预测直肠癌患者新辅助治疗结果的生物标记物和细胞模型 , 1 , 1 , 1, 2 和 三 艾林·阿尔坎 1 瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院临床科学研究所外科
托拜厄斯·霍夫文 1 瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院临床科学研究所外科
伊娃·安吉内特 1 瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院临床科学研究所外科
2 瑞典哥德堡萨赫格伦斯卡大学医院斯堪的纳维亚外科结果研究小组SSORG外科Västra Götaland区
乌尔夫·伊里德 三 瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院微生物与免疫学系
1 瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院临床科学研究所外科
2 瑞典哥德堡萨赫格伦斯卡大学医院斯堪的纳维亚外科结果研究小组SSORG外科Västra Götaland区
三 瑞典哥德堡大学Sahlgrenska学院微生物与免疫学系
通讯作者。 2021年2月10日收到； 2021年7月8日验收。
摘要 直肠癌约占所有结直肠癌的三分之一，并导致全球相当大的死亡率。 与结肠癌相比，局限性直肠癌的标准治疗方法通常包括新辅助放化疗。 肿瘤对治疗的反应率显示出明显的患者间异质性，表明需要进行治疗分层。 因此，研究人员试图建立预测肿瘤反应的新方法，以协助治疗决策。 在这篇综述中，我们总结了关于预测直肠癌肿瘤新辅助治疗反应的潜在生物标记物的已发表研究结果。 此外，我们描述了可用于治疗预测和研究复杂机制的基于细胞的模型。
关键词： 直肠癌、生物标记物、新辅助治疗、微环境、患者衍生异种移植物、患者衍生有机物
介绍 直肠癌约占结直肠癌（CRC）的三分之一，并导致全球男性和女性的高癌症相关死亡率。 直肠肿瘤与结肠肿瘤具有相同的分子特征[ 1 ]尽管治疗策略不同。 直肠癌通常采用新辅助治疗，包括化疗和放疗，以降低局部复发的风险。 新辅助治疗也可能增加保留括约肌手术的机会[ 2 , 三 ]. 5-氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂和卡培他滨是常用的化疗药物[ 4 , 5 ]. 然而，直肠癌患者对新辅助（化学）放疗的反应差异很大。 大约10-20%的局部晚期直肠癌（LARC）患者对新辅助治疗表现出完全的病理反应，可以避免手术（观察并等待）[ 6 ]. 寻找在治疗前识别这些患者的工具已成为研究人员和临床医生共同感兴趣的领域。
关于新辅助放化疗对肿瘤反应的潜在机制知之甚少。 可能起作用的临床和放射学因素已经确定，如肿瘤大小、TNM分期、辐射剂量和分割，以及新辅助放化疗和手术之间的时间间隔[ 7 ]. 然而，迄今为止，临床和放射学参数仅达到有限的特异性和敏感性[ 8 —— 10 ].
近年来，人们开发了新的方法来提高对治疗敏感性的预测，例如提出了新的生物标记物[ 8 ]. 虽然这些生物标记物中有许多显示出了潜力，但迫切需要进一步验证它们，以促进它们向临床环境的过渡。 目前和新兴的基于细胞的实验模型，如小鼠异种移植和类肿瘤培养，已被用于辅助个性化药物。 对于直肠癌，这些模型被用于预测患者肿瘤对新辅助治疗的反应，并作为研究功能机制的平台。 在这篇综述中，我们总结了新兴的生物标记物（表 )以及已被提议用于预测直肠癌新辅助治疗反应的基于细胞的模型。
表1 类别 类型 参数 分子遗传标记 DNA错配修复[ 11 —— 21 ] dMMR、MSI、MSI-H MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR通路[ 22 —— 37 ] EGF、EGFR、VEGF、RAS、KRAS、BRAF、PTEN、NF1 肿瘤抑制因子和致癌基因[ 38 —— 46 ] TP53、XIAP、TCF4 转录组/表观基因组[ 47 —— 71 ] 转录组和表观遗传特征，miR-130a，miR-487a-3p， TIMP3公司 甲基化 免疫标记物 基于血液的
免疫标志物[ 72 —— 86 ]
P/L比、N/L比、细胞因子、C反应蛋白 基于组织的
免疫标记物[ 87 —— 119 ]
LNR、TIL、PD-1和PD-L1 其他生物标志物 基于血液的癌症标记物[ 120 —— 139 ] CTC、cfDNA、ctDNA、CEA 肠道微生物群[ 140 —— 144 ] 梭杆菌属、杆菌科、马斯氏双球菌
直肠癌的分子和遗传标记 在癌症中，分子细胞信号的显著复杂性被破坏。 导致癌症生长的失调源于DNA的变化。 虽然确切的突变进展和肿瘤发展因患者而异，但许多癌症类型具有共同特征。 直肠肿瘤可以根据基因突变、RNA表达和表观遗传修饰等遗传特征进行分类[ 1 ]. 这些遗传特征也可用于尝试确定参数，以便在新辅助治疗之前对患者肿瘤进行分层，以确定哪些肿瘤会产生良好反应。
DNA错配修复 DNA错配修复缺陷是结直肠癌中一个公认的生物标志物。 肿瘤通常分为MMR熟练型（pMMR）或MMR缺乏型（dMMR），后者可导致微卫星不稳定性（MSI）。 MSI约占所有CRC的15%[ 11 ]. 由于肿瘤突变负荷增加，MSI-H（高）结肠癌与更广泛的免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫反应相关[ 12 ]. 尽管如此，这些肿瘤仍在进展，原因可能是检查点抑制[ 13 ]. 因此，使用检查点抑制剂的治疗是有效的，现在经常用于对一线治疗耐药的MSI-H结直肠癌患者[ 14 ]. 然而，将微卫星稳定性作为直肠癌患者新辅助放化疗敏感性的预测因子仍存在争议。 一些报告表明，MSI与更好的响应相关[ 15 —— 17 ]而其他人则缺乏更好的临床结果[ 18 —— 20 ]. 最近对5086例患者（其中4450例MSI阴性，636例MSI阳性）的分析表明，MSI阳性肿瘤与较高的肿瘤分级有关，新辅助化疗放疗后病理完全反应较少[ 17 ]. 据报道，MSI-H不是预测II期和III期直肠癌患者总生存率的工具[ 18 ]. 然而，另一项研究发现MSI-H直肠癌患者与不良预后相关[ 19 ]. 最近的一项荟萃分析调查了九项已发表的研究，发现新辅助放化疗后病理完全缓解的患者与其MSI状态之间没有相关性[ 20 ]. 因此，尽管MSI在结直肠癌中具有可靠的预后价值，但对直肠癌的预测潜力尚不明确[ 21 ]. 可以想象，如果得到进一步验证，MSI-status可以作为未来的工具来帮助直肠癌患者的治疗决策。 然而，值得注意的是，绝大多数直肠癌（>90%）不是MSI-H，MSI-H作为标记物的应用仅适用于一部分患者。
