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科学。2021年6月25日；372(6549): 1418–1423.
2021年4月30日在线发布。 数字对象标识：10.1126/science.abh1282
预防性维修识别码：项目管理委员会8168614
PMID：33931567

先前SARS-CoV-2感染挽救了首次接种疫苗后B和T细胞对变异的反应

凯瑟琳·雷诺兹,#1,† 科琳娜·帕德,#2,† 约瑟夫·吉本斯,#2,† 大卫·K·巴特勒,1 阿什利·D·奥特,三 卡蒂亚·梅纳乔,4 玛丽安娜·丰塔纳,5,6 安吉莉克·史密特,5 简·E·萨克维尔-韦斯特,7 特蕾莎·库蒂诺·莫格尔,4 马拉·K·马尼,8 本杰明·查恩,8 马哈达德·努萨德吉,8英国冠状病毒免疫相关网络‡,蒂姆·布鲁克斯,三 阿曼达·森珀,三 夏洛特·马尼斯蒂,4,9 托马斯·特雷贝尔,4,9 詹姆斯·穆恩,4,9英国冠状病毒调查人员‡,安娜·M·巴尔德斯,10,11 安娜·麦克奈特,#2,§ 丹尼尔·奥尔特曼,#12,§和罗斯玛丽·博伊顿通讯作者#1,13,§,*
1英国伦敦帝国理工学院传染病系。
2英国伦敦玛丽女王大学巴特和伦敦医学院的布利扎德研究所（Blizard Institute，Barts and the London School of Medicine and Dentistry，Queen Mary University of London，London）。
三英国波顿顿英国公共卫生部国家感染服务中心。
4英国伦敦Barts Health NHS Trust，St Bartholomew’s Hospital。
5英国伦敦皇家自由伦敦NHS基金会信托。
6英国伦敦大学学院医学部。
7詹姆斯·威格诊所，英国伦敦肯特镇。
8英国伦敦大学学院感染与免疫科。
9英国伦敦大学学院心血管科学研究所。
10学术风湿病学，临床科学，英国诺丁汉市诺丁汉医院。
11NIHR诺丁汉生物医学研究中心、诺丁汉大学医院NHS信托基金和英国诺丁汉州立大学。
12英国伦敦帝国理工学院免疫与炎症系。
13英国伦敦皇家布朗普顿和哈菲尔德医院肺部科。
合作者：哈卡姆·阿巴斯、阿德朗克·阿比奥顿、马沙尔·阿尔法里、佐伊·奥尔迪斯、丹尼尔·奥尔特曼、奥利弗·阿明、默文·安迪亚彭、杰西卡·阿提科、若昂·B·奥古斯托、乔治娜·巴卡、萨沙·N·L·贝利、阿尼什·布瓦、亚历克斯·博尔特、露丝·鲍尔斯、罗斯玛丽·博伊顿、奥利维亚·V·布拉肯、本·奥布莱恩、蒂姆·布鲁克斯、娜塔莉·布洛克、大卫·巴特勒，加布里埃拉·卡普图尔（Gabriella Captur）、尼古拉冠军（Nicola Champion）、卡门·陈（Carmen Chan）、安妮丝·钱德兰（Aneesh Chandran）、大卫·科利尔（David Collier）、豪尔赫·库托·德索萨（Jorge Couto de Sousa）、克索斯·库托·帕拉达（Xose Couto-Parada）、特蕾莎·库蒂诺·莫格尔（Teresa Cutino-Moguel）、罗德里·戴维斯（Rhodri H.Davies）、布鲁克·道格拉斯（Brooke Douglas）、塞西莉亚·迪热那娃（Cecilia，德里克·吉尔罗伊（Derek Gilroy）、马特·汉布林（Matt Hamblin）、加布里埃尔·哈克（Gabrielle Harker）、杰奎琳·休森（Jacqueline Hewson）、温迪·海伍德（Wendy Heywood，萨拉·劳斯、马拉·梅尼、维尼拉·曼达普、夏洛特·曼尼斯蒂、安娜·麦克奈特、卡蒂亚·梅纳乔、西莉娜·姆富科、凯文·米尔斯、奥利弗·米切尔摩尔、克里斯托弗·穆恩、詹姆斯·穆恩、戴安娜·穆诺兹·桑多瓦尔、萨姆·穆雷、马哈达德·努萨德吉、阿什利·奥特、科琳娜娜·帕德、苏珊娜·帕尔玛、露丝·帕克、库什·帕特尔、巴比塔·帕瓦洛娃、斯蒂芬·彼得森，布莱恩·皮涅拉（Brian Piniera）、弗朗西斯卡·彼得·佩珀（Franziska P.Pieper）、丹尼尔·蒲柏（Daniel Pope）、玛丽·普洛索拉（Mary Prossora）、丽莎·兰尼根（Lisa Rannigan）、艾丽克·拉帕拉（Alicja Rapala）、凯瑟琳·雷诺兹（Catherine J.Reynolds）、艾米·理查兹（Amy Richards）、马修·罗巴坦（Matthew Robathan）、约书亚·罗森海姆（Joshua，斯蒂芬·托马斯、乔治·桑顿、托马斯·特雷贝尔、阿特·塔克、杰西里·维拉彭、莫希特·维贾亚库玛、索菲·韦尔奇、特里萨·沃德豪斯、卢辛达·韦恩、丹·扎赫迪和本杰明·查恩
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

