基因（巴塞尔）。2021年8月；12(8): 1158.
MRE11的翻译后修饰及其在DDR和疾病中的意义
,1,† ,2,† ,1 ,三，4 ,5,*和1,*
李涛太阳
5中山大学公共卫生学院（深圳），中国深圳518107
小林俊雅，学术编辑和罗伯特·布罗什，学术编辑
4德国耶拿Friedrich-Schiller-University of Jena，07745，生物科学学院
5中山大学公共卫生学院（深圳），中国深圳518107
†这些作者为这项工作做出了同等贡献。
收到日期：2021年6月30日；2021年7月24日验收。
摘要
保持基因组的稳定性对细胞和个体生物体都至关重要。减数分裂重组相关基因MRE11型（减数分裂重组11）在切割断裂的DNA末端、DNA损伤反应（DDR）、DNA双链断裂（DSB）修复和端粒维护中发挥重要作用，因此对于保持基因组稳定性至关重要。翻译后修饰（PTM），如磷酸化、泛素化和甲基化，直接调节MRE11的功能，并赋予MRE11以及时、准确和更多样化的方式响应细胞过程的能力。在本文中，我们主要关注MRE11的PTM及其在DNA反应和修复、维持基因组稳定性以及与癌症等疾病的关联中的作用。
关键词：MRE11、PTM、DDR、疾病
1.简介
遗传信息通过载体DNA从一个细胞忠实地传递给它们的后代。然而，DNA经常受到外部和内部因素的攻击，包括活性氧物种（ROS）、辐射、有毒化学品、细胞过程的代谢物和DNA的生化过程，从而导致碱基损伤、错配、DNA链断裂以及DNA-DNA或DNA-蛋白质交联，所有这些都是对基因组完整性的威胁[1,2,三,4,5,6]. DNA双链断裂（DSB）是最具毒性的损伤形式，也是对基因组稳定性的主要威胁。细胞具有几种有效的DNA修复机制，包括同源重组（HR）、规范非同源末端连接（NHEJ）和替代非同源末端结合（alt-NHEJ），以确保DSB的修复。HR是一个复杂且相对缓慢的过程，涉及多个步骤，以高保真度修复主要发生在S-G2阶段的DSB[7]. NHEJ或alt-NHEJ主要在G1期修复DSB，尽管它们可以通过直接密封断裂端而在细胞周期的任何阶段发挥作用，因此是一种容易出错的途径[7]. 尽管如此，与微生物相比，NHEJ是哺乳动物细胞的主要修复机制[8,9].
减数分裂重组11（MRE11），MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物的关键成分，主要功能是在DNA损伤时激活ATM或ATR介导的DNA损伤反应（DDR）[10]在处理断裂的DNA末端和介导修复受损DNA的重要步骤中发挥重要作用[10]. 鉴于其在DSB修复中的重要作用，编码MRN复合体的基因中的种系错义突变会导致人类基因组不稳定综合征，如共济失调-毛细血管扩张样疾病（ATLD）MRE11型)奈梅亨断裂综合征样疾病（NBSLD，突变RAD50型)，和奈梅亨断裂综合征（NBS国家统计局1)分别为[11]. 除了免疫缺陷、基因组不稳定和对辐射过敏外，癌症易感性也是这些综合征的标志性症状之一[12,13,14]. 此外，大量的体细胞突变()MRN复合体中编码的基因，包括错义、移码和获得的停止码，与多种癌症有关，如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌和前列腺癌[15]. 所有这些都表明MRE11及其合作伙伴在预防基因组不稳定和肿瘤发生方面发挥着重要作用。
表1
| 基因 | 体细胞突变数* | 受影响的案例 |
|---|
|
MRE11型
| 125 | 840 |
|
RAD50型
| 229 | 869 |
|
国家统计局1
| 136 | 978 |
翻译后修饰是指翻译后蛋白质的化学修饰，如磷酸化、泛素化、甲基化、糖基化、乙酰化、亚硝化等[16,17,18]. PTM通过共价添加化学基团参与调节蛋白质的活性、结构和功能，从而精确调节细胞活动[19]. 值得注意的是，越来越多的证据表明，MRE11可以被各种PTM修饰，这些PTM赋予或微调MRE11在许多生物过程中的调节功能，包括DNA损伤识别、DNA结合能力、核酸酶活性和信号传递能力。在以下章节中，我们总结了MRE11上所有PTM的发现的最新进展，以及这些PTM对MRE11的生物和分子功能的贡献，并为MRE11 PTM的生理和病理过程的未来研究方向提供了新的见解。
2.MRE11的生物学功能
这个MRE11型该基因于年首次鉴定酿酒酵母(酿酒酵母)1993年作为减数分裂重组相关基因[20].MRE11型在进化过程中高度保守，其同源基因已在真菌、古生菌、原核生物界和真核生物界中发现[20,21,22]. MRE11蛋白主要参与减数分裂、DSB修复、复制叉的稳定、端粒维持和抵抗病毒入侵的过程().
