有研究人员达洛2000报告了补充硒的副作用（皮疹、腹泻或呼吸中有大蒜味），并指出没有记录。

次要结果：

28天或28天以上婴儿的血液或血浆硒浓度。
研究中没有以类似的方式报告硒浓度数据，也不允许进行荟萃分析。该研究由休斯顿1991研究人员在肠外营养中添加了最低剂量的硒补充剂（1.5微克/千克/天），发现补充硒的婴儿在开始口服喂养时（平均14至15天）的血清浓度明显高于对照婴儿，尽管这些浓度低于随机化前的浓度。该研究由丹尼尔斯1996在胃肠外营养中添加了3微克/Kg/d的剂量，发现对照婴儿在三周大时血浆硒浓度与随机分组前的浓度相比有所下降，而补充硒可以防止这种下降。到六周大时，硒浓度组与随机分组前的浓度相似，两组之间没有显著差异。该研究由达洛2000补充7微克/千克/天的肠外营养和5微克/公斤/天的硒的肠内喂养。补充硒的婴儿在月经后28天和36周的血浆硒浓度显著高于随机化前的浓度（接近两倍），这与该人群中健康母乳喂养足月儿的硒浓度相似。相比之下，与随机化前的硒浓度相比，对照组婴儿的硒浓度在这些时候没有显著下降。与对照组婴儿和随机化前浓度相比，月经后28天和36周的血浆谷胱甘肽过氧化物酶浓度也显著升高。

该研究由达洛2000纳入243名出生体重<1000g的婴儿，并注意到对这一亚组婴儿的限制性分析并没有显示两组之间在主要或次要结局方面的显著差异，但数据尚未报道。

讨论

该研究由达洛2000这是一项大型、多中心随机对照试验，具有80%的功效，以检测28天时氧依赖性降低12%。然而，无论是本研究还是本研究的汇总数据，还是报告类似结果的两项较小研究中的一项，均未显示补硒对出院前死亡、28天或36周月经后幸存者的氧气使用或任何阶段的早产儿视网膜病有任何益处，所有分析的相对风险接近统一。

该研究由达洛2000据报道，在控制了胎龄、产前类固醇、CRIB评分和住院时间后，随机化前较低的血浆硒浓度与28天的不良呼吸结局风险增加以及36周月经后不良结局风险增加有关。孕妇在入学时的硒浓度与新生儿结局之间存在类似的关联。随机化前婴儿硒浓度与氧气总天数之间的关系是非线性的，阈值在0.2至0.4微摩尔/升之间，低于该阈值，硒浓度对该人群的氧气需求天数有影响。这些研究结果表明，如果氧化损伤导致早产儿的呼吸系统疾病，并且硒在预防或改善此类损伤方面发挥作用，那么比本综述中的研究更早地实现硒状态的改善可能至关重要。出生时硒浓度低反映了体内储存量低(贝利斯1985)也与母体浓度相关。至少在低硒人群中，可能需要进一步研究妊娠20周后母亲补充硒的作用，尽管极早产儿仅占出生婴儿的1%左右，因此必须招募大量孕妇（至少5000名）。

本综述中的两项研究来自公认的土壤和人群硒浓度低的地理区域。有很好的理论理由可以预期，如果补硒确实会降低发病率，那么在低硒浓度人群的研究中，这一点将更加明显。然而，事实上，一项大型研究来自这样一个人群，并且没有在浓度较高的人群中进行过大型试验，这确实意味着结果可能不具有普遍性。