感染带来的刺激

在严重急性呼吸综合征冠状病毒2型疫苗的临床试验期间，没有对感染该病毒的幸存者进行检测。在宣布大流行一年后，以前感染者的疫苗接种成为现实。雷诺等。解决英国医护人员队列中的知识差距，他们接种了辉瑞/生物科技疫苗，其中一半的参与者在大流行早期经历了自然病毒感染（见Crotty的观点）。基因分型表明，基因成分是疫苗和自然感染免疫反应异质性的基础。接种疫苗后，幼稚个体产生了与自然感染者相似的抗体反应，但T细胞反应更为有限，有时缺乏。然而，感染后接种疫苗的个体的抗体和记忆反应显著增强，以至于单次疫苗剂量可能会保护其免受更具攻击性的B.1.1.7变异。信使RNA疫苗可能具有佐剂效应，使反应偏向抗体生成。

科学类公元1282年，本期第1418页；另见abj2258，第1392页

以往的感染导致对单一BNT162b2疫苗剂量的变异交叉保护性T细胞和B细胞反应增强。

摘要

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）疫苗的推出与令人担忧的变种的传播不谋而合。我们研究了单剂量疫苗接种（有或无先前感染）是否能对变异株产生交叉保护性免疫。我们分析了医护人员（HCW）首次接种辉瑞/BioNTech信使核糖核酸疫苗BNT162b2后的T细胞和B细胞反应，并对其进行了纵向随访，无论是否感染过武汉胡1型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型。一次给药后，既往感染者的T细胞免疫增强，抗体分泌记忆B细胞对棘突蛋白的反应增强，中和抗体对变体B.1.1.7和B.1.351有效。相比之下，HCW在没有感染之前接受一剂疫苗后，对变种的免疫力降低。B.1.1.7和B.1.351突变导致T细胞反应增加、消失或不变，这取决于人类白细胞抗原（HLA）多态性。在先前感染异源变体的情况下，单剂量接种BNT162b2可显著增强针对变体的中和抗体反应。

在全球推出严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）疫苗期间，了解疫苗接种如何影响先前自然感染SARS-CoV 2的患者的免疫反应和保护至关重要。这是一个知识差距，因为以前的感染史是第三阶段疫苗试验的排除标准(1). 各国采取了多种方法，其中包括英国的政策，通过将时间间隔延长到第二次给药，最大限度地向尽可能多的人部署第一次给药。2020年底，很明显出现了几种病毒变体(2,三)这些可能会影响疫苗的推广。B.1.1.7变体，具有刺突Asn501→Tyr（N501Y）突变，于2020年12月在英国首次出现并迅速传播(4). 其他值得关注的变体（VOC）包括B.1.351变体，该变体大约同时出现在南非，以及P.1变体，该变量于2021年1月出现在巴西。除了N501Y突变外，这两种变体都有E484K突变，这与逃避中和抗体（nAbs）有关(5,6).

辉瑞公司/BioNTech mRNA疫苗BNT162b2编码一种预溶稳定的膜锚定SARS-CoV-2全长尖峰蛋白，该蛋白经两个脯氨酸取代修饰(1,7,8). 30μg BNT162b2的两次给药方案，间隔21天，对武汉Hu-1 SARS-CoV-2具有95%的保护作用(1)引发高nAb滴度以及CD4和CD8细胞反应(8). 当单次给予60μg剂量时，BNT162b1可诱导病毒抗体中和，但与标准的原牛方案相比，T细胞反应降低(8). 在第21天之后，未报告单次30μg剂量的BNT162b1。然而，21676名安慰剂患者和21699名疫苗接种者在第一次给药后12天的累积发病率出现差异，表明可能存在早期第一次给药剂保护(1). 对于那些以前感染过的人，单剂量疫苗接种可能会在自然感染后起到促进作用。因此，我们旨在测试先前SARS-CoV-2感染对首次接种疫苗的T和B细胞反应的影响。