对于直肠癌，错配修复似乎不符合有用预测标记物的标准，因为它适用于大多数患者。
MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路 MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路都参与细胞内多种多样的细胞内功能，除其他外，还可导致增殖、分化和凋亡[ 22 , 23 ]. 这两种途径的共同点是，它们可以由酪氨酸激酶受体信号启动，例如由表皮生长因子受体（EGFR）启动。 MAPK/ERK途径的突变（例如。 BRAF公司 , KRAS公司 , 美国国家科学院 , ERBB2号机组 、和 ERBB3号机组 )和PI3K/AKT/mTOR途径（例如。 PIK3CA公司 , IGF2型 , PTEN公司 、和 PIK3R1 )常见于直肠癌[ 1 ]. EGFR表达的预后和预测价值以及参与这些信号通路的几个蛋白的突变状态已经被研究。
在直肠腺癌患者的治疗前样本中 表皮生长因子受体 和 血管内皮生长因子 后者是另一种能够激活通路的酪氨酸受体配体，在无应答者中观察到，与放化疗应答者相比[ 24 ]. 此外，肿瘤的免疫组织化学EGFR染色阳性与治疗后较低的病理完全缓解率和较差的无病生存率有关[ 25 ]. 西妥昔单抗是一种针对EGFR的单克隆抗体治疗方法，已被证明对CRC有效[ 26 ]. 根据一项对57名接受西妥昔单抗化疗放疗的LARC患者的研究 KRAS公司 , BRAF公司 或 PTEN公司 肿瘤反应或3年无病生存率[ 27 ].
最近一项针对LARC患者的研究显示，完全应答者和不良应答者之间存在潜在的突变差异[ 28 ]. 将典型MAPK/ERK通路信号传导相关基因突变与新辅助治疗反应相关的研究报告了不同的结果。 一些研究未能将治疗结果与 KRAS公司 突变状态[ 29 —— 31 ]. 然而，在一项对229名LARC患者的研究中，发现与不良治疗反应有关[ 32 ]和特异性突变 KRAS公司 已发现密码子与不同的治疗反应有关[ 33 , 34 ].
一些作者已经证明，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以提高各种癌症的放射治疗敏感性（参见[ 35 ]). 雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，在直肠癌患者放疗前1周及放疗期间使用，可降低肿瘤的代谢活性，而不会影响肿瘤对治疗的反应[ 36 ]. 一项研究得出结论，虽然 PTEN公司 和 NF1型 它们的突变状态并不影响对治疗的反应[ 28 ].
表雄激素属于EGF蛋白家族，是EGFR激动剂。 在一项研究中，用免疫组织化学方法对新辅助放化疗前收集的172例直肠癌活检标本中的表雄激素进行了检测[ 37 ]. 研究表明，治疗前高表调节蛋白表达与更好的疾病特异性生存率、局部无复发生存率和无转移结果显著相关，因此表明表调节蛋白可能是潜在的治疗靶点和预测标记物。
直肠癌中EGFR的表达水平和细胞内信号成分的活性影响对当前治疗完全反应的几率。 然而，还需要进一步的研究来阐明EGFR的作用以及MAPK/AKT和PI3K/AKT/mTOR通路在直肠癌中的预测潜力。
其他肿瘤抑制因子和致癌基因 肿瘤抑制因子p53在评估直肠癌肿瘤新辅助放化疗敏感性中的应用仍存在争议。 例如，有报道称，p53的核表达增加与放射治疗抵抗有关[ 38 ]. 其他人认为p53表达在预测新辅助放化疗的良好反应中起作用[ 39 , 40 ]. 对1830名直肠癌患者的数据进行的荟萃分析表明，野生型p53对新辅助放化疗有良好的临床反应[ 41 ]一项较小的研究发现，与治疗前相比，9名无应答者中有6名在治疗后p53表达增加[ 42 ].
已发现直肠癌细胞中X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP）水平的升高可介导对新辅助放化疗的耐药性[ 43 ]. 另一个有希望的靶基因是T细胞特异性因子4( TCF4类 )在反应性和耐药性肿瘤中有不同的表达谱[ 44 ]. TCF4（也称为TCF7L2）是一种参与Wnt信号通路的转录因子，研究发现β-catenin/TCF4的组成性激活可以促进结肠癌的发展[ 45 ]. 一项研究表明，TCF4的低蛋白表达可作为治疗反应良好的预测标志，并与5年总生存率和5年无病生存率方面的更好临床结果相关[ 46 ]. 总之，尽管有几项研究调查了直肠癌中抑癌基因和致癌基因的突变状态及其表达，但尚未在临床上用于个性化治疗。
转录组学和表观遗传学特征 肿瘤对新辅助治疗的反应是复杂的，单个基因、转录物或蛋白质的影响可能有限。 为了解决这一问题，一些研究试图建立直肠治疗前活检的RNA转录或表观遗传学特征，以更好地反映和预测肿瘤对新辅助治疗的反应。
在各种研究中提出了几种mRNA转录特征，特别是使用基于微阵列的平台[ 47 —— 57 ]. 迄今为止，这些研究的影响有限。 2015年，Lopes-Ramos等人除了开发自己的mRNA基因签名外，还评估了研究之前发布的签名在他们自己的队列中的表现[ 48 ]. 这项研究涉及30到62个病例，并确定了4-95个差异表达基因的特征。 结果大体上令人失望，与当前的成像和临床参数相比，所有评估的特征表现不佳。 对已发表的基于微阵列的基因签名的其他评估也显示出类似的问题，签名要么敏感性低，要么选择性低[ 51 ]. 最近，Guo等人的另一项微阵列研究调查了一个更大的患者队列（训练队列中有42个，验证队列中有33个），结果显示准确率更高，约为90%[ 49 ].