研究中随机分组前的平均血浆硒浓度丹尼尔斯1996（南澳大利亚）在研究组和对照组中分别为0.34和0.36微摩尔/升达洛2000（新西兰）两组均为0.33微摩尔/升。与此相反，研究中随机分组前的平均血清硒浓度休斯顿1991研究组和对照组（波特兰、欧莱根）分别为0.91和0.81微摩尔/升。在同一人群中，早产儿的硒浓度通常低于足月儿，在健康足月儿中，母乳喂养婴儿的硒浓度在出生后会升高。北美建议早产儿在接受肠外营养的同时补充2微克/千克/天的硒(Reifen 1993年). 数据来自休斯顿1991显示稍低的剂量（1.5微克/Kg/d）导致血清浓度在两周后仍低于起始浓度。在另一项来自北美的研究中，奥姆斯比1998据报道，平均三周以上添加4微克/千克/天的肠外营养剂量并不能维持早产儿第一天的血浆硒浓度。综上所述丹尼尔斯1996和达洛2000提示早产儿补充3微克/千克/天硒可以保持脐带血浓度，但可能需要补充5‐7微克/公斤/天硒，以使脐带血中的浓度高于脐带血，接近母乳喂养的健康足月儿的浓度。可能影响早产儿硒浓度的其他因素包括硒补充剂的形式、给药途径和与其他营养素的相互作用，以及肠内喂养的硒含量。

两项研究，丹尼尔斯1996和达洛2000以及汇总的数据显示，与硒补充相关的一次或多次败血症发作显著减少，一名婴儿预防败血症所需的治疗次数为10次。众所周知，硒在免疫活性中起作用(雷曼2000). 硒缺乏动物的中性粒细胞和巨噬细胞的谷胱甘肽过氧化物酶浓度较低，这可能会影响其抗菌性能，动物研究也表明，补充硒可以增强免疫球蛋白抗体反应(特纳1991). 不同人群中早产儿的硒状况与感染之间的关系以及补硒的作用是需要进一步研究的重要领域。

本次审查的局限性。
其中两项研究并没有报告所有参与者的结果。丹尼尔斯1996没有报告六名婴儿的任何数据，包括分组，其中两名婴儿死亡。在研究中达洛2000早产儿视网膜病变检查遵循国家指南（妊娠期<31周或常规出生体重<1250g），因此并非所有存活婴儿都接受检查。达洛2000也将脓毒症定义为生命第一周后的发作。

本综述中的两项研究（其中一项占参与者的85%）来自公认的土壤和人群硒浓度较低的地理区域。有很好的理论理由可以预期，如果补硒确实会降低发病率，那么在低硒浓度人群的研究中，这一点将更加明显。然而，事实上，一项大型研究来自这样一个人群，并且没有在浓度较高的人群中进行过大型试验，这确实意味着结果可能不具有普遍性。

作者的结论

对实践的影响

就减少一次或多次迟发性脓毒症发作而言，向极早产儿补充硒与益处相关。补充营养与存活率的提高、新生儿慢性肺病或早产儿视网膜病变的减少无关。数据表明，目前对接受肠外营养的早产儿推荐的硒剂量（2微克/千克/天）不足以维持脐带硒浓度，而3微克/千克/天的剂量可以防止脐带水平下降，可能需要高达7微克/公斤/天的浓度才能达到脐带中的浓度，并接近健康母乳喂养婴儿的浓度。后者的数据来自新西兰，该国土壤和人口硒浓度较低，可能无法很容易地转化为其他人口。除了减少迟发性脓毒症外，补充硒的益处更多是理论上的，而非事实证明的。然而，未补充硒的早产儿体内硒浓度的下降并不是生理性的，鉴于硒被认为是一种必需的微量元素，因此应避免硒浓度的降低。

对研究的影响

妊娠20周后母亲补充硒对极早产儿结局的影响值得调查，尽管极早产儿仅占出生婴儿的1%左右，但仍需招募大量孕妇。

有必要进一步研究硒含量与早产儿感染之间的关系。

新增功能

日期事件描述
2010年12月7日已执行新搜索本综述更新了Cochrane系统综述数据库中发表的现有综述“补充硒以防止早产儿短期发病”(达洛2003).
更新的搜索没有发现新的试验。
结论无变化。

历史

协议首次发布：2001年第4期
评论首次发布：2003年第4期

日期事件描述
2008年10月16日修正已转换为新的审阅格式。
2003年8月1日需要新的引文，结论已更改实质性修正

致谢

我们要感谢CNRG的审稿人提出的有益意见。

Cochrane新生儿审查小组的编辑支持由美国卫生与公共服务部尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所国家卫生研究院联邦基金资助，合同号HHSN267200603418C。