MRE11的生物学功能。(A类)MRE11参与减数分裂，去除具有内切酶活性的Spo11。(B类)MRE11参与整个DNA损伤反应，包括DSB识别、信号传递和修复。(C类)CSR和V（D）J复合。(D类)复制分叉的稳定性。(E类)稳定端粒。(F类)去除有毒DNA加合物。(G公司)病毒目标。CSR，类开关复合；V（D）J、V（可变）、D（多样性）、J（连接）基因；RF，复制分叉；HR，同源修复；NHEJ，非同源端接；DSB，DNA双链断裂。
2.1. MRE11在减数分裂中的作用
有性生殖生物体中纺锤体的正确定向和染色体的准确分离依赖于减数分裂期间的同源染色体重组，其中DSB的形成是一个关键的先决条件。在DSB形成之初，两个拓扑异构酶样蛋白分子（Spo11）攻击磷酸骨架，并与DNA的5′端共价结合，形成蛋白质-DNA加合物。然后，MRE11蛋白利用其3′至5′核酸内切酶活性切割DSB两侧的DNA以产生缺口，然后通过MRE11和缺口处的外切酶1（EXO1）双向切除DSB以切断Spo11。最后，产生具有约300-核苷酸（nt）单链的DSB，允许其他重组酶完成HR过程(A）[23,24,25]. 线粒体核酸酶域中保守脯氨酸残基的错义突变酿酒酵母mre11（mre11-P162S）导致DSB形成阻塞，减数分裂重组缺陷，从而降低配子活性[20]表明MRE11在酵母减数分裂过程中起关键作用。
2.2. MRE11和DNA损伤反应
MRE11与RAD50和NBS1一起构成MRN复合体，在DDR期间充当传感器、传感器和效应器(B） ●●●●。高通量单分子成像分析显示，人类MRN复合体通过一维扩散和三维碰撞搜索游离DNA末端，而MRE11是对DNA末端识别和切除的响应[26]. 在识别出DSB后，MRN复合体将共济失调毛细血管扩张症突变（ATM）招募到受损部位并协助ATM激活[27]. 反过来，ATM磷酸化MRN复合体的所有三个成员和数百个其他底物[27,28]调节下游信号事件，包括细胞周期检查点控制、DNA修复、衰老、细胞死亡和转录激活[29]. 在这个过程中，MRE11的ATM依赖性磷酸化在决定末端切除的程度方面起着关键作用，并且对细胞周期控制和细胞生存很重要[30,31,32]. 作为效应器，MRE11修剪DNA末端以启动同源重组（HR），并通过释放Ku和其他DNA结合物促进HR过程[7,26]或通过将姐妹染色单体结合在一起(D）[33]. 非同源端接（NHEJ）也需要MRE11[34,35]，这一主题也将在以下部分中讨论。
2.3. V（D）J重组和CSR中的MRE11
在免疫系统中，在V（D）J重组和类开关重组（CSR）过程中产生DSB，这对抗体多样性做出了重要贡献，使免疫细胞能够识别几乎所有类型的抗原[36,37]. 源自B淋巴细胞的免疫球蛋白的可变区由V（可变）、D（多样性）和J（连接）基因V（D）J编码。从DSB开始的重组是由重组激活基因（RAG1–RAG2）重组酶进行的，该重组酶将通过alt NHEJ途径修复[36]. 最初，MRN复合体和CtIP（CtBP-Interacting Protein）被PARP1招募以开始5′-3′切除，然后，断裂被alt-NHEJ修复(C）[35,36,38]. 作为对抗原的反应，CSR随后在V（D）J重组后诱导B细胞中免疫球蛋白基因的进一步修饰。MRE11-RAD50-NBS1首先由DSB招募，由AID（激活诱导的胞苷脱氨酶）启动，然后反过来激活ATM依赖的DDR(C）[36]. 经典NHEJ和alt-NHEJ途径均用于CSR[39].
2.4. MRE11的其他功能
在DNA复制过程中，阻碍复制分叉进展，特别是在脆弱位点，可能会导致分叉停滞，并促进与基因组不稳定相关的DSB的产生。为了防止DSB的形成，MRE11-RAD50-XRS2（MRX）复合体，MRN的酵母同源物，被复制蛋白A（RPA）招募来稳定复制叉(D）[40,41]. 复制分叉崩溃后，MRX复合体也可以被用于停滞分叉的DSB位点，它不仅在断裂时保持姐妹染色单体，而且在DNA复制过程中促进崩溃的复制分叉重新启动[40,42].
为了保持基因组的完整性，正确的纺锤体组装和随后的纺锤子动力学对于准确的染色体分离至关重要。MRN复合体和CtIP是中期染色体比对所必需的，因为MRN的丢失会对纺锤体组装产生不利影响并触发中期延迟[43]. 进一步的研究表明，MRN复合体及其伴侣，即有丝分裂特异性MRN-associated protein（MMAP），在纺锤体转换中发挥作用，表明MRN在有丝分裂信号通路中起着重要作用[44].
值得注意的是，端粒结构长度的维持需要MRE11复合物，它参与细胞对端粒功能障碍的反应(E）[45]. 在酵母中，MRX与其他蛋白质一起向缩短的端粒募集端粒酶，并与Rad6-Bre1-H2Bub1合作促进端粒末端切除，从而积极调节端粒酶和重组依赖的端粒复制[46,47]. 除了端粒中的DSB外，MRN还有助于修复发夹DNA中产生的DSB[48,49]，并与CtIP合作去除致命拓扑异构酶II-DNA加合物(F）[50,51].
