治疗真性红细胞增多症和原发性血小板增多症的新药物和治疗方案
和
罗里·沙利斯（Rory M.Shallis）
耶鲁大学医学院和耶鲁癌症中心内科血液科，地址：333 Cedar Street，PO Box 208028，New Haven，CT 06520-8028 USA
尼古拉·波多尔采夫
耶鲁大学医学院和耶鲁癌症中心内科血液科，地址：333 Cedar Street，PO Box 208028，New Haven，CT 06520-8028 USA
耶鲁大学医学院和耶鲁癌症中心内科血液科，地址：333 Cedar Street，PO Box 208028，New Haven，CT 06520-8028 USA
通讯作者。 2021年3月11日收到；2021年5月18日接受。
摘要
真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）都是由JAK-STAT通路激活驱动的，因此，最近许多旨在改善这些肿瘤患者治疗和预后的研究工作都围绕着抑制该通路展开。除了新的JAK抑制剂和改进的干扰素外，利用对PV和ET发病机制和疾病进化机制的日益深入的了解，正在开发有前景的新药物。除了细胞减少外，这些药物还可能改变疾病进程。组蛋白脱乙酰化酶、MDM2和端粒酶抑制剂在PV/ET患者中的临床疗效已得到证实，并成为主要的例子。Hepcidin类似物限制了红细胞前体的铁可用性，为治疗性静脉切开术提供了一种令人兴奋的替代方案，并有可能革新PV患者的管理。许多新的药物被发现可以改善血液学参数和症状负担，但它们在降低血栓风险和控制疾病进展方面的作用目前尚不清楚。为证实在1/2期试验中观察到的早期疗效信号而进行的更大规模随机研究的结果仍在等待中。
关键词：原发性血小板增多症、ET、较新、新、真性红细胞增多症、PV
介绍
真性红细胞增多症（PV）和原发性血小板增多症（ET）是最常见的费城染色体阴性骨髓增生性肿瘤（MPN）。这一观察结果不仅是因为他们的发病率为每10万人年1.0–2.0，而且患者的预期寿命接近正常，最高发病率约为每10万人25–50[1]. 虽然是生物性疾病，但ET和PV共同的发病机制通常源于JAK-STAT激活，这会促进造血干/祖细胞（HSC）的无调节增殖。99%的PV是由Janus激酶2获得性突变驱动的(JAK2号机组)基因，几乎总是JAK2号机组-V617F型[2——4]. A类JAK2号机组-约50%的ET患者发现V617F突变[5——8]. 与PV相比，约20–25和5%的ET具有以下特征CALR（校准）和多协议标签分别发生突变[9——12]. 高达10%的ET没有可检测到的典型驱动突变，通常被视为“三阴性”，但罕见的非典型突变校准，MPL和JAK2号机组在“三阴性”疾病中检测到变异[三,13].
尽管PV和ET预测的预期寿命接近正常，与骨髓恶性肿瘤的分类相符，但它们与血栓形成、继发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征（MDS）和转化为急性髓细胞白血病（AML）的风险增加相关与PV或ET诊断本身的预期寿命相比，这些实体预测的预期寿命更短[14——17]. 除了这些明显的结果外，PV和ET患者还经常出现疲劳、盗汗、头痛、瘙痒、早期饱腹感/体重减轻和症状性脾肿大等症状[18]. 正是由于这些原因，以及为了降低动脉/静脉血栓形成和出血的风险，才开始对PV或ET进行治疗。然而，尽管有这种需求，并且对发病机制有着坚定的理解，但羟基脲、阿那格雷肽、聚乙二醇化干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）、鲁索利替尼和白消安构成了负责PV和ET患者护理的提供者可获得的大部分细胞还原疗法，但大多数人几乎没有任何证据表明其具有改善疾病的活性。Inteferon用于MPN治疗已有30多年的历史，由于其免疫调节、抗炎、抗血管生成和抗增殖的特性，受到一些供应商的青睐[19]. 聚乙二醇干扰素制剂的引入提高了耐受性，但仍与类氟、自身免疫和精神病副作用有关[19]. 最近对包括1359名接受干扰素治疗的患者（730 ET，629 PV）在内的44项研究进行的荟萃分析显示，PV患者（总有效率[ORR]为81%，完全血液反应[CHR]为59%）和ET患者（ORR为77%，CHR为49%）的有效率较高在聚乙二醇化和非聚乙二醇化制剂之间没有观察到显著差异[20].