笔记

新的研究搜索和内容更新（结论不变）

数据和分析

比较1

补充硒与安慰剂或不补充硒
结果或子组标题研究数量参与者人数统计方法效果大小
1死亡院前出院2549风险比率（M‐H，固定，95%CI）0.92 [0.48, 1.75]
2幸存者28天的氧气使用2548风险比率（M‐H，固定，95%CI）0.99 [0.82, 1.18]
3第28天死亡或吸氧1529风险比率（M‐H，固定，95%CI）0.97 [0.80, 1.16]
4幸存者36周PMA时的氧气使用2521风险比率（M‐H，固定，95%CI）1.02 [0.75, 1.39]
5受检婴儿早产儿视网膜病变（任何级别）2466风险比率（M‐H，固定，95%CI）0.92 [0.71, 1.18]
6一次或多次败血症三583风险比率（M‐H，固定，95%CI）0.73 [0.57, 0.93]
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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果1死亡出院。

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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果2幸存者28天的氧气使用。

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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果3 28天时死亡或吸氧。

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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果4幸存者在36周PMA时的氧气使用情况。

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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果5受检婴儿早产儿视网膜病变（任何级别）。

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分析

比较1补充硒与安慰剂或不补充硒，结果6一次或多次败血症。

研究的特点

纳入研究的特征[按研究ID排序]

丹尼尔斯1996
方法单中心随机对照试验
随机盲法：是
干预的盲目性：是
完整跟进：否
结果测量的盲目性：是
参与者N=38[随机抽取44名婴儿，但仅报告38名婴儿的数据-见正文]
出生体重小于2000克；分层小于1000g或1000-1999g
预计TPN持续5天以上
无重大先天性异常、肝肾疾病
干预措施19名婴儿随机分为治疗组和19名对照组
在所需的时间内（平均18-19天），向TPN中添加3微克/千克/天的亚硒酸，与不添加亚硒酸相比
成果CLD（定义为28天的氧气需求量加上胸部X光改变
一次或多次败血症（定义为微生物确诊或抗生素持续至少5天）
3周和6周时平均血浆和红细胞硒或谷胱甘肽过氧化物酶活性的变化
笔记监测所有来源的硒摄入量
偏见风险
偏见作者的判断支持判断
足够的序列生成？风险不明确单中心随机对照试验
分配隐藏？低风险随机盲法：是
致盲？
所有成果		低风险干预的盲目性：是的
结果测量的盲目性：是
解决的结果数据不完整？
所有成果		高风险完整跟进：否

达洛2000
方法多中心随机对照试验
随机盲法：是
干预的盲目性：是的
完全随访：是
结果测量的盲目性：是
参与者N=529[随机抽取534名婴儿，但仅报告529名婴儿的数据-见正文]
出生体重小于1500克，按医院分层，小于1000克或1000‐1499克
无重大异常
干预措施268名婴儿随机分为治疗组和261名对照组
TPN中添加7微克/千克/天的硒酸钠（静脉喂养时不添加）和5微克/公斤/天的亚硒酸钠与等量（0.5毫升/千克）无菌水（口服至36周PMA或出院时）
成果出院前死亡
CLD定义为28天龄和36周PMA时的氧需求
受检婴儿任何阶段的ROP
1周后出现一次或多次败血症（定义为临床败血症和血液或脑脊液培养阳性）
28天和36周PMA时的血浆硒和谷胱甘肽过氧化物酶浓度
笔记耐受3 ml/hr时，婴儿从肠外补充剂改为口服补充剂
偏见风险
偏见作者的判断支持判断
足够的序列生成？风险不明确多中心随机对照试验
分配隐藏？低风险随机盲法：是
致盲？
所有成果		低风险干预的盲目性：是
结果测量的盲目性：是
解决的结果数据不完整？
所有成果		低风险完成跟进：是