除了对来自宿主细胞基因组的DSB的反应和修复外，MRN复合体还可以与病毒基因组结合，并在病毒感染期间激活ATM介导的通路(G）[52]. 病毒感染激活的MRN-ATM信号保护细胞抵抗DNA病毒，因此提供了一种优雅的机制来选择性地阻止病毒复制，而不会危害宿主细胞的复制和生存能力[52]. 这一发现突显了MRE11复合体对区分宿主和病毒基因组的关键适应性，从而引发不同的反应。
3.MRE11与人类疾病
在人类中MRE11型该基因在11号染色体上有20个外显子，编码708个氨基酸（aa）的蛋白质。MRE11蛋白由包含NBS1相互作用区（NIR）的N端核酸酶核心（NC）域、NC C端中部的RAD50结合域（RBD）和两个DNA结合域（DBD）组成，其中一个位于RBD的N端，另一个位于C端。在RBD中，有一个GAR基序（富含甘氨酸和精氨酸的区域），它是精氨酸甲基化的重要区域(A） ●●●●。在DBD的NC结构域和C末端的中间，有“帽状结构域”，负责MRE11在DNA结合时的构象变化(A） ●●●●。NC结构域在不同物种之间高度保守，而C末端区域是可变的[53,54,55,56]. 在结构上，人类MRE11形成一个U形口袋二聚体，以对称或不对称的方式与不同的DSB结合。MRE11的二聚化促进其与DNA的结合，并在DSB修复中发挥关键作用[57].
MRE11的关键结构域和突变。(A类)人类遗传病MRE11的关键结构域和突变位点。(B类)MRE11中的两个SUMO相互作用基序（SIM1和SIM2）酿酒酵母优先与多-SUMO链相互作用。PMA，进行性肌阵挛性共济失调；NBSLD、奈梅亨断裂综合征样疾病；A-TLD，共济失调-毛细血管扩张样疾病；NC，核酸酶核心；DBD，DNA结合域；GAR、甘氨酸和精氨酸富集区；NIR，NBS1相互作用区；RBD、RAD50结合结构域；del，删除；星号（*）表示终止密码子；等号（=）表示同义突变；fs*4表示终止密码子是移码突变后的第四个氨基酸。
MRE11的功能障碍，尤其是其核酸酶活性的缺陷，与人类的许多病理学有关。的多个错义变体MRE11型已经与包括进行性肌阵挛性共济失调（PMA，MRE11型A47V型) [58]奈梅亨断裂综合征样障碍（NBSLD，MRE11型D113G型) [59]和A-TLD[60,61,62,63,64,65] (A） ●●●●。有趣的是MRE11型（c.657C>T，p.Asn219=），尽管是同义词，但干扰RNA剪接并触发非传感介导的mRNA降解，从而导致以精神发育迟滞、眼球运动失用症、步态共济失调等为特征的A-TLD样症状[65]. 在阿尔茨海默病（AD）患者中，大脑皮层神经元中MRE11和MRN复合体其他成分的蛋白水平显著降低，表明MRN复合物的丢失可能与AD的发病机制有关[66].
此外，MRE11的失调与癌症密切相关。首先，MRE11的体细胞突变已在不同类型的癌症中鉴定出来(). 另一方面，MRE11的异常表达与肿瘤的发生和发展有关。在乳腺癌细胞中，MRE11的过度表达通过刺激STAT3信号通路导致细胞增殖，并通过激活MMP-2和MMP-9增强癌细胞的迁移和侵袭[67]. MRE11的高表达也与胃癌、结肠癌和前列腺癌相关，导致预后不良[68,69,70]. 然而，Mre11型p53-/-B细胞淋巴瘤异种移植试验中的缺陷阻止肿瘤发展[71]. 此外，MRE11被认为是癌症治疗的潜在靶点，因为MRE11抑制剂在癌细胞中显示出良好的治疗效果，无论是作为有利的敏化剂还是抗肿瘤剂[72,73].