为了做到这一点，我们在英国医院卫生保健工作者（HCW）队列中分析了第一次服用30μg辉瑞/生物科技mRNA疫苗BNT162b2后的T和B细胞免疫(9–12).自2020年3月底以来，对新冠肺炎HCW队列进行了纵向研究，在基因分型的背景下提供了准确的感染和免疫史，包括人类白细胞抗原（HLA）的估算(10–12). 我们的目的是比较2020年12月首次接种疫苗后感染后（自然感染后）、接种疫苗后（先前SARS-CoV-2感染的情况下接种疫苗）和接种疫苗的幼稚（单剂量接种）个体的T细胞和B细胞免疫。我们试图探索是否有证据表明B.1.1.7和B.1.351变异体的T细胞识别发生改变，特别是几个VOC共享的N501Y突变。

英国已经部署了一种非正统疫苗接种方案，以最大限度地提高免疫保护并减缓B.1.1.7血统的传播，最初给予30μg BNT162b2剂量，然后在12周后增加剂量(13). 横断面研究(n个=51人）现有纵向HCW队列(9–12)首次给药后22（±2）天招募。研究开始后，大多数急性感染已经发生在该队列中(11). 2020年12月第一次接种疫苗时，在VOC出现之前，25名受试者被从SARS-CoV-2感染的武汉Hu-1株中清除约39周，26名被证实未感染，在纵向血清学中检测到棘突蛋白和核衣壳（N）蛋白呈阴性（表S1和图S1）。

我们首先在16至18周、28至30周和招募后42周纵向测量SARS-CoV-2 N抗体，以确认42周抽血用于疫苗研究时没有实验室新感染的证据；先前未感染的HCW均未出现血清阳性(图1A). 比较感染后、接种疫苗后和接种疫苗后幼稚个体的T细胞对棘突蛋白和定位表位肽（MEP）的反应(图1B). 百分之九十六（22/23）的感染后接种疫苗的个体对棘突蛋白产生T细胞反应，相比之下，70%（16/23）接种疫苗的幼稚个体的T细胞反应量增加了四倍。此外，虽然接种疫苗的幼稚个体的T细胞对棘突蛋白的反应增加(P（P）=0.0440），低于接种疫苗的感染后个体(P（P）= 0.0557) (图1C). 正如预期的那样，T细胞对N的反应没有显著变化（自然感染免疫力的测量）（图S2A）。

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在第一波中先前自然感染SARS-CoV-2对T和B细胞对单剂量mRNA SARS-CoV-2疫苗BNT162b2应答的影响。

(A类)电化学发光免疫分析仪（ECLIA）测定HCW患者血清中核衣壳抗体(n个=25人）(n个=26人）在单剂量SARS-CoV-2 mRNA疫苗BNT162b2接种3周后，实验室确认SARS-CoV 2感染（武汉-Hu-1，第一波）。(B类)HCW中T细胞对棘突蛋白和棘突定位表位肽（MEPs）的反应程度（有无实验证实的SARS-CoV-2感染）(n个=每组23人）。数据显示了接种前（感染后16至18周）和第一剂疫苗接种后3周（第42周）的几何平均数。(C类)HCW与(n个=23）和不带(n个=23）实验室确认的SARS-CoV-2感染（第一波期间），T细胞对棘突蛋白的反应范围为0、1至19、20至79和>80ΔSFC/106第一次接种前和接种后3周的PBMC。(天)在无SARS-CoV-2感染史的HCW中，T细胞对棘突蛋白的反应程度在16至18周和42周（首次接种后3周）成对绘制。(E类)S1特异性IgG百分比+接种HCW的抗体分泌细胞(n个=23）和不带(n个=22）先前SARS-CoV-2感染和未接种疫苗的HCW中(n个=12）和不带(n个=5）先前感染。几何平均线。(F类)通过ECLIA测量来自HCW的血清样品中的RBD-Ab滴度(n个=25）和不带(n个=26）第一剂疫苗接种后实验室确认的SARS-CoV-2感染。(克)中和抗体滴度（IC50)在HCW中使用(n个=24）和不带(n个=20）实验室确认的SARS-CoV-2感染。算术平均线。(H（H）)S1特异性ASC百分比与接种HCW后T细胞对棘突蛋白反应程度的相关性(n个=21，红色）和不带(n个=19，蓝色）第一波SARS-CoV-2感染史。(我)HCW患者S1特异性ASC百分率与RBD抗体滴度的相关性(n个=23，红色）和不带(n个=23，蓝色）SARS-CoV-2感染史。[（A）、（B）、（E）和（F）]显示了各组中有可检测反应的HCW数量。[（F）和（G）]数据显示接种前（感染后16至18周）和第一剂疫苗接种后3周（第42周）。[（A）、（D）和（F）]Wilcoxon配对签名秩检验。[（B）、（C）、（E）和（G）]克鲁斯卡尔·沃利斯多元比较方差分析（ANOVA）和邓恩修正。[（H）和（I）]斯皮尔曼等级相关性。抗体；HCW、卫生保健工作者；受体结合域；S1，穗亚基1；SFC，斑点形成细胞。