人们的注意力也转向了非编码RNA和表观遗传学。 研究的非编码RNA主要涉及micro-RNA（miRNA）。 尽管非编码，但这些转录物对调节mRNA功能和蛋白质翻译的巨大复杂性作出了贡献[ 58 ]并具有血液可测量的优点[ 59 ]. 由Pettit等人审查[ 60 ]12项研究使用TaqMan microRNA、miScript分析和安捷伦SurePrint技术等平台，分析了与肿瘤治疗反应相关的患者活检中miRNA的表达，确定了与肿瘤病理完全反应相关的各种miRNA。 这些研究中发现的许多miRNAs涉及DNA损伤反应、细胞周期和凋亡[ 60 ]. 此外，其他研究也建议使用单个miRNAs，如miRNA-130a[ 61 ]和miR-487a-3p[ 62 ]以及各种miRNA转录物的组合[ 63 , 64 ]. 长非编码RNA（lncRNAs）是比miRNAs长的RNA转录物，通常超过200个核苷酸长。 在预测直肠肿瘤新辅助治疗反应的背景下，也对这一类进行了研究，确定了几个候选和特征[ 65 —— 67 ].
表观遗传学，尤其是DNA-甲基化，也已被探索。 一个例子是甲基化 TIMP3公司 发现与新辅助治疗后肿瘤退化程度显著相关的基因[ 68 ]. 其他几项研究已经研究了与肿瘤反应相关的基因甲基化状态，这已被用于直肠[ 69 ]和结肠肿瘤[ 70 ]. Canto等人最近的一项研究分析了治疗前32例直肠肿瘤活检的CpG甲基化。 由此，他们提出了一种基于三个不同甲基化CpG位点的分类器（与 OBSL1公司 , GPR1级 、和 INSIG1公司 ). 然后在77个LARC的混合队列中通过焦磷酸测序验证了分类器，显示出93.8%的敏感性和67.3%的特异性[ 71 ].
免疫标记物 虽然直肠癌免疫治疗尚未显示出与其他几种癌症诊断相同的成功率，但免疫浸润在直肠癌肿瘤中的重要性是毋庸置疑的，并反映在许多免疫学参数的拟议预测值中。
血液免疫标记物 免疫细胞比率 血液中的中性粒细胞-淋巴细胞（N/L）和血小板-淋巴细胞（P/L）比值已用于胃肠道肿瘤的预测。 这些细胞是否以及如何促进肿瘤进展尚未确定[ 72 , 73 ]. 淋巴细胞、中性粒细胞和血小板通常在临床血样中进行常规定量。 因此，在几项研究中评估了这些比率与直肠癌患者新辅助放化疗疗效的相关性。
一项调查直肠癌患者新辅助放化疗前后N/L比率的研究发现，治疗前N/L比率是肿瘤治疗反应不佳的预测因素[ 74 ]. 然而，治疗后升高的N/L比率与较差的结果相关。 另一项研究观察了手术前新辅助治疗后肿瘤的N/L比率，发现与反应良好的患者相比，反应不良的患者在新辅助治疗之后评估的N/L值明显更高[ 75 ]. 对于不良反应的预测值，N/L比的截止值被确定为4.5。 一致的是，另一项包括直肠癌患者接受新辅助同期放化疗的数据在内的研究表明，N/L比率高的患者的5年无病生存率和总生存率明显较差[ 76 ]. 此外，高P/L比率患者的5年无病生存期明显较差，高N/L比率的II期和III期患者的五年无病存活期和总生存期较差。 然而，另一项研究没有发现N/L或P/L比率与生存率有任何相关性[ 77 ]以及最近发表的一项对1052名直肠癌患者的回顾性研究[ 78 ]表明N/L比率高于3.1与总生存率增加显著相关。
这些免疫细胞比率在预测中的作用存在争议，关于治疗前免疫细胞比率的研究很少，并且得出的结论也有限。 然而，考虑到血液生物标记物在样本获取和处理中的实用性，可能需要进行额外的研究。
细胞因子水平 细胞因子主要由白细胞分泌，但其他细胞也会产生这些因子来驱动和调节免疫反应[ 79 ]. 随着多参数测量方法的可用，各种细胞因子、趋化因子和可溶性配体已在直肠癌患者的血液样本中进行评估，并与治疗反应相关。
例如，一项使用基于珠的多重方法的研究量化了放化疗前后患者血浆中10种不同细胞因子和趋化因子的丰度[ 80 ]. 他们发现，与有应答者相比，无应答者治疗后的TNF-α和IL-6水平显著升高。 此外，在应答者中检测到治疗前可溶性CD40L和治疗后CCL-5水平显著下降[ 80 ]. 在另一项研究中，在接受新辅助化疗和放疗的患者中评估了巨噬细胞对IFN-γ刺激的反应而表达的新喋呤[ 81 ]. 治疗前的高血清新蝶呤水平（截止值为3μg/l）是放化疗后总体生存率较差和无复发生存率的预测因素。 转化生长因子β1（TGF-[ 82 ]. 此外，在后来发生转移的患者的血浆样本中发现总TGF-β1水平较低。
这些研究表明，患者血清中的细胞因子水平可能有用，但为了更广泛的临床适用性，最有可能需要结合多种细胞因子的分析，任何此类指标都必须进一步验证。
C反应蛋白 在几项前瞻性研究中，研究了C反应蛋白与预测直肠癌生存率和治疗反应的关系[ 83 —— 85 ]. CRP水平升高被确定为直肠癌放化疗患者无病生存率低的独立显著预测因素[ 83 ]. 此外，CRP升高与直肠癌放化疗和手术后的不良预后相关。 此外，观察到无应答者的CRP表达显著高于应答者[ 84 ]. 在另一项研究中，他们发现CRP升高组的5年无病生存率和癌症特异性生存率显著降低[ 85 ]. 最近发表的一项研究分析了86例直肠癌患者，他们接受了术前放化疗，并验证了淋巴细胞CRP比率作为预测性生物标志物[ 86 ]. 他们发现治疗后淋巴细胞CRP比率状态与总生存率无关。 然而，低的治疗前淋巴细胞CRP比率与较短的无复发生存期和总生存期显著相关。
研究结果表明，CRP水平在直肠癌患者中具有预后意义。 它可以用于确定需要额外治疗以改进定制治疗的患者。
基于组织的免疫标志物 在直肠癌治疗前后的组织活检中，对肿瘤滤过性淋巴细胞（TIL）的类型、数量和位置进行了彻底的研究，目的是预测治疗的反应。 最近，淋巴结比率（LNR）已成为一种预后工具，并被称为直肠癌生存率的预测指标。