表2
| 癌症类型 | 蛋白质变化 | 突变类型 | 变量类型 |
|---|
| 急性髓系白血病 | Q477E问题 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 肾上腺皮质癌 | R351C型 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 膀胱尿路上皮癌 | Q438E问题 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 乳腺浸润性导管癌 | R503C型 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 宫颈鳞状细胞癌 | S641系列* | 无意义_突变 | SNP公司 |
| 皮肤黑色素瘤 | N511Ifs*13号 | 帧移位删除 | DEL公司 |
| 多形性胶质母细胞瘤 | 364兰特* | 无意义_突变 | SNP公司 |
| 头颈部鳞状细胞癌 | S608系列* | 无意义_突变 | SNP公司 |
| 肺鳞状细胞癌 | E350型* | 无意义_突变 | SNP公司 |
| 结肠和直肠粘液腺癌 | E460型* | 无意义_突变 | SNP公司 |
| 胰腺腺癌 | D498牛顿 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 乳头状肾细胞癌 | L44伏 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 乳头状甲状腺癌 | R505I型 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 肾透明细胞癌 | T627A型 | 错位_突变 | SNP公司 |
| 浆液性卵巢癌 | A526Gfs*16型 | 帧_移位_英寸 | INS（惯性导航系统） |
| 胃腺癌 | N511Ifs*13号 | 帧_移位_取消 | DEL公司 |
| 子宫内膜样癌 | E460型* | 无意义_突变 | SNP公司 |
4.MRE11的PTM及其生物学和病理功能
4.1. MRE11的磷酸化
环境因素，如辐射或化学物质，会导致各种类型的DNA损伤，其中DSB对细胞最致命。DSB一经形成，就通过DDR的一系列作用进行修复，以维持细胞中基因组的稳定性。PTM是DDR过程中的主要特征之一。修饰蛋白参与DSB的识别和初级信号的放大和传递，从而调节多种细胞活动。值得注意的是，蛋白质在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的可逆磷酸化是DDR中最广泛或研究最深入的PTM。Ser-Gln（SQ）和Thr-Gln（TQ）基序（SQ/TQ）是DNA损伤信号传递过程中ATM和ATR激酶的首选底物基序[28]MRE11包含八个保守的SQ/TQ基序(A） 其是ATM或ATR的潜在基底。基于PhosphoSitePlus数据库[75]，MRE11可在38个位点磷酸化，其中14个位点已明确生物功能(A） ●●●●。
PTM位于MRE11上。MRE11的验证和潜在PTM站点。功能不明确的PTM站点用蓝线标记；具有验证功能的PTM站点用红线标记。第一条显示MRE11的磷酸化位点(A类); MRE11的中间泛素化、SUMO化、UFMylation和乙酰化分别用蓝色、黄色、绿色和红色圆圈表示(B类); MRE11的甲基化PTM位点如第三条所示(C类). SQ/TQ、Ser-Gln（SQ）和Thr-Gln（TQ）。
为了应对DSB，MRE11招募并激活ATM，ATM反过来磷酸化MRE11。电离辐射（IR）和新卡唑菌素（NCS）产生DSB，在ATM野生型（WT）细胞中诱导MRE11磷酸化，但在缺乏ATM的细胞中没有，表明MRE11的磷酸化依赖于ATM[76,77,78]. 具体来说，ATM在IR上磷酸化S676和S678上的MRE11，这对DSB修复和细胞生存至关重要[78]. 然而，ATM基因对MRE11在DSB上的磷酸化不是必需的。例如，砷诱导的DSB触发NBS1中MRE11的磷酸化，但不是以ATM依赖的方式[76]. 此外，应用ATM特异性抑制剂KU55933对S676和S678的MRE11磷酸化没有影响爪蟾含DSBs DNA的无细胞鸡蛋提取物[79]. 同样，紫外线（UV）或甲基甲磺酸甲酯（MMS）（均诱导SSB）诱导MRE11的磷酸化，而不依赖于ATM[76,80]可能通过其他激酶，如ATR，在由内切酶消化[79]. 所有这些都表明MRE11可以在DNA损伤后以ATM依赖和独立的方式磷酸化，这可能取决于DNA损伤的类型。
4.1.1. MRE11磷酸化改变MRE11的DNA结合能力
MRE11在SQ/TQ位点的磷酸化已表明，由于MRE11对DNA的亲和力降低，导致MRN复合物从染色质中分离(A（1））[79]. 当MRE11的S649/S688被磷酸化时，也观察到类似的结果，这显著抑制了MRN复合体对DNA断裂的负载，减少了RAD50和NBS1的募集，导致过早的DNA损伤检查点终止和DNA修复的抑制[32]. 在伴侣介导的自噬（CMA）缺陷细胞中，MRE11异常的过度磷酸化导致MRN复合体从DSB释放，从而增加DNA损伤的积累[81]. 此外，MRE11的磷酸化可以通过影响与其他蛋白质的相互作用改变其与DNA的结合。例如，MRE11和RAD50与C1QBP形成MRC（MRE11-RAD50-C1QBP）复合物，通过阻止MRE11核酸酶与染色质或DNA的结合来稳定MRE11-RAD50，同时抑制MRE11的核酸酶活性[82]. DNA损伤后，ATM在S676/S678磷酸化MRE11，以解离MRC复合物并释放MRE11-RAD50，从而使MRN复合物的组装启动DNA修复[82]. 这些发现表明，MRE11的磷酸化通过直接和间接方式调节其对DNA的亲和力(A（1））。