在接种疫苗后16至18周和3周对先前未感染者的T细胞对棘突蛋白免疫的配对分析显示，反应显著增加(P（P）= 0.0089) (图1D). 尽管缺乏感染的实验室证据（因此可能是对流行性人类冠状病毒的交叉反应），三名之前表现出反应的人在接种疫苗后对峰值反应没有改变或减少。

通过B细胞酶联免疫吸附斑点（ELISpot）分析研究SARS-CoV-2刺突亚单位1（S1）-特异性记忆B细胞（MBC）池的大小(图1E和图S2B）。对于T细胞反应，S1特异性免疫球蛋白G（IgG）的数量+)接种疫苗的感染后个体的抗体分泌细胞（ASC）远远大于接种疫苗的幼稚个体(P（P）< 0.0001). 先前感染导致S1特异性ASC增加63倍。接种疫苗前，未感染HCW中不存在S1特异性ASC。22名接种疫苗的幼稚个体中有20人检测到S1特异性ASC，占MBC池的0.02至1.54%。相比之下，所有接种疫苗的感染后个体都检测到S1特异性ASC（占MBC池的1.90至50%）。我们之前报告过(14)接种疫苗后感染组的棘突受体结合域（RBD）增强了抗体反应。在这项工作中，接种疫苗的幼稚组在16至18周和28至30周时获得了与感染后组相似的抗体滴度(图1F). 接种疫苗的幼稚个体在16至18周时对野生型病毒的nAb反应低于自然感染后的nAb反应，尽管这没有达到统计学意义。与MBC和RBD结合的结果一致，与接种疫苗的幼稚组相比，接种疫苗的感染后个体的nAb反应显著增强(图1G)与420相比，平均值为25273，即增加了60倍。综上所述，这些数值比第一阶段试验中两次注射疫苗后记录的数值高43倍(7). 棘突蛋白T细胞反应的大小与S1特异性ASC的百分比之间没有相关性(图1H). 正如预期的那样，在接种疫苗的感染后个体中，S1特异性ASC的百分比与RBD抗体的血清滴度呈正相关[相关系数(第页) = 0.6502;P（P）= 0.0008] (图1I). 接种疫苗后，两名先前感染者的S1特异性记忆B细胞百分比较低，血清RBD特异性抗体水平较低；先前感染的病例定义症状往往与比轻度疾病更高的特异性B细胞频率相关(图1F和图S2C）。尽管感染，但这些人也没有表现出可检测的T细胞反应（一个从未出现血清转化，另一个在纵向随访期间迅速出现血清阴性），他们对感染的反应较差或缺乏，接种疫苗只能轻微克服。

中的数据图1表明既往感染对单剂量疫苗接种有较强的启动效应。与T细胞反应频率相比，MBC频率、抗RBD和nAb反应的增强更为明显。此外，S1 ASC频率和T细胞反应频率之间没有相关性(图1H). 然而，S1 ASC和RBD抗体滴度之间存在相关性，表明MBC数量较高的个体产生更强的抗体反应，而经历过感染的个体聚集在这种反应的高端(图1I).

