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骨髓增生异常综合征(MDS)伴骨髓纤维化(MDS-MF)占MDS病例的50%[1]在临床表现、治疗耐受性和生存率方面与无MF的MDS不同[2]. 患有严重MF的MDS(MF等级=2–3)被视为以下疾病的独立风险因素从头开始MDS公司[三]; 然而,根据2016年世界卫生组织分类,MDS-MF并没有被单独列为MDS的亚型,这表明需要进一步调查。
我们回顾性地登记了53例MDS-MF患者(44例MF 1级/MF1; 9中频2 − 3)31名患者从头开始不带MF的MDS(MDS)。MDS和MDS-MF之间没有显著差异1和MDS-MF2 − 3年龄、性别、MDS亚型、IPSS风险水平和治疗策略方面的分组,除了MDS-MF中较差核型的比率较高2 − 3与MDS和MDS-MF相比1组(MDS和MDS-MF之间没有区别1组)(补充表1). 不仅MDS-MF2−3个,也包括MDS-MF1与MDS组相比,IPSS低/int-1风险组的白血病转化时间更短(图)这表明,患有低/int-1 MDS且伴有轻度MF的患者需要化疗以避免疾病进展。患者的详细临床数据见补充文件1。
白血病转化时间(LTT)曲线。A类所有患者的LTT。MDS的平均LTT:71.5;MDS-MF为31.9个月1; MDS-MF为5.6个月2 − 3; MDS-MF公司2 − 3与MDS相比第页 < 0.001; MDS-MF公司1与MDS相比第页 = 0.045; MDS-MF公司2 − 3与MDS-MF相比1第页 = 0.001.B类LTT根据国际预测评分系统(IPSS)风险类别。在IPSS低/int-1风险组中,MDS的中位LTT:71.5个月;MDS-MF为40.4个月1; MDS-MF为2.8个月2 − 3; MDS与MDS-MF1第页 = 0.029; MDS与MDS-MF2 − 3第页 < 0.001; MDS-MF公司2−3个与MDS-MF相比1第页 = 0.001. 在IPSS int-2/高危组中,MDS的中位LTT:27.2个月;MDS-MF为17.8个月1; MDS-MF为5.6个月2−3个; MDS与MDS-MF1第页 = 0.323; MDS与MDS-MF2 − 3第页 = 0.024; MDS-MF公司2−3个与MDS-MF相比1第页 = 0.131. 5例IPSS int-2/高危患者拒绝化疗;接受异基因造血干细胞移植的7名患者(4名MDS;3名MDS-MF1)被排除在LTT分析之外。双侧第页-log-rank检验值<0.05,具有统计学意义。^另外五名患者没有细胞遗传学分析结果(1名MDS;3名MDS-MF1; 1个MDS-MF2 − 3)被排除在基于IPSS的LTT分析之外
细胞遗传学异常或基因组突变与MDS-MF的白血病转化有关,但不能解释MF在这一过程中的作用。骨髓微环境中的炎症和免疫异常等多种因素影响着白血病的克隆转化。慢性炎症被认为通过促炎症/纤维生成/血管生成细胞因子促进骨髓增生性肿瘤的恶性造血[4——6]. 活性氧在骨髓增生性肿瘤的肿瘤进展中也起着重要作用[7]. 然而,MDS-MF克隆性骨髓增殖的过程尚不清楚。因此,有必要确定引起MDS-MF白血病转化的基因表达水平的变化2 − 3MDS期(CN1)和白血病期(CN2)。一名健康捐赠者(NC)和一名患有从头开始采用相同FAB亚型(M2)的急性髓细胞白血病(AML)作为对照。患者的临床信息和详细方法见补充文件1在我们之前的研究中,根据来自40名新诊断AML患者的13280个健康细胞和BMMC确定了细胞簇[8]并与人类细胞景观进行了检查(http://bis.zju.edu.cn/HCL/index.html)由我院建立[9]. 补充表中列出了细胞簇的标记基因2。
共鉴定出17个细胞簇和8种细胞类型(图A、 B)。我们使用“囊状”细胞进行差异表达基因(DEG)和基因富集分析,以避免其他细胞类型的影响。补充表中列出了前20个DEG及其报告的功能三白血病转化过程中增加的前20个基因包括一些AML相关基因,例如CD52型,SRGN公司,BEX1公司,BASP1公司,斯宾克2,NEAT1公司、和CEACAM6号机组和一些促炎介质,如S100标准家族基因,RNASE3(核糖核酸酶3)、和CYBB公司相反,许多核糖体蛋白基因的表达水平下降(图C) ●●●●。这个S100标准家族包括与急慢性炎症和肿瘤转移相关的促炎介质[10].CYBB公司可以产生超氧物,并触发线粒体转移,刺激骨髓基质细胞形成AML母细胞[11].RNASE3(核糖核酸酶3)参与核溶解、细胞结合、脂质不稳定性、细胞毒性和抗菌活性[12]. 然而,这些基因之前均未与MDS-MF的白血病转化相关。基因富集分析表明,白血病转化过程中上调的通路主要参与炎症/氧化/能量代谢相关信号传导和肿瘤相关通路(图D) ●●●●。我们还研究了CN2和M2样本之间的DEG,以检测继发性AML和从头开始AML(图E) ●●●●。CN2中高表达的基因在白细胞跨内皮细胞迁移和说唱1信号通路(图F) ●●●●。白细胞跨内皮细胞迁移是一种炎症途径,而说唱1在许多生物过程中充当分子开关。S100A12型,RNASE3(核糖核酸酶3)、和CYBB公司与CN1相比,CN2和M2中的基因表达水平较高(图G) 。
CN1和CN2、CN2和M2之间的细胞簇分布和囊状簇的单细胞基因表达模式。A类总体t吨-对四个样本(NC、CN1、CN2、M2)的骨髓单个核细胞进行分布式随机邻域嵌入分析。用不同颜色和数字表示的簇;由不同颜色的环表示的单元类型。B类总体t吨-来自四个样本的骨髓单核细胞的分布式随机相邻包埋分析。样品用不同的颜色和数字表示。C类CN1和CN2间成胚细胞中差异表达基因(DEG)的火山图。左边的圆点代表CN2中较高表达的基因,右边的圆点表示CN2中较低表达的基因。D类Metascape《京都基因和基因组百科全书》(KEGG)途径分析CN1和CN2间成胚细胞簇中DEG的富集项。彩色显示第页值。E类CN2和M2之间的囊状细胞中二甘醇的火山图。左边的点表示CN2中表达较高的基因,右边的点表示CN2中表达较低的基因。F类CN2和M2间成胚细胞簇中DEGs富集项的Metascape KEGG通路分析。彩色显示第页值。G公司类囊胚细胞中CN1、CN2和M2之间DEG的热图。黄色:较高表达水平;红色:低表达水平。样品用不同颜色标记。中国:MDS-MF首字母2 − 3患者进行单细胞测序;CN1:处于MDS阶段的患者CN;CN2:患者处于白血病期;NC:正常控制;M2:患者从头开始AML-M公司2
综上所述,本研究表明,即使是轻度MF的MDS-MF也比没有MF的骨髓增生异常综合征(MDS)具有更高的白血病转化风险,这表明MDS-MFs应该有不同的风险分类算法,可能需要特殊治疗。炎症和氧化激活可能是重要的过程,而S100标准家族基因,RNASE3(核糖核酸酶3)、和CYBB公司可能是参与MDS-MF白血病转化的关键基因。