MRE11磷酸化的影响。(A类)MRE11磷酸化对DNA亲和力、HR、NHEJ、细胞周期检查点和纺锤体形成的影响。(B类)异常磷酸化导致肿瘤发生。HR，同源修复；NHEJ，非同源端接；DSB，DNA双链断裂。
4.1.2. MRE11磷酸化调节HR和NHEJ修复途径的选择
普遍认为HR和NHEJ是DSB修复的两种主要途径[83,84,85]. 值得注意的是，这两种途径都由MRE11磷酸化调节。对于IR，含有两种MRE11变体的细胞HR修复缺陷(MRE11型S676A系列和MRE11型S678A系列)，尽管单线退火不受影响[78]. 值得注意的是，Mre11的磷酸化在限制ATM介导的EXO1磷酸化中发挥了作用。EXO1磷酸化的损伤会加速EXO1的核酸外切酶活性，导致不受控制的切除，从而阻碍HR修复(A（2））[78]. 在酵母中，MRX复合物还通过HR以磷酸化依赖的方式促进DSB修复。去除MRE11和XRS2中的磷酸化位点会导致通过NHEJ途径对DSB修复产生显著偏好，这表明MRE11的磷酸化功能特别抑制NHEJ(A（3））[86]. 此外，在有丝分裂期间，MRE11的磷酸化事件受Tel1/ATM对DNA损伤的反应不同，或独立地受Cdc28/Cdk1激酶的调节，这些激酶影响细胞周期进展，从而影响DNA损伤修复途径的选择[86]，强调了MRE11复合体在DNA修复途径使用中的中心作用是由多个磷酸化信号调节的。
4.1.3. MRE11磷酸化影响细胞周期和染色体排列
如上所述，在有丝分裂期间，MRE11可以被细胞周期调节激酶Cdc28/Cdk1磷酸化[86]表明Mre11的磷酸化可能在周期调节中起作用(A（4））。此外，MRE11也可以通过激酶CK2在S649处磷酸化[87]或有丝分裂激酶Plk1（polo-like kinase 1）[32]. 有趣的是，在G2期DNA损伤检查点恢复过程中，MRE11在S649被Plk1依赖的启动磷酸化顺序修饰，然后在S688被CK2介导的磷酸化，导致MRN从DNA中释放，ATM-CHK2（检查点激酶2）和ATR-Chk1信号通路失活[32]. 此外，S688处的Plk1介导的MRE11磷酸化也促进其与MMAP（也称为C2orf44）的结合，形成MMAP-MRN复合物。组装的MMP-MRN复合物进一步使Plk1能够激活微管解聚酶KIF2A（Kinesin家族成员2A的鉴定），从而在有丝分裂过程中诱导纺锤体翻转和染色体分离(A（5））[43,44]. 有趣的是，MRE11及其MRN复合体中的伙伴蛋白在纺锤体对齐/检查点调节机制和DDR通路之间共享。一种可能的解释是，细胞通过MRN复合体将ATM依赖性磷酸化和Plk1依赖性磷酸化合的信号整合在一起，以确保其基于基因组完整性状态的有丝分裂进程。因此，MRN可以在主轴动力学的不同阶段发挥作用，包括主轴装配[43]以及营业额[44].
4.1.4. MRE11磷酸化在肿瘤发生中的作用
DDR的故障或缺陷会导致基因组不稳定，增加癌症风险。DDR通路通常在肿瘤发展的早期被关闭，即使DNA受损，癌细胞也可能继续分裂。事实上，如一项研究所示，前列腺癌细胞具有高活性的核糖体S6激酶（RSK），即有丝分裂原活化蛋白激酶（MEK）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）的下游因子，表现出ATM依赖的G2/M检查点信号受损和对DSB的抵抗[88]. MRE11在S676被RSK磷酸化，从而破坏MRE11与DNA的结合，从而阻断ATM的激活和ATM下游靶点NBS1和H2AX的磷酸化[88]. 这种效应导致DSB的积累并加剧癌症的进展(B）[88]. 因此，除了MRE11磷酸化对细胞周期检查点和DNA修复的影响外，Rsk介导的MRE11的磷酸化可能是前列腺癌治疗的一个有希望的靶点。
此外，PTEN缺乏导致AKT激酶活性失调也有助于肿瘤的发生。有趣的是，PTEN丢失后AKT活性的增加会驱动p70S6激酶介导的磷酸化和MRE11的降解，从而损害结直肠癌细胞中的MRN复合体和DDR[89]. 相反，原代人成纤维细胞AKT活性升高导致DNA损伤的积累，但会加剧致癌诱导的衰老，从而促进肿瘤抑制[89]. 这些发现揭示了AKT/mTORC1/p70S6K信号通路的放松调控通过MRE11磷酸化对基因组稳定性产生深远影响的分子机制。
总之，MRE11的磷酸化通过影响其对DNA的亲和力参与许多细胞活动和过程(). 迄今为止，已经研究了十多个磷酸化位点；然而，它们对MRE11结构和功能的影响，以及这些磷酸化物的调控网络，需要在未来进一步解决。
4.2. MRE11的泛素化和泛素样修饰
泛素化（UB）和泛素样修饰（UBL）被认为是蛋白质降解、定位和构象变化的修饰物。UBs和UBL允许低分子量蛋白质以单分子链或多分子链的形式与赖氨酸残基或底物的其他残基共价键合。该反应需要三种酶：E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶。哺乳动物中有一个主要E1（人类中有两个）、40个E2和600多个E3[90,91]. UBL包括小-UBL修饰（SUMO化）、泛素折叠修饰（UFMylation）、奈德化等[91,92].