在疫苗接种计划启动前不久，出现了一些挥发性有机化合物，包括B.1.1.7。这个变体在棘突蛋白中有九个突变。一些研究报告称，相对于之前流通的武汉-Hu-1菌株，nAb对B.1.1.7的反应较弱(2–6,15–18). 大多数SARS-CoV-2免疫幼稚个体在单剂量接种后对B.1.1.7（18/20）和B.1.351（17/20）变异体无nAb反应。相比之下，几乎所有接种疫苗的感染后个体在单次接种后对B.1.1.7（24/24）和B.1.351（23/24）变体都产生了强烈的nAb反应，平均nAb半最大抑制浓度（IC）增加了46倍（B.1.1.7）和63倍（B.1.351）50)接种疫苗的感染后个体与接种疫苗的幼稚个体的比较。在配对分析中，我们观察到体外nAb效价显著降低至真实的B.1.1.7变异体（平均值：35），与武汉-Hu-1相比下降了96%（平均值为866；P（P）<0.0001）在有自然感染病史的个人血清中(图2B). 令人担忧的是，在单剂量接种后，90%（18/20）的接种过疫苗的幼稚个体没有检测到nAbs（IC）50<50）对抗B.1.1.7（平均IC50: 37; 范围：0至184；P（P）=0.2090），但他们确实对武汉Hu-1 SARS-CoV-2病毒表现出明显的nAb应答（平均IC50: 420; 范围：80至2004年；P（P）= 0.0046). 相比之下，所有接种疫苗的感染后个体对单剂量疫苗的反应都显著增强了nAb反应，不仅中和了武汉Hu-1 SARS-CoV-2（平均IC50: 25,273; 范围：581至76369），但也包括B.1.1.7（平均IC50: 1717; 范围：52至4919）和B.1.351（平均IC50: 5451; 范围：41至20411）变体(图2，A和B，以及图S3）。我们显示中和（IC）减少了93%50)接种疫苗的感染后个体对SARS-CoV-2 B.1.1.7变异体（平均值：1717）和武汉Hu-1（平均值25273）病毒的反应。然而，尽管今年秋季，大多数人（22/24）仍保持在“保护阈值”内。接种疫苗的幼稚个体并非如此。中和（IC）减少了91%50)对SARS-CoV-2 B.1.1.7变异体（平均值：37）的反应与武汉Hu-1病毒（平均值420）相比，导致大多数个体（19/20）低于“保护阈值”。这一结果反映在SARS-CoV-2 S1特异性MBC池中，其中S1特异性IgG数量减少+发现ASC（在接种疫苗的幼稚个体中，与接种疫苗的感染后个体相比）对含有N501Y、K417N和E484K突变的S1抗原有反应。在单剂量疫苗接种后，先前的感染大大增强了特定的MBC库(图2C). 我们研究了RBD结合抗体、B细胞反应、T细胞反应和IC之间的相关性50，比较武汉Hu-1、B.1.1.7和B.1.351活病毒的中和作用(图2D). 尽管B.1.1.7和B.1.351变异体的中和度较低，但RBD抗体滴度与S1特异性B细胞频率和中和度之间仍保持着较强的相关性，T细胞反应与中和度之间的相关性稍弱。

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第一波SARS-CoV-2疫苗接种和先前自然感染对英国B.1.1.7和南非B.1.351变异体的T和B细胞反应的影响。

(A类)中和抗体（nAb）滴度（IC50)针对HCW中的B.1.1.7和B.1.351真实病毒(n个=24）和不带(n个=20）实验室确认的SARS-CoV-2感染（武汉-Hu-1）。算术平均线。数据显示了发病率（感染后16至18周）和第一次接种后3周（第42周）。(B类)nAb（集成电路50)对武汉Hu-1和B.1.1.7真实病毒的滴度按个体成对绘制。(C类)含变异突变（E484K、K417N和N501Y）的武汉Hu-1 S1和S1特异性IgG的百分比+接种HCW的抗体分泌细胞(n个=4）和不带(n个=4）既往SARS-CoV-2感染。氨基酸残基的单字母缩写如下：A，Ala；C、 半胱氨酸；D、 天冬氨酸；E、 谷氨酸；F、 苯丙氨酸；G、 甘氨酸；H、 他的；一、 伊利；K、 赖氨酸；五十、 亮氨酸；M、 已见面；N、 阿斯恩；P、 专业；Q、 甘氨酸；R、 精氨酸；S、 序列号；T、 Thr；五、 缬氨酸；W、 Trp；还有Y，Tyr。(天)nAb（IC）之间的相关性50)武汉Hu-1、B.1.1.7或B.1.351真病毒的滴度和RBD抗体滴度，S1特异性ASC的百分比，以及T细胞对S1蛋白的反应程度(n个=22至24，红色）和不带(n个=18至20，蓝色）SARS-CoV-2感染史。(E类)接种HCW后，T细胞对Wuhan-Hu-1、B.1.1.7或B.1.351肽库的反应程度(n个=23或18）且无(n个=23或18）严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染（武汉-Hu-1），绘制为分组数据（中位数加四分位间距），并对每个个体进行配对。(F类)实验证实SARS-CoV-2感染的未接种HCW中T细胞对武汉Hu-1 S1蛋白和N501Y变异穗RBD蛋白的反应程度(n个=14）或接种HCW的Wuhan-Hu-1和N501Y突变肽(n个=18）和不带(n个=18）SARS-CoV-2感染史，按个人成对绘制。(克)有SARS-CoV-2感染史的接种HCW对武汉Hu-1或B.1.1.7 D1118H肽的T细胞反应程度(n个=23），由DRB1*0301或DRB1*0401状态绘制。中位数加四分位范围的行。(H（H）)接种HCW后，T细胞对Wuhan-Hu-1或B.1.1.7 D1118H肽的反应程度(n个=23）和不带(n个=23）严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染史，按个体和携带紫色标记的DRB1*0301或DRB1*0401等位基因的个体成对绘制。(我)接种后HCW中Wuhan-Hu-1或B.1.351 E484K突变肽的T细胞反应量(n个=18）和不带(n个=18）SARS-CoV-2感染史，按个人成对绘制。(J型)Wuhan-Hu-1肽免疫HLA-DRB1*04:01转基因小鼠的T细胞对Wuhan-Hu-1（Wu）、B.1.1.7或B.1.351肽库和单个肽的反应幅度（左侧面板，n个= 4; 右侧面板，n个= 8; 算术平均值+SEM）。（A） Kruskal Wallis多重比较方差分析与Dunn校正。[（B）、（C）、（E）（右侧面板）、（F）、（H）和（I）]Wilcoxon配对签名秩检验。（D） 斯皮尔曼等级相关性。[（E）（左侧面板）、（G）和（J）]曼希特尼U型测试。ASC，抗体分泌细胞；HCW、卫生保健工作者；受体结合域；S1，穗亚基1；SFC，斑点形成细胞。