淋巴结比率 淋巴结比率（LNR），即手术切除的转移淋巴结数量与健康淋巴结数量之间的比率，已被用作直肠癌的预后指标。 研究表明，LNR是直肠癌生存率的独立生物标志物[ 87 —— 90 ]. 在其中一项研究中，131名直肠癌患者根据LNR值（≤0.2）分为两组[ n个 = 86], > 0.2 [ n个 = 45]) [ 87 ]. 淋巴结阳性患者的高LNR值与较差的无病生存率和总生存率显著相关。 在另一项研究中，III期直肠癌患者的LNR值在总体生存率和无病生存率方面没有显著差异[ 91 ]. 然而，最近一项使用荟萃分析的系统综述报告称，高LNR值与较低的总生存率和无病生存率高度相关[ 90 ]. 尽管许多研究表明，LNR可以作为直肠癌患者生存的预后工具，但评估新辅助化疗是否影响直肠癌患者的淋巴结比率，以及新辅助治疗患者的LNR值是否影响治疗结果，需要进一步评估。
CD8（CD8） + T细胞 含有大量CD8 + 大多数患者在新辅助治疗前和治疗后都有T细胞[ 92 —— 99 ]但不是所有的研究[ 100 , 101 ]是直肠癌肿瘤反应的有利因素。 2011年，Yasuda及其同事报告了一项对晚期直肠癌的组织化学评估，结果显示CD8密度较高 + 以及CD4 + 治疗前活检中的TIL与放化疗后良好的肿瘤反应相关，表现为肿瘤缩小和组织学分级[ 92 ]. 另一项研究同样发现CD8的低密度 + 治疗前和治疗后样本中的TIL均与不良治疗结果相关[ 93 ]. 然而其他研究表明CD8的密度 + 与治疗前相比，治疗后样本中的T细胞显著增加[ 93 , 94 ]. CD3的密度 + 和CD8 + 新辅助放化疗前样本中的TIL与治疗反应良好相关[ 95 , 96 ]. 此外，CD3的密度 + 和CD8 + 新辅助化疗放疗后样本中的TIL高于相应的治疗前样本[ 95 , 96 ]和CD8的数量 + 表达颗粒酶B（GrzB）的T细胞和T细胞 + )新辅助放化疗后直肠癌肿瘤间质中细胞毒潜能增加[ 97 ]. 有趣的是，两个CD3的总数 + 和CD8 + 治疗后发现肿瘤上皮和肿瘤间质中的T细胞显著降低。 CD8数量的增加 + /GrzB公司 + 治疗后肿瘤样本中的细胞毒性T细胞也与局部复发的可能性较低和退化程度较高有关，这表明CD8 + /GrzB公司 + T细胞可能促进更好的结果，并有助于局部肿瘤控制。 事实上，高密度的CD8 + TIL被认为是直肠癌预后更好的有用生物标志物[ 94 , 98 ]. 最近的一项表达分析表明，新辅助化疗放疗前后T细胞受体多样性的增加与更好的无复发生存相关[ 99 ].
即将推出的一种称为“免疫核心”的T细胞浸润组织化学评估已得到广泛验证，是结肠癌患者预后的有力工具。 事实证明，它的能力超过了经典TNM评分[ 102 , 103 ]. 免疫评分基于CD3的密度 + 和CD8 + 浸润边缘和肿瘤本身的T细胞。 由此，肿瘤被分为不同的类别，例如，在这两个位置具有高密度T细胞的肿瘤类别具有最有利的预后。 免疫核心对未接受放化疗的直肠癌患者的预后适用性已得到证实[ 104 ]. 在最近发表的一项研究中，对LARC患者的活检适应性免疫核心（ISB）进行了评估，以确定这是否可以用于预测放化疗的反应[ 105 ]. 研究发现，ISB与组织学反应呈正相关，与ISB低的患者相比，ISB高的患者死亡或复发的风险较低。 此外，在一组“观察并等待”放化疗后未接受手术的患者中，ISB高水平组的患者( N个 = 17） 研究期间没有复发。
这些研究表明T细胞肿瘤浸润的程度，尤其是CD8 + TIL是预测新辅助放化疗反应的重要变量（图 ). 它还可以作为一种重要的生存预后工具，以及一种潜在的选择标准，用于纳入“观察和等待”方案。
新辅助放化疗前直肠肿瘤微环境中CD8+TIL的丰度与患者预后相关。 CD8的高表达 + T细胞预处理可使患者预后更好
福克斯P3 + T细胞 CD4细胞 + T细胞可以同时具有抗肿瘤和促肿瘤的能力。 特别是调节性CD4 + 在这方面，T细胞（通常由FoxP3表达定义）受到了额外的关注。 这些T细胞是使用抗CTLA4和低密度FoxP3进行免疫检查点阻断治疗的靶细胞 + TIL与大多数实体瘤的良好预后相关[ 106 , 107 ]. 然而，一些研究表明，浸润调节性T细胞水平的增加与结直肠癌患者的良好预后有关[ 108 , 109 ]. 一项比较直肠癌患者放化疗前后活检结果的研究表明，基质FoxP3 + TIL保持稳定，而基质CD8 + T细胞增多[ 110 ]. 高治疗后基质CD8 + TIL数量与较好的预后密切相关，治疗前上皮内CD8/FoxP3比值较高是肿瘤消退的预测因子。 据报道，新辅助化疗放疗也能增加CD4的密度 + TIL，但CTLA-4的表达和FoxP3的密度保持不变 + [ 94 ]. LARC患者手术标本的免疫组织化学分析发现低基质FoxP3 + 放射治疗后的细胞密度与良好的回归等级相关[ 111 ]. 然而，在治疗前对这些患者的活检进行分析时，FoxP3 + 也不是CD8 + T细胞与治疗结果相关[ 100 ]. 另外，另一项免疫组织化学分析显示，放射治疗后FoxP3升高 + TIL密度与更好的无进展生存率相关[ 101 ]. 在同一研究中，预处理CD8无相关性 + 检测到TIL和生存率，而治疗后CD8/FoxP3比率的降低预示着更好的总体生存率和无进展生存率。 最近一项比较放疗后7天直肠肿瘤的预处理和活检材料的研究表明，CD4的高密度 + 和FoxP3 + 细胞预处理与肿瘤收缩显著相关，并且这种联系在7天的活检中最为明显[ 112 ]. CD8的位置 + 和FoxP3 + T细胞彼此之间的关系以及与肿瘤细胞的距离（基质细胞与肿瘤内细胞）可以反映功能。 这可能有助于解释直肠癌患者生存率与TIL组织化学分析之间相关性的一些差异，因为在所有研究中，尚未分别在基质区和肿瘤内区列举TIL。 事实上，一项调查FoxP3之间距离的研究 + 和CD8 + 基质和肿瘤中放化疗前后的T细胞也表明，肿瘤上皮中两种细胞类型之间的短距离与良好的预后相关，而基质室中的情况正好相反[ 113 ]. 在最近的一项随访研究中，上皮基质到CD8的距离 + 和FoxP3 + 对细胞进行了评估，并建议将其作为一种比单纯对两种细胞类型进行细胞计数更准确的预后工具[ 114 ].