除磷酸化外，UB是MRE11上最常见的PTM[75]. 为了应对DNA损伤，MRE11蛋白被泛素化，这是其与蛋白酶体穿梭因子泛素4（UBQLN4）结合的重要步骤[85]. 在功能上，UBQLN4以ATM依赖的方式磷酸化，并被招募到DNA损伤位点，在那里它通过抑制HR影响DSB修复途径向NHEJ的选择。具体来说，UBQLN 4与泛素化MRE11相互作用以促进其蛋白酶体降解(A） ，因为UBQLN4的缺失导致泛素化MRE11蛋白在DNA损伤部位的积累，导致MRE11依赖性的终切启动增加，随后更多DSB向HR转移。相反，UBQLN5的过度表达通过减少泛素化的MRE11来保护细胞免受基因毒性应激[85]. 这一发现为UBQLN4-MRE11在UBQLN4缺乏综合征（UBDS）中的作用提供了证据，该综合征以临床症状为特征，如智力障碍、生长迟缓、小头畸形、面部畸形、听力损失、共济失调和贫血[85]也经常在基因组不稳定综合征中检测到。
MRE11泛素化和泛素样修饰的作用。(A类)MRE11泛素化和SUMO化的影响。MRE11泛素化通过蛋白酶体促进UBQLN4介导的降解，SUMO-MRE11被腺病毒靶向。(B类)MRE11 UFMylation的影响。MRE11 UFMylation促进MRN复合物的形成和DNA修复。HR，同源修复。
有趣的是，提升了UBQLN4号机组在多种人类肿瘤（如神经母细胞瘤、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌和肺癌）中，表达与整体生存率低相关优衣库b4表达。进一步的分析为这一发现提供了依据，表明UBQLN4号机组过度表达通过增强NHEJ介导的DSB封闭性来保护细胞免受急性遗传毒性应激，因为NHEJ驱动的突变由于其易出错的机制可能在癌细胞中被选择[85]. 此外，UBQLN4与MRE11结合并促进MRE11降解，导致癌细胞（即食管鳞状细胞癌（ESCC））对顺铂的耐药性[93]. 同样，MRE11泛素化也与膀胱癌有关。膀胱癌细胞中的E3连接酶cIAP2被HDAC抑制上调；cIAP2的升高通过增强MRE11的泛素化来增加其周转，导致MRE11修复DDR中DSBs的能力降低[94].
与UB一样，SUMO化具有类似的共轭途径，但该过程是由SUMO特异性酶执行的[91,95]. 在酿酒酵母，包括MRE11在内的许多HR蛋白在DNA损伤时被SUMOylated，与其他检查点信号级联平行，从而加速DSB修复。SUMO酸化通常以整个蛋白质组为目标，而不是以单个蛋白质为目标进行降解，从而稳定蛋白质之间的物理相互作用[96]. 从机制上讲，酵母MRE11以非共价方式招募共轭SUMO部分，以促进全局SUMO化和DSB的修复。特别是，有两种SUMO相互作用基序（SIM1和SIM2）(B） 在MRE11中优先与多-SUMO链相互作用。MRE11型SIM1系列是MRX装配必不可少的，而MRE11SIM2卡MRX复合物与SUMO酶复合物以非共价方式连接，以促进对甲基磺酸甲酯（MMS）处理后HR DNA修复反应的蛋白质的全局SUMO化[97]. MRE11具有保护细胞免受DNA损伤的作用，因此成为病毒攻击的关键目标。在腺病毒（Ad）感染期间，Ad线性dsDNA的末端被宿主识别为DNA断裂，引发DDR，通过连接Ad基因组形成级联体(A）[98,99,100]. 由于DDR通常会抑制病毒DNA复制，Ad已经开发出不同的机制来通过DDR通路的失活来保护自己。例如，Ad编码的蛋白质可以通过引导UB介导的降解使MRN复合体失活[100,101,102]或调节MRE11和NBS1的SUMO化以抑制DDR通路[103,104] (A） ●●●●。因此，病毒充分利用宿主UB和SUMO机制，通过抑制感染期间DDR的诱导来优化其细胞环境。
除SUMO酰化外，UFMylation是UBL的新添加物之一。同样，UFMillation具有与三步酶反应结合的途径，并与多种细胞活性有关[105,106,107]. 由于MRE11 UFMylation最近才被确定，因此数据非常有限。在生理条件下，MRE11的UFMylation促进MRN复合体的形成，并确保MRN复合物及时补充到DNA损伤部位(B） ●●●●。为了应对DSB，MRE11在赖氨酸282（K282）上进行UF酰化，这是实现最佳ATM激活、HR介导的修复和基因组稳定性所必需的[31] (B） ●●●●。有趣的是，MRE11的致病性变体(MRE11型G285C型)子宫内膜样癌表现出与MRE11的UFM缺陷变体相似的细胞表型(MRE11型K282R公路)这意味着MRE11 UFMylation很可能与肿瘤发生有关[31]. 一项新的研究表明，MRE11在K281和K282上的UFMylation负责MRE11与端粒蛋白TRF2的相互作用，并且在维持端粒长度和帮助细胞生存方面至关重要[108].