单剂量疫苗中缺乏抗体介导的保护可以通过更广泛的T细胞反应来缓解(18). 为了研究T细胞识别的差异，我们设计了涵盖武汉-Hu-1、B.1.1.7和B.1.351变异序列影响区域的肽库（表S2）。我们比较了接种疫苗后和接种疫苗后幼稚个体外周血单个核细胞（PBMC）对这些肽库的T细胞反应(图2E). 感染后疫苗的反应通常高于接种疫苗的幼稚个体（注意，对B.1.1.7肽库的反应增强）。T细胞反应是异质的；对变量池的响应可能高于或低于武汉-胡-1池。如我们之前在寨卡病毒感染中所观察到的，T细胞受体亲和力的改变会导致肽配体效应的改变和细胞因子效应程序的差异极化(19). 我们想知道SARS-CoV-2是否也出现了这种情况；然而，我们没有发现白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10、IL-13、IL-17A或IL-23免疫偏离的证据（图S3）。

对于B.1.1.7和B.1.351，注意力集中在N501Y突变上，因为这与血管紧张素转换酶2（ACE2）结合改变、感染性和传播增强有关，但也是B和T细胞识别的目标。我们最初观察了自然感染后的T细胞反应，发现在感染后16至18周，N501Y突变似乎对T细胞反应没有实质性的差异影响(图2F)，与nAb识别不同(5).

任何T细胞表位变化对VOC免疫反应的具体影响取决于肽提呈HLA分子结合肽的变化。由于HLA复合体是人类基因组中多态性最强的部分，核心HLA结合基序的任何改变都会对具有特定HLA等位基因的人产生不同的影响。我们进行了电子分析（使用NetMHCIIpan），以预测在HLA核心结合基序中发现了哪些B.1.1.7和B.1.351突变，以及这可能如何影响与常见HLAII等位基因的结合（DRB1*0101、DRB1*0301、DRB1*0401、DRB1*0701、DRB*1101、DRB1*1301和DRB1*1501）（表S3和S4）。一些突变没有落在预测与检测的HLAII等位基因结合的区域（D3L、T716I、T1001I、A1708D和3675-7 SGF del）。虽然一些突变并没有预测到显著改变HLAII等位基因的亲和力，但其他突变确实显示了根据宿主HLAII类型预测的差异亲和力（表S3和S4）。分析对D1118H突变的反应改变，我们注意到携带DRB1*0301和DRB1*0401的个体与未携带DRB1*0301和DR B1*0401的患者相比，其T细胞对武汉Hu-1肽的反应增强(P（P）= 0.0072) (图2G). 携带DRB1*0301和DRB1*0401的个体对变体肽的T细胞反应似乎减少(图2H). 这是基于差异HLAII结合，因为对于携带DRB1*0301和DRB1*0401的患者，D-to-H突变预计会丢失T细胞表位，但对于携带DRB1*0701或DRB1*1501的患者，则不会丢失T细胞的表位，因为这些患者的反应会增强（表S3）。携带DRB1*1301的人预计会因这种突变而获得应答。分析B.1.351和P.1变异体中发现的E484K突变的反应，我们注意到它不属于预测与HLAII等位基因结合的区域（表S4）。突变似乎对T细胞反应没有实质性或差异性影响(图2I).