这些研究表明，CD4+T细胞的密度可能作为肿瘤滤过淋巴细胞的另一亚群在肿瘤微环境中发挥重要作用。 然而，由于有一些有争议的结果，需要对这种特异性T细胞亚型进行进一步研究，以评估直肠癌新辅助放化疗的临床相关性。
PD-1/PD-L1 PD-L1（也称为CD274）是一种细胞表面蛋白，在癌细胞中经常上调。 它与活化T细胞上的PD1受体结合，传递抑制信号，从而阻止细胞杀伤。 这种配体/受体相互作用可以被免疫检查点抑制剂药物阻断。 因此，PD-L1在直肠癌治疗后的表达也与T细胞染色一起进行了评估。 据报道，放化疗后基质免疫PD-L1表达增加[ 115 ]. 这种增加与较高的CD8显著相关 + 治疗前肿瘤中的T细胞密度和较高的CD8 + 治疗后基质室中的T细胞密度。 据报道，CD8的密度 + 新辅助放化疗治疗后肿瘤中TIL和PD-L1的表达显著增加[ 116 ]. 此外，本研究表明PD-L1表达较高、CD8表达较高的患者 + TIL治疗前后均提高了无病生存率。 在未接受新辅助治疗的结直肠肿瘤患者队列中，PD-L1表达与直肠肿瘤患者预后较差相关，但与结肠肿瘤患者预后无关[ 117 ].. 此外，PD-L1的免疫染色显示，放化疗前后高水平的PD-L1与较低的无病生存率和总生存率有关[ 118 ]. 最后，PD-L1的低表达预处理已被用作直肠癌患者总生存率的阴性预后标志物[ 119 ].
综上所述，PD-L1似乎是由放化疗诱导的，但如何解释治疗前后PD-L1染色水平以预测和预测尚不清楚。 由于PD-1具有免疫检查点的功能，PD-1及其配体PD-L1是很有希望的免疫治疗靶点。 评估肿瘤微环境中PD-L1对预测新辅助放化疗的疗效有价值。
其他生物标志物 循环肿瘤细胞、无细胞肿瘤DNA和循环肿瘤DNA 循环肿瘤细胞（CTCs）是预测治疗反应、预测各种癌症（包括结直肠癌）复发的潜在生物标记物[ 120 ]. 大多数研究都是针对CRC肿瘤进行的，而少数研究仅针对直肠肿瘤显示了结果。 上皮细胞粘附分子（EPCAM）是一种基于磁珠的上皮细胞（包括肿瘤细胞）富集技术，结合细胞检测系统（CellSearch系统）用于直肠癌患者的研究[ 121 ]. 在所有直肠癌患者中检测到CTC，但在健康对照组中未检测到。 有应答者和无应答者治疗前后的CTC水平也存在显著差异。 此外，转移性直肠癌患者的CTC水平明显高于Ⅱ-Ⅲ期直肠癌患者或复发患者[ 121 ]. CellSearch系统也用于LARC患者，在新辅助治疗后，应答者血液样本中的CTC水平下降，而无应答者没有显著变化[ 122 ]. 此外，在另一项研究中，有应答者的CTC计数在治疗前明显高于无应答者[ 123 ]. 根据这项研究的结果，在新辅助放化疗后，有应答者的CTC计数显著低于无应答者。
无细胞DNA（cfDNA）是直肠癌的另一个潜在生物标记物。 血浆中游离DNA的浓度及其是否包括 KRAS公司 LARC患者中已检测到突变和/或O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化[ 124 ]. 直肠癌患者的cfDNA浓度高于健康对照组。 放化疗后 KRAS公司 反应不良和反应良好者的突变率均较低。 此外，与无应答者相比，应答者基线cfDNA中MGMT甲基化状态显著升高。 因此，CTC和cfDNA有望成为评估直肠癌患者放化疗效果的有用工具。
此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）为几种恶性肿瘤的诊断提供了重要信息[ 125 ]. ctDNA可能是直肠癌诊断和预测直肠癌患者治疗反应的特异性生物标记物[ 126 ]. 在一项包括159名LARC患者血浆样本的研究中，治疗前77%的血浆样本中发现了ctDNA，放化疗期间为8%，治疗后为12%[ 127 ]. 另一项研究包括对119名接受新辅助放化疗的LARC患者进行连续血浆采集，结果显示 TP53型 和 空气污染指数 检测到治疗前样本中的基因，这些突变与新辅助放化疗反应呈负相关[ 128 ]. 在最近的一项研究中，在29名接受新辅助化疗放射治疗的LARC患者中，术前未检测到ctDNA的患者具有良好的手术结果，并且该研究证实术后可检测到的ctDNA与较差的无复发生存相关[ 129 ]. 所有这些研究都评估了ctDNA作为生物标记物预测局部晚期直肠癌治疗结果的潜在作用。 然而，仍需要更多的研究来评估ctDNA的潜在作用，以指导患者选择治疗策略。