尽管有类似的酶促反应，但UBs和UBL会导致不同的细胞命运。UB导致MRE11的蛋白酶体降解，SUMO化调节MRE11亚细胞定位[103,104]. 脲醛化既不能降解也不能稳定MRE11蛋白，但可以控制MRN复合物的形成并维持端粒长度。然而，与磷酸化相比，迫切需要对MRE11的UBs和UBL进行进一步深入研究。
4.3. MRE11甲基化
蛋白质甲基化被认为是一种高度通用、普遍和可逆的蛋白质修饰方式。在真核生物中，大多数蛋白质甲基化由两个酶家族进行，赖氨酸甲基转移酶（KMT）和蛋白质精氨酸甲基化转移酶（PRMTs），它们分别将甲基标记转移到赖氨酸的ε氨基和精氨酸的胍基。在人类中，赖氨酸和精氨酸残基的甲基化都很丰富，而其他氨基酸残基的甲酯化也有描述，但了解非常有限[109].
PRMT利用S-5′-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）作为甲基供体，催化精氨酸残基的单甲基化和二甲基化。后者又分为对称二甲基化和不对称二甲基化(A）[110]. PRMT介导的精氨酸甲基化通常发生在由PRMT1、PRMT3、PRMT5、PRMT6和PRMT8甲基化的GAR（甘氨酸/精氨酸富集）基序上[111,112]. 值得注意的是，MRE11携带一个GAR基序，该基序在不同的真核生物物种中是保守的，这表明MRE11精氨酸甲基化可能是由PRMT引起的(C） ●●●●。事实上，一项早期蛋白质组学研究首次使用精氨酸甲基特异性抗体将MRE11鉴定为精氨酸甲酯化蛋白[113]. 随后的研究表明，MRE11在其GAR基序中包含不对称的二甲基精氨酸，这是MRE11核酸外切酶活性所必需的。具体来说，MRE11由PRMT1进行精氨酸甲基化，这种甲基化是S期内DNA损伤检查点反应所必需的[114]. 有趣的是，GAR基序中精氨酸的突变严重损害了MRE11的3′至5′核酸外切酶活性，而不影响其与RAD50和NBS1形成复合物的能力(B（1））[114]. 进一步的研究提供了证据表明，PRMT1与MRE11相互作用，但与MRN复合物无关，这表明MRE11精氨酸甲基化发生在与RAD50和NBS1相关之前。重要的是，MRE11-甲基化GAR基序足以靶向DNA损伤病灶，并与γH2AX共定位，这是检测DSB和启动DDR所必需的(B（2））[115,116,117]. 然而，GAR基序的精氨酸甲基化如何调节MRE11的外切酶活性的具体机制尚不清楚。一种假设是GAR基序的甲基化改变了其蛋白质构象[118]从而可能直接影响其酶活性或为某些蛋白质生成对接位点，从而间接调节MRE11活性。
MRE11甲基化的影响。(A类)精氨酸的不对称甲基化和对称甲基化。(B类)MRE11甲基化的影响，包括调节核酸外切酶活性、形成DNA修复灶、促进alt-NHEJ、调节细胞周期检查点、维持正常染色体形态、ATR信号传导等。注意，（3）alt-NHEJ的图像显示了简化的进展，与典型NHEJ不同。
除MRE11-PRMT1相互作用外，TIS21和GFI1被进一步确定为甲基化的关键调节因子。TIS21通过增强PRMT1活性和MRE11甲基化加速DNA修复，从而在体内外激活MRE11[119]. 同样，GFI1使PRMT1能够结合T淋巴细胞中的MRE11并使其甲基化，从而促进有效的DNA修复[120]. 此外，人类MRE11的甲基化也有助于促进NHEJ亚通路之一的alt-NHEJ，为MRE11通过控制alt-NHEJ亚通路调节DSB修复准确性的机制提供了新的见解(B（3））[121].