当我们用武汉Hu-1肽库引物表达人类HLA-DRB1*0401的转基因小鼠时，T细胞对B.1.1.7变异肽库的反应显著降低(P（P）= 0.0286) (图2J). 此外，T细胞对当前三种VOC共有的尖峰N501Y突变的反应被阻断。

在这一HCW队列中，接种疫苗的幼稚个体在接种后22（±2）天产生了抗S1 RBD抗体反应，平均滴度约为100 U/ml，大致相当于自然感染后抗体反应的平均峰值(14). 然而，一次剂量后的峰值T细胞反应低于自然感染后的反应，对于30%的疫苗接种者，无法测量到任何反应。然而，感染后接种疫苗的人的T细胞反应增强了四倍。相对于ASC的63倍变化和我们在HCW接种一剂疫苗后观察到的Roche抗S（RBD）Ab水平的140倍变化，这种T细胞增强作用很小(14). 尽管关于血清抗体迅速减弱的影响已经有很多报道，但我们的研究结果证实，尽管如此，MBC还是被启动了，并且能够对重复暴露做出快速、大的反应。相对于T细胞，先前感染过的单剂量疫苗接种个体对B细胞启动和再刺激的影响较大，这可能反映了这样一个事实，即在许可的SARS-CoV-2疫苗之间的细微差异中，mRNA佐剂效应的某些方面似乎使免疫偏向于高nAb滴度，这可能是其高效性的基础。我们关于感染后增强疫苗反应的证据支持这样一种情况，即只有一剂疫苗剂量才能最大限度地为SARS-CoV-2感染者提供免疫保护(14,20).

值得注意的是，高IC50感染后接种疫苗者的滴度提供了如此大的保护裕度，以至于对真正的B.1.1.7和B.1.351变体的反应也很高。相比之下，轻度感染数月后个体的nAb反应显示出更低的IC50B.1.1.7和B.1.351的滴度，通常小于100。同样，在一次给药后，幼稚个体的大多数反应显示出对B.1.1.7和B.1.351的弱识别。这一发现表明，在经历过自然感染或只接种过一剂疫苗的个人中，对B.1.1.7和B.1.351的保护可能较差。

绘制VOC突变对逃避T细胞免疫的影响是很重要的。已经有证据表明，通过保护性T细胞可以减轻突变尖峰抗体中和作用的降低(8). T细胞作为保护相关物的作用已被证明(21). 我们从一次给药后22（±2）天的分析中得出的证据是，T细胞免疫性通常较低，但也相对不受N501Y突变的干扰。我们认为重叠CD4表位的其他突变，正如可能预测的那样，分布在HLAII多态性范围内。那些与CD4对变体库的反应丧失相关的等位基因往往是那些在凹槽的口袋4中具有赖氨酸（HLA-DR残基71β）的等位基因，而那些对变体库的反应增加的等位基因往往是那些具有较小氨基酸丙氨酸的等位基因。在HLA-DRB1*0401转基因中，我们证实，在给定HLA-II异二聚体的情况下，N501Y突变可导致这部分T细胞反应的消融，证明HLA多态性可能是疫苗逃逸应答者和非应答者状态的重要决定因素。

SARS-CoV-2免疫现在包括感染后加上零、一或两次疫苗剂量以及第一次和第二次疫苗接种。感染后的单剂量疫苗接种在未接种疫苗的个体中获得了与两次剂量相似的S1 RBD结合抗体水平，而在感染后接种一次剂量疫苗的个体的二次剂量疫苗接种没有额外的增强作用(22). 接下来，重要的是要解决这些组之间在中和抗体库以及记忆B细胞和T细胞反应的表型和持久性方面的定量和定性差异。随着时间的推移，需要监测对自然感染和疫苗接种后免疫的持久性，以及疫苗的持续效力和疫苗逃逸。