血液中CEA水平 新辅助放化疗后癌胚抗原（CEA）水平的变化已被广泛研究（综述于[ 8 , 130 ]). 然而，目前还没有足够特异性和敏感性的CEA水平的有效截止值[ 8 ]. 包括直肠癌肿瘤在内的研究表明，与较高值的患者相比，治疗前CEA水平低于2.5 ng/ml的患者总体病理完全缓解率更好[ 131 , 132 ]. 其他研究小组使用了不同的截止值，并建议预处理CEA水平可以用作肿瘤反应的预测工具[ 133 —— 135 ]. 相反，其他人没有发现CEA预处理水平与肿瘤消退之间的任何相关性[ 136 , 137 ]但相反，发现治疗后CEA水平低于5 ng/ml与病理完全反应、更长的无病生存期和更长的总生存期有关[ 136 ]. 据报道，治疗后CEA水平（临界值2.61 ng/ml）与病理完全反应之间存在显著相关性，这一点得到了支持[ 137 ]. 与CEA水平升高的患者相比，CEA水平正常化的患者的总生存率和无病生存率增加[ 138 ]. 此外，在治疗前CEA升高的LARC患者中，较高的治疗后CEA被发现是一个不利的预后指标。 在最近的一项研究中，对放化疗前后的影像学和CEA水平进行了评估[ 139 ]. 他们发现，这种集成模型显著提高了预测精度。 因此，CEA可能是预测直肠癌预后和监测直肠癌治疗反应的有用生物标记物，但截止值仍存在争议，也许结合标记物是一种解决方案。
肠道微生物群 肠道微生物群已被确定为癌症对治疗反应的潜在重要因素[ 140 ]已经尝试对其进行调整，以产生更有利的结果[ 140 , 141 ]. 最近的一些研究评估了微生物组是否以及如何与直肠癌对新辅助治疗的反应相关。 一项在新辅助治疗前调查直肠肿瘤活检的基因组和转录组研究没有发现任何遗传预测因子，但通过使用RNAseq数据来调查活检中的微生物，作者得出结论：在新辅助疗法前，直肠肿瘤活检中存在更多的 梭杆菌门 与较差的病理反应相关[ 142 ]. 另一项研究，取而代之的是研究直肠肿瘤患者的粪便样本，发现治疗前后样本的微生物组分发生了变化[ 143 ]. 通过预处理活组织检查，他们还能够构建一个分类器，根据十个属变量预测新辅助治疗的治疗结果，其中 多雷阿，Anaerostipes 和 梭状芽孢杆菌XVIII 是新辅助放化疗反应者的生物标志物 艾森贝氏菌，颗粒菌 和 拉斯托尼亚 是新辅助放化疗无应答者的生物标志物。 在一项类似的研究中，尽管样本较少， 拟杆菌 在治疗后未达到完全缓解的患者中发现丰富，并且 块状十二指肠杆菌病 与肿瘤反应有关[ 144 ].
总之，我们描述了潜在的生物标记物，包括分子遗传标记物、免疫标记物和从患者样本中分析的其他生物标记物以预测直肠癌患者的生存率和放化疗患者的预后。 在下一节中，我们将讨论基于细胞的模型，包括商业癌症细胞系和源自患者肿瘤细胞的患者衍生异种移植物/类器官，以预测肿瘤对新辅助放化疗的反应。
预测肿瘤对新辅助放化疗反应的细胞模型 肿瘤活检的免疫组织化学分析已用于列举肿瘤微环境中的细胞，以预测治疗效果。 福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织可以长期保存，用于免疫组织化学研究和遗传分析。 然而，尽管FFPE组织可以用于识别新的潜在生物标记物，但这些组织没有生物活性。 与基于细胞的模型（图 ). 基于细胞的模型也被用于反映肿瘤疾病的特征，下面简要描述了它们的优缺点。
福尔马林固定石蜡包埋材料、患者衍生异种移植物和患者衍生类有机物的优缺点。 这些模式在几个方面有所不同，包括可以运行的分析类型、实验条件和存储。 FFPE：福尔马林固定石蜡包埋
癌细胞系 几十年来，保存在培养基中的癌细胞系一直被用于肿瘤的体外建模。 在2D培养基中生长的细胞系的维护相当简单，可以使用基因组编辑技术进行基因修改，以敲除感兴趣的基因[ 145 ]. 在广泛的结直肠癌临床前治疗预测研究中，主要使用了结肠癌细胞系。 在一项使用77个结直肠癌细胞系的研究中，评估了对5-FU的反应，发现错配修复缺陷与5-FU敏感性相关[ 146 ]. 然而，使用细胞系的一个警告是，它们往往不能很好地再现肿瘤疾病的基因组改变、蛋白质表达和治疗敏感性[ 147 —— 151 ]. 此外，癌细胞株缺乏与周围肿瘤基质的相互作用。 因此，预测的对药物治疗的敏感性可能无法很好地转化为临床环境。 亚重组的原因包括遗传漂变、人工培养条件和缺乏肿瘤微环境。 为了克服这些局限性，已经创建了3D细胞培养平台，以更好地模拟体内条件（参见[ 152 , 153 ]). 在许多研究中，这些3D培养平台已被证明更有能力诱导活体类细胞的命运，3D研究的结果表明，将细胞外基质的维度从2D增加到3D可以显著影响增殖、分化、细胞存活和机械反应[ 154 —— 157 ]. 因此，3D平台可能是2D细胞培养的一个有吸引力的替代方案。