在MRE11的GAR基序中存在纯合精氨酸（R）到赖氨酸（K）突变的小鼠，即Mre11型遥控/遥控，无明显表型。然而，面对IR的挑战Mre11型遥控/遥控小鼠及其胚胎成纤维细胞（MEFs）显示出有缺陷的细胞周期检查点和异常染色体，表明GAR基序在维持基因组稳定性中发挥着关键作用(B（4-5））。在机械方面Mre11型遥控/遥控细胞表现出ATR/CHK1信号激活受损，RPA和RAD51蛋白在IR作用下向DSB位点募集，而MRN复合体的形成、MRN定位到DSB位点以及ATM激活是正常的(B（6））[122]. 所选择的赖氨酸可能保持残基的正电荷，保持其对这些过程的影响。
在果蝇属，mre11也被甲基化果蝇属精氨酸甲基转移酶1（DART1）是PRMT1的苍蝇同源物，位于GAR基序中的多个精氨酸。引人注目的是，mre11-DART1的交互作用果蝇属S2细胞中不需要GAR基序[123]. 进一步的体内研究表明，尽管第11页拉（单一精氨酸>丙氨酸变体）和11英里4RA型（所有精氨酸变体）苍蝇对IR敏感11英里拉与小鼠不同，苍蝇在翼盘和眼盘没有表现出IR诱导的G2/M细胞周期检查点缺陷Mre11型遥控/遥控显示苍蝇对IR敏感，并且缺乏G2/M检查点[122]. 因此，精氨酸甲基化的潜在生理意义果蝇属小鼠的mre11是多种多样的。
与真核生物相比，GAR基序在古生和细菌Mre11同源序列中缺失。相反，古老的MR复合体表现出Mre11和Rad50蛋白质的广泛赖氨酸甲基化和谷氨酸/天冬氨酸甲基化合，这是在生理条件下鉴定的[124]. 其中，一个Mre11天冬氨酸残基84（D84）的甲基化预计会降低其核酸酶活性，这表明古代Mre11甲基化可能在MR复合物和DDR的调节中起作用[124]. 然而，需要进一步研究以确定哪些甲基转移酶/去甲基酶参与MRE11赖氨酸甲基化的调节和平衡，并确定这些甲基化位点的确切生物学作用。
事实上，甲基化的代谢成本非常高，需要12个ATP当量才能转移到甲基[118]. 因此，如果甲基化事件对细胞来说不是必需的，那么它很可能在进化过程中无法存活。MRE11甲基化在微生物、脊椎动物和无脊椎动物的生理和应激条件下发生，这一事实突出了这种PTM在维持细胞基因组稳定性方面的重要性(B） ●●●●。
5.结束语和未来方向
与DNA-RNA-protein合成系统的高能量消耗和相对长期的反馈模式相比，PTM通过改变蛋白质的结构和功能，做出及时的响应，赋予不同生物过程中调节蛋白质功能的多样性和特异性。考虑到绝大多数的科学探索[125,126,127,128,129]PTM的缺陷与许多发育障碍有关，并被视为人类疾病发病机制中不可或缺的因素。
作为一个防守球员，MRE11是由DSB之后的多个PTM调节的底物之一。然而，除了磷酸化外，我们对其他MRE11 PTM的理解相当不完整。MRE11的所有PTM似乎在DNA修复途径和信号的选择中发挥着重要和多样的作用。例如，MRE11磷酸化特别抑制NHEJ[86]，而甲基化和泛素化的MRE11有助于促进alt NHEJ[121]和NHEJ[85]分别是。MRE11上不同PTM对这两种机制的动态调节提供了对细胞命运的灵活选择。哺乳动物细胞中NHEJ和HR通路的失衡可能会干扰细胞的细胞过程和功能，导致基因组不稳定和病理事件，如癌症。
尽管越来越多的研究极大地扩展了我们对MRE11及其PTM生物学功能的认识，但仍有一些关键的科学问题需要解决。例如，MRE11上已鉴定出近100个PTM位点，但其中大多数，如乙酰化[130,131]，保持神秘(). 此外，一些PTM，如UB、SUMO酰化和乙酰化，被发现发生在MRE11蛋白的相同残基上(B）[132,133,134]; 然而，尚不清楚MRE11如何接收和集成这些信号，以及其中的串扰是什么。尽管MRE11的结构已知[57]，其关键基序的功能、由PTMs引起的构象变化，以及疾病相关变异与其PTMs之间的关系，仍有待证实。此外，尽管已经表明Mre11 PTM发生了一些可逆性，例如脱磷酸化，但可逆过程的生物学意义仍不清楚。因此，需要进一步研究清除MRE11 PTM的酶的功能，以及可逆过程堵塞的生物后果（如果有）。令人鼓舞的是，尽管一些以MRE11或MRN复合物及其相互作用伙伴为靶点的化合物已在临床前研究中得到鉴定，并取得了令人鼓舞的结果[135]，MRE11的PTM位点可能具有精确医学设计的新潜力，因为PTM由不同的酶催化，这些酶可以被化学化合物或基因操作作为靶点。因此，需要进一步研究MRE11 PTM的生物学功能及其调控机制，这将有助于更好地理解MRE11相关人类疾病的发生和发展，并为精准治疗提供新途径。
致谢
我们要感谢周实验室的其他同事对手稿的讨论和批判性阅读。
作者贡献
概念化，Z.-W.Z。；数据管理，Z.-W.Z。；形式分析，R.L.、H.Z.和Y.-N.J。；融资收购，Z.-W.Z。；调查、R.L.、H.Z.和Y.-N.J。；方法论，Z.-W.Z。；项目管理，L.S.和Z.-W.Z。；监理、Z.-Q.W.、L.S.和Z.-W.Z。；验证、R.L.、H.Z.、Y.-N.J.和Z.-W.Z。；可视化，R.L。；书写原稿、R.L.和H.Z。；写作评论和编辑，Z.-Q.W.和Z.-W.Z。所有作者都阅读并同意手稿的出版版本。
基金
本项工作得到广东省自然科学基金（2019A1515010881，2018B030335001）和深圳市科技创新委员会（JCYJ20190807154407467，CYJ20200109142446804）对Z.-W.Z.的支持。；国家自然科学基金（31971147）、广东省基础与应用基础研究基金（2021B151020047）和深圳市科技创新委员会（JCYJ2019080715501406）向L.S。
数据可用性声明
本研究中提供的数据可向相应作者索取。
脚注
出版商备注：MDPI对公布的地图和机构关联中的管辖权主张保持中立。
工具书类
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