致谢

作者感谢所有HCW参与者为这些分析提供样本和数据，以及参与HCW参与者同意、招募和抽样的研究团队。冠状病毒医疗工作者生物源由英国国家研究伦理服务伦理委员会（20/SC/0149）批准，并在clinicaltrials.gov上注册(NCT04318314号). 这项研究符合《赫尔辛基宣言》的原则，所有受试者都给出了书面知情同意书。作者感谢S.Astbury帮助从GWAS数据中输入HLA基因型；S.Murray、F.Pieper和K.-M.Lin帮助处理HCW PBMC和血清样本；以及英国伦敦James Wigg Practice的支持。基金：新冠肺炎由个人、慈善信托和公司捐赠的资金支持，包括高盛、Citadel和Citadel-Securities、Guy Foundation、GW Pharmaceuticals、Kusuma Trust和Jagclif charitable Trust，并由Barts Charity在UCLH Charity的支持下实现。COVIDsortium网站上有更广泛的支持(https://covid-consortium.com/). Barts Health NHS Trust和Royal Free NHS Foundation Trust与伦敦大学学院和伦敦玛丽女王大学合作，为研究过程提供了机构支持。R.B.和D.M.A.得到了MRC（MR/S019553/1、MR/R0262X/1和MR/V036939/1）、NIHR帝国生物医学研究中心（BRC）：ITMAT、囊性纤维化信托SRC（2019SRC015）和Horizon 2020 Marie Skłodowska-Curie创新培训网络（ITN）欧洲培训网络（860325）的支持。Á.M.由玫瑰树信托基金会、约翰·布莱克慈善基金会和圣巴托洛缪医学院医院信托基金会支持。J.C.M.、C.M.和T.A.T.由伦敦大学学院医院（UCLH）和Barts NIHR生物医学研究中心以及英国心脏基金会（BHF）加速器奖（AA/18/6/34223）直接和间接提供支持。T.A.T由BHF中级研究奖学金（FS/19/35/34374）资助。M.N.由Wellcome信托基金会（207511/Z/17/Z）和NIHR生物医学研究基金会向UCL和UCLH提供支持。M.K.M.得到了UKRI/NIHR UK-CIC、惠康信托研究者奖（214191/Z/18/Z）和CRUK免疫学拨款（26603）的支持。A.M.V.公司。M.、C.M.和J.C.M.得到了UKRI/MRC COVID-19快速反应拨款COV0331 MR/V027883/1的支持。资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写方面没有任何作用。作者贡献：R.B.将研究概念化。C.M.、T.A.T.、J.C.M.、M.N.、A。M.、D.M.A.和R.B.设计了这项研究。R.B.和D.M.A.设计并监督T细胞和B细胞实验。A.M.V.监督HLA分析。T.B.和A.Se.监督S1 IgG和N IgG/IgM研究。Á.M.设计并监督了nAb实验。C.J.R.和D.K.B.开发、执行并分析了T细胞和B细胞实验。J.M.G.和C.P.开发、执行并分析了nAb实验。A.D.O.进行了RBD和N抗体检测，A.Se.进行了分析。T.B.，C.M.，Á。M.、T.A.T.、J.C.M.和M.N.对HCW队列进行了概念化和建立。R.B.、T.A.T.、J.C.M.和C.M.设计了疫苗补充研究。K.M.、M.F.、A.Sm.、J.E.S.-W.、C.M.、T.A.T.和J.C.M.收集了HCW样本。C.J.R.和D.K.B.处理了HCW样本。R.B.、C.J.R.、D.K.B.、J.M.G.、C.P.、A。M.和D.M.A.分析了数据。D.M.A.、C.J.R.、M.K.M.、A。M.、B.C.、C.M.、T.A.T.、J.C.M.，A.Se.、T.B.、M.N.、A.M.V.和R.B.解释了数据。R.B.和D.M.A.根据所有作者的意见撰写了手稿。所有作者都对手稿和数字进行了审阅和编辑。竞争利益：R.B.和D.M.A.是全球T细胞专家联盟的成员，并在提交的工作之外为牛津免疫技术公司提供咨询。数据和材料可用性：评估论文结论所需的所有数据均在论文或补充材料中提供。根据与英国国家生物标准与控制研究所（NIBSC）艾滋病试剂中心（CFAR）签订的材料转移协议，SARS-CoV-2核蛋白（100982）和SARS-CoV-2尖峰蛋白（100979）可从英国弗朗西斯·克里克研究所的P.Cherepanov处获得。SARS-CoV 2 B.1.1.7分离物从NIBSC获得，感谢PHE Porton Down和S.Funnell的贡献。nCoV19分离物/UK ex South African/2021谱系B.1.351 EVA目录代码04V-04071来自欧洲病毒档案全球，PHE Porton Down。SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1 Human 2019-nCoV Isolate EVA目录代码026V-03883来自柏林Charité–Universityätsmedizin European Virus Archive Global。本作品是根据Creative Commons Attribution 4.0 International（CC BY 4.0）许可证授权的，该许可证允许在任何介质中不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品。要查看此许可证的副本，请访问https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.本许可证不适用于记入第三方名下的文章中包含的数字/照片/艺术品或其他内容；在使用此类材料之前，应获得权利持有人的授权。

补充资料

science.sciencemag.org/content/372/6549/1418/suppl/DC1

材料和方法

图S1至S4

表S1至S5

英国新冠肺炎研究者合作者名单

英国冠状病毒免疫相关网络合作者名单

参考文献(23–28)

MDAR再现性检查表

参考文献和注释

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文章来自科学（纽约州纽约市）由以下人员提供美国科学促进会