患者衍生异种移植物 为了更好地再现患者肿瘤并努力实现个性化医疗，已经开发了包括患者衍生异种移植（PDX）和类器官在内的3D培养平台。 在PDX方法中，从患者身上切下的肿瘤组织被植入严重免疫功能受损的小鼠体内[ 158 ]. 与细胞系相比，体内模型更准确地再现了患者肿瘤的组织病理学和细胞结构。 一项调查西妥昔单抗在结直肠癌PDX模型中敏感性的研究发现，肿瘤反应仅在 KRAS公司 野生型。 这一点以及研究中报告的总有效率与临床情况非常相似[ 159 ]. 此外，在PDX模型中，不仅可以保留细胞结构，包括肿瘤内和肿瘤间的异质性，还可以保留原始肿瘤的分子和表型特征[ 160 ]. 一些研究评估了结直肠癌PDX模型与临床结果之间的关系。 在其中一项研究中，241例移植性大肠肿瘤中有150例成功植入，致瘤性与不良无病生存率相关[ 161 ]. 此外，PDX模型 KRAS公司 突变显示出对抗EGFR治疗的耐药性，而PDX没有 KRAS公司 抗EGFR治疗引起的突变[ 159 , 161 ]. 在另一项研究中，18个转移性结直肠癌PDX模型中有16个成功建立（植入率为89.9%），这些模型重现了原始患者肿瘤的组织学结构[ 162 ]. 然而，植入PDX模型的生成大约需要50天，这使得模型用于治疗指导具有挑战性。 总之，结肠直肠癌疾病的PDX模型令人鼓舞，因为它们概括了原始肿瘤的许多特征。 然而，它们的植入率可能相对较低[ 163 ]结直肠癌异种移植的发展需要数月时间，这增加了模型的成本，并阻碍了个体化治疗的直接适用性[ 164 ]. 另一个挑战是服用率较慢，这使得很难对单个患者的治疗进行预测。 未来，PDX模型可能用于预测患者组或转移性疾病患者的治疗反应。
患者衍生有机物 患者衍生的有机物是3D细胞培养系统，患者肿瘤中的肿瘤细胞在基质中扩张。有机物已被证明在很大程度上重现了原始肿瘤的组织病理学和细胞结构[ 165 —— 167 ]. 尽管缺乏PDX的体内益处，但患者衍生的有机物成本更低，为高通量应用提供了一个平台，并允许进行可访问的基因操作[ 168 , 169 ]. 应用包括治疗敏感性预测[ 169 ]，癌细胞微环境相互作用的研究[ 170 ]新生物标记物的发现及其在临床前药物试验中的应用[ 171 —— 174 ]. 结直肠癌患者衍生的类有机物可在21天内生成并筛选，有可能直接用于临床[ 175 ]. van de Wetering及其同事于2015年首次建立了所谓的“活生物库”，该生物库由培养的患者衍生的有机物和匹配的结直肠癌患者健康的有机物组成[ 176 ]. 这20例患者衍生的大肠肿瘤器官重述了患者肿瘤的遗传改变和基因表达谱。 观察了来自不同患者的肿瘤类器官的蛋白质组特征[ 177 ]. 结直肠癌患者衍生的有机物也显示出显著的肿瘤内突变多样性[ 178 ]. 在最近的一项研究中，患者源性直肠癌器官样癌的成功率为77%[ 179 ].
一些研究表明，患者衍生的类有机物可用于研究各种因素如何影响治疗敏感性。 一项研究汇集了一组患者来源的结肠直肠类器官，包括携带肿瘤类器官 RAS系统 野生型突变、肿瘤类器官和结肠类器官 RAS系统 以及CRISPR诱导致癌的肿瘤类器官和结肠类器官 KRAS公司 突变[ 171 ]. 出现突变 RAS系统 显示出与RAS抑制剂耐药性相关。 在另一项研究中，一个由35个患者衍生的有机物和59个患者衍生异种移植物组成的结直肠癌生物库被用于识别新的生物标记物，以预测对EGFR抑制剂的敏感性[ 172 ]. 胃肠道肿瘤患者衍生有机物的药物筛查结果也与相应患者肿瘤的结果相匹配[ 173 ]. 在本研究中，据报道，患者衍生的类有机物在预测患者对化疗或靶向药物的临床反应方面具有93%的特异性、100%的敏感性和88%的阳性预测值。 在另一项研究中，大肠癌类有机物的光学代谢成像被用于细胞水平的治疗反应量化，从而提高了患者样本之间治疗差异的辨别能力[ 174 ]. CRC类器官的建立似乎对以MSI为特征的肿瘤更具挑战性， BRAF公司 突变、低分化和/或粘液型[ 180 ]，这可能会使作为预测工具的使用变得复杂。
尽管使用病人衍生的类有机物有几个优点，但仍需要改进这项技术。 在已发表的研究中生成的患者衍生类有机物大多缺乏基本的细胞外元素，并且生长在高度人工培养基中，这些因素可能会挑战临床研究结果的转变[ 181 ].