休斯顿1991
方法单中心随机对照试验
随机盲法：是
干预的盲目性：是
完成跟进：是
结果测量的盲目性：是
参与者N=20
出生体重小于1000克
无先天性代谢或白细胞疾病
干预措施10名婴儿随机分为治疗组和10名对照组
在所需的时间内（平均42天），向TPN中添加1.5微克/千克/天的亚硒酸，而不添加
成果住院死亡
CLD定义为60天时的需氧量（相当于平均妊娠26.5周后35.1周的PMA）
受检婴儿的任何阶段和III级和IV级ROP
一次或多次败血症（未进一步定义）
开始肠内喂养（平均14-15天）和完全肠内喂养时（平均42天）的血清硒和WBC谷胱甘肽过氧化物酶浓度
笔记还评估了血清铜、锌水平和WBC超氧化物歧化酶活性
偏见风险
偏见作者的判断支持判断
足够的序列生成？风险不明确单中心随机对照试验
分配隐藏？低风险随机盲法：是
致盲？
所有成果		低风险干预的盲目性：是
结果测量的盲目性：是
解决的结果数据不完整？
所有成果		低风险完成跟进：是

排除研究的特征[按研究ID排序]

书房排除的原因
Bogye 1998年a无临床结果数据
仅在14天时血清硒和谷胱甘肽浓度
生物因子报告被标记为“扩展摘要”，并在主报告中重复数据
Bogye 1998年b无临床结果数据
仅在14天时血清硒和谷胱甘肽浓度
该报告包含与Bogye 1998a相似的数据（包括36名婴儿，而28名婴儿），并且可能与之重叠。正在联系提交人进行澄清。
埃伦克兰兹1991无临床结果数据
研究的主要目的是使用稳定同位素评估硒的肠内吸收和滞留
鲁道夫1981不是补硒试验
史密斯1991平均15至26天开始口服补充剂。
71名登记婴儿中有25名未报告数据。
无临床结果数据。
蒂拉拉1996只包括没有疾病过程证据的婴儿。
研究婴儿直到4周大时才喂食研究配方奶粉。
无临床结果

作者的贡献

BD编写了协议。两位评论员都搜索了数据库，摘录了数据，分析了结果并撰写了评论。

2010年11月的更新由Cochrane新生儿审查小组的工作人员（Yolanda Montagne、Diane Haughton和Roger Soll）集中进行。BD审查并批准了此更新。

利益声明

BD和NA都是本综述中最大试验的作者。

工具书类

本综述中包含的研究参考

丹尼尔斯1996（仅发布数据）

  • Daniels L，Gibson R，慢炖K。早产儿肠外补硒的随机临床试验.儿童疾病档案1996;74：158-64财年。[MEDLINE:；EMBASE 1996153774][PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
  • 丹尼尔斯洛杉矶，吉布森RA，慢炖K。早产儿补充硒（SE）.儿科与儿童健康杂志1995;31：A22。[谷歌学者]

Darlow 2000{仅发布数据}

  • 达洛BA，索引TE，Sluis KB，公交车H，格雷厄姆·P，莫格里奇N，温特伯恩CC，新西兰新生儿研究小组。新西兰极低出生体重儿补充硒的随机对照试验.儿科研究1998;43：258A。[公共医学][谷歌学者]
  • 达洛BA，温特伯恩CC，索引TE，Graham PJ，哈丁·杰伊，威斯顿PJ，北卡罗来纳州奥斯汀，德老，Mogridge N公司，巴士IH，Sluis KB，新西兰新生儿研究小组。补硒对极低出生体重儿结局的影响：一项随机对照试验.儿科学杂志2000;136:473‐80. [MEDLINE:][公共医学][谷歌学者]

Huston 1991｛仅公布数据｝

  • 休斯顿RK，Jelen BJ，维多夫·J·。低出生体重早产儿补充硒：与微量金属和抗氧化酶的关系.J父母营养1991;15:556‐59. [MEDLINE:][公共医学][谷歌学者]

本综述中排除的研究参考

Bogye 1998a{仅发布数据}

  • Bogye G，阿尔芬·G，马赛T。早产儿肠内酵母硒的生物利用度.生物微量元素研究1998;65:143‐51. [MEDLINE:][公共医学][谷歌学者]
  • Bogye G，阿尔芬·G，马赛T。早产儿肠内添加酵母硒的随机临床试验.生物因子1998;8:139‐42.[公共医学][谷歌学者]