已建立的类器官维持了相应肿瘤样本中可作用基因靶点的突变状态，并概括了患者对放射和化疗的特定临床反应。 类肿瘤已成功在体内原位移植，建立后6-12周内可检测肿瘤特异性体内外治疗敏感性[ 179 ]. 从接受新辅助放化疗治疗的LARC患者中产生了一个活的有机生物库[ 169 ]. 利用该生物库，我们发现直肠癌类器官在病理学和遗传学上与相应的肿瘤相似。 此外，放化疗反应与患者的临床数据相匹配，特异性92%，准确性84%，敏感性78%。 在另一项研究中，患者衍生的异种移植物和患者衍生的类器官在新辅助治疗前从直肠癌标本中建立。 评估对放化疗的反应[ 182 ]. 异种移植瘤的组织学与相应的直肠癌肿瘤相关，并且具有保守的突变特征。 患者衍生的类器官概括了患者对5-FU和放射治疗的反应。 此外，含有野生型的异种移植物和类器官 KRAS公司 与突变患者相比，对西妥昔单抗更敏感 KRAS公司 [ 182 ]. 另一项研究同样测试了直肠癌类器官对5-FU和奥沙利铂（FOLFOX）的敏感性，并将其与临床数据进行了比较[ 183 ]. 这项研究发现，与pMMR类有机物相比，dMMR类直肠癌类有机物对FOLFOX的耐药性增加，就像在临床环境中一样。
总之，直肠癌患者衍生的类器官可能是一种有价值的转化研究工具，可以发现新的生物标记物和个性化治疗策略。
药物预测研究中肿瘤微环境的调节 癌细胞突变的一个潜在后果是产生新抗原，在肿瘤细胞表面MHC分子显示后，免疫系统可以看到新抗原[ 184 ]. T细胞对这些肿瘤新抗原的识别对于免疫治疗的效率至关重要。 为了研究这些相互作用并推动癌症免疫治疗领域的发展，从同一患者身上获取肿瘤组织和免疫细胞可能非常有用。 在这种情况下增加药物治疗可以进一步帮助研究肿瘤细胞治疗耐药性，因为免疫细胞可能发挥重要作用。 例如，可以使用PDX模型与自体T细胞共同转移或肿瘤器官与免疫细胞共同培养来进行此类研究。 在最近的一项研究中，证实了肿瘤特异性T细胞对dMMR结直肠癌和非小细胞肺癌患者衍生的类有机物的反应性[ 185 ]. 患者外周血中的肿瘤反应性T细胞与患者衍生的有机物共同培养扩增。 这些T细胞特异性识别自身的肿瘤类器官，但不识别健康的类器官。 还开发了一种气-液患者衍生的类有机物培养系统[ 170 ]. 这些培养物概括了复杂的肿瘤结构，包括免疫和基质细胞。 该模型中的单细胞测序表明，肿瘤滤过性T细胞克隆在患者衍生的类器官及其相应的肿瘤之间密切保守。 此外，患者衍生的类器官培养物在功能上重现了对PD1/PD-L1依赖性免疫检查点抑制的反应。 虽然最初在这些气液培养基中保存了免疫细胞室，但不幸的是，频率下降，2个月后T细胞完全丧失。
结论 识别生物标记物来预测直肠肿瘤对新辅助治疗的反应是非常有趣的。 由于治疗反应差异很大，这些工具将有助于临床环境中的患者护理。 大量的各类生物标记物已被评估，包括许多分子遗传标记物和免疫标记物，其中一些已被发现与临床结果相关。 此外，已经开发出几种基于细胞的直肠癌模型，并成功用于预测肿瘤细胞对治疗的敏感性。 直肠癌肿瘤由免疫细胞浸润，并与其微环境发生积极的相互作用。 这似乎对直肠癌患者的治疗反应和长期生存起着重要作用。 基于细胞的模型可以促进患者特异性肿瘤特征和免疫微环境的整合，这已被用于预测治疗敏感性，并可能被用于进一步阐明其作用机制。 尽管许多生物标记物和基于细胞的模型已被证明在不同程度上预测肿瘤对治疗的反应，但还没有一种被推荐用于临床。 目前正在寻找稳健、新颖的方法来预测肿瘤敏感性，需要对已识别的标记物进行额外验证，以促进临床实施。
缩写 5-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶 BRAF公司 V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 CCL5号机组 C-C基序趋化因子配体5 CEA公司 癌胚抗原 cfDNA 无细胞DNA CRC公司 大肠癌 CRP公司 C反应蛋白 CTC公司 循环肿瘤细胞 CTLA4型 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 dMMR公司 不匹配修复不足 表皮生长因子 表皮生长因子 表皮生长因子受体 表皮生长因子受体 EPCAM公司 上皮细胞粘附分子 ERBB2号机组 Erb-B2受体酪氨酸激酶2 ERBB3号机组 Erb-B2受体酪氨酸激酶3 ERK公司 细胞外信号调节激酶 FFPE公司 嵌入福尔马林固定石蜡 FOLFOX公司 叶酸+5-FU+奥沙利铂 福克斯P3 叉箱P3 GPR1级 G蛋白偶联受体1 GrzB公司 + 颗粒酶B 干扰素-γ γ干扰素 IGF2型 胰岛素样生长因子2 白介素-6 白细胞介素6 INSIG1公司 胰岛素诱导基因1 国际标准银行 活检适应性免疫核心 KRAS公司 Kirsten大鼠肉瘤 LARC公司 局部晚期直肠癌 lncRNA 长非编码RNA LNR公司 淋巴结比率 MAPK公司 有丝分裂原活化蛋白激酶 MGMT公司 O（运行） 6 -甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶 MHC公司 主要组织相容性复合体 微小RNA 微小RNA MMR公司 不匹配修复 MSI公司 失配修复不稳定 MSI-H系列 失配修复不稳定-高 mTOR公司 雷帕霉素的机械靶点 NF1型 神经纤维蛋白1 N/L比率 中性粒细胞与淋巴细胞比率 美国国家科学院 神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物 OBSL1公司 朦胧状1 第1页 程序性细胞死亡蛋白1 PD-L1型 程序性死亡配体1 PDX公司 患者衍生异种移植 PI3K系列 磷酸肌醇3激酶 PIK3CA公司 磷脂酰肌醇3-激酶催化α多肽 PIK3R1 磷酸肌醇-3-激酶，调节亚单位1 P/L比率 血小板与淋巴细胞比率 pMMR公司 精通错配修复 PTEN公司 磷酸酶和张力蛋白同源物 RAS系统 大鼠肉瘤 TCF4类 转录因子4 转化生长因子-β1 转化生长因子β1 TIL公司 肿瘤滤过淋巴细胞 TIMP3公司 基质金属蛋白酶组织抑制剂3 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子α TP53型 肿瘤蛋白p53 血管内皮生长因子 血管内皮生长因子 XIAP公司 X连锁凋亡蛋白抑制剂
作者的贡献 AA和TH写了这篇论文。 EA和UY修订了论文。 所有作者收集数据，阅读并批准最终手稿。
基金 这项研究由瑞典癌症协会资助，2018/724（U.Y.）和19 0333 Pj（E.A.）； 根据瑞典政府和县议会之间的协议——ALF协议、ALFGBG-723231（U.Y.）和ALFGBG.716581（E.A.），瑞典政府； 瑞典研究理事会（2017-01103）和瑞典西部狮子癌症研究基金（E.A）。 哥德堡大学提供的开放获取资金。
脚注
出版商笔记
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