Bogye 1998b{仅发布数据}

埃伦克兰兹1991年{仅发布数据}

  • 埃伦克兰兹RA，Gettner宾夕法尼亚州，内利CM，Sherwonit EA公司，威廉姆斯·JE，Ting BT，Janghorbani M。极低出生体重儿对硒的吸收和保留：外源稳定同位素标记74Se的研究.小儿胃肠病与营养杂志1991;13:125‐33. [混合线：][公共医学][谷歌学者]

鲁道夫1981{仅发布数据}

  • 鲁道夫·N，Preis O公司，比佐斯EI，Reale MM公司，Wong SL。喂食含铁和不含铁配方奶粉的低出生体重婴儿的血液学和硒状况.儿科学杂志1981;99:57‐62. [MEDLINE:；EMBASE 1981206621][公共医学][谷歌学者]

Smith 1991{仅发布数据}

  • 史密斯AM，Chan总经理，Moyer‐Milieur LJ，约翰逊CE，加德纳BR。喂食母乳、早产儿配方奶粉或补充硒的早产儿的硒状况.儿科学杂志1991;119:429‐33.[公共医学][谷歌学者]

蒂拉拉1996年{仅发布数据}

  • 蒂拉拉·EE，Borschel MW，雅各布斯·JR。婴儿配方食品中的硒强化可改善早产儿的硒状况.美国临床营养学杂志1996;64:860‐65.[公共医学][谷歌学者]

其他参考文献

阿明1980

  • 阿明·S，陈SY，科利普PJ，卡斯特罗‐马甘M，Maddiah合资公司，克莱因西南。早产儿中的硒.营养代谢1980;24:331‐40.[公共医学][谷歌学者]

亚瑟1994

贝利斯1985

  • 宾夕法尼亚州贝利斯，比利时布坎南，汉考克RGV，Zlotkin SH公司。早产儿和足月儿及儿童的组织硒积累.生物微量元素研究1985;7:55‐61.[公共医学][谷歌学者]

达洛1995

  • 达洛BA，索引TE，Graham PJ，Sluis KB，马尔帕斯TJ，Taylor BJ，温特伯恩CC。极低出生体重儿硒营养状况与呼吸结局的关系.儿科1995;96:314‐9.[公共医学][谷歌学者]

DeVoe 1988年

总1976年

  • 总S。早产儿溶血性贫血与维生素E、谷胱甘肽过氧化物酶和红细胞脂质的关系.血液学研讨会1976;13:187‐99.[公共医学][谷歌学者]

霍克1993

  • 小贩FH，病房HE，斯图尔特PM，韦恩洛杉矶，金色飞贼PJ。硒缺乏增加大鼠氧暴露的肺毒性效应.欧洲呼吸杂志1993;6:1317‐23.[公共医学][谷歌学者]

Kim 1991年

  • Kim HY，Picciano MF公司，Wallig马萨诸塞州，Milner JA公司。硒营养在新生大鼠肺发育中的作用.儿科研究1991;29:440‐45.[公共医学][谷歌学者]

Kretzer 1988年

利托夫1991

洛基奇1989

  • 洛基奇G，雅各布森B，奎格利·G，碟子P，彭德瑞·M·。低出生体重儿缺硒：一个未被认识的问题.儿科学杂志1989;114:865‐70.[公共医学][谷歌学者]

奥姆斯比1998

  • 奥姆斯比AR，蒂拉拉·爱沙尼亚。目前推荐的静脉注射硒摄入量不能满足硒的充足性.儿科研究1998;43：268A。[谷歌学者]

雷曼2000

Reifen 1993年

  • 赖芬RM，兹洛特金S。微量矿物. 收件人：Tsang RC，卢卡斯A，乌伊·R，Zlotkin S编辑器。早产儿的营养需求：科学基础和实用指南巴尔的摩：威廉姆斯和威尔金斯，1993:195‐207。[谷歌学者]

Sluis 1992年

  • Sluis KB，达洛BA，乔治·PM，莫格里奇N，多拉莫尔BA，温特伯恩CC。低硒社区早产儿的硒和谷胱甘肽过氧化物酶水平（新西兰克赖斯特彻奇）.儿科研究1992;32:189‐94.[公共医学][谷歌学者]

特纳1991

参考本评论的其他发布版本

达洛2003

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