除了CHR发生率高、症状改善、治疗性静脉切开术的需要得到改善或解决外，许多PV和ET患者的JAK2号机组-干扰素靶向恶性克隆可能导致疾病改变的V617F等位基因负荷[21]. 最近的一项研究评估了完成CHR的PV和ET患者的干扰素停药情况，并证明这种方法对于CHR持续存在是安全的，尤其是停药时驾驶员突变变异等位基因频率<10%的患者；然而，由于事件发生率很低，无法评估疾病的转化[21]. 由于PV和ET患者的总体预后良好，因此对生存和疾病转化的研究可能具有挑战性。驾驶员突变等位基因负担的降低可能是一种可行的替代物，但其与长期结果的关系尚不明确。终身治疗是这些慢性病患者的主要负担，必须耐受良好，无明显毒性。干扰素对年轻的PV或ET患者的治疗尤其有吸引力，因为他们缺乏致畸性。唯一明确的疾病改良疗法是异基因造血干细胞移植（alloHCT），许多预期寿命长的患者不适合这种疗法。
对于PV和ET患者，尤其是那些被认为患有“高风险”疾病或对现有治疗有抵抗力的患者，需要具有疾病改善潜力的新疗法。在这篇综述中，我们讨论了一些正在探索的、可能很快会用于PV或ET患者的新兴和更有前景的治疗方法，以及未来研究的一些前景。
优化当前治疗方案
JAK抑制剂
也许开发更好或新的PV治疗方法的最大资产是2005年发现的功能获得JAK2号机组V617F第14外显子突变及其驱动95%PV病例的认识；PV的大多数剩余情况都可以通过出现JAK2号机组2007年2年后发现的第12外显子突变[7,22,23]. 大多数现代疗法，包括羟基脲、白藜芦丹和干扰素，都没有针对JAK-STAT通路激活的主要上游元件。JAK 1/2酪氨酸激酶抑制剂ruxolitinib被发现下调促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的恶性MPN克隆表达，这些细胞因子似乎严重依赖JAK1和JAK2介导的STAT3活化[24——26]. 在RESPONSE试验中，与“标准疗法”（包括羟基脲、干扰素、阿那格雷德、来那度胺/沙利度胺、哌泊溴铵，但不包括32P、 在对羟基脲不耐受或对其反应不足的患者中，白消安（busulfan）和氯丁嘧啶（chloranbucil）、鲁索利替尼（ruxolitinib）在红细胞压积控制、脾脏体积减少和症状负担减轻方面表现出优越的疗效[27]. 与这些标准疗法相比，后续随访和荟萃分析也支持其在降低血栓形成发生率方面的益处[28,29]. 根据RESPONSE试验结果，2014年，ruxoltinib成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种PV治疗药物，特别是针对对羟基脲耐药或不耐受的PV患者。随机的第3阶段RESPONSE-2试验在患者中明确证实了这些发现没有可触及脾肿大[30]. 其他JAK抑制剂已在PV中进行了研究。Gandotinib是一种对JAK2具有剂量依赖性选择性的pan-JAK抑制剂，在PV患者（包括那些之前接受过ruxolitinib治疗的患者）中表现出95%的ORR[31,32]（表)。
表1
| 代理人 | 作用机制 | 临床数据 | 参考 |
|---|
| 甘多蒂尼 | Pan-JAK抑制 | 第一阶段试验；N个=6（中位年龄62.5岁） 结果：3例患者出现临床血液学部分反应[31] 第2阶段试验；N个 = 20 结果：4名患者（20%）有CR，15名患者（75%）有PR，因此ORR为95%[32] | [31,32] |
| 拉索替尼+聚乙二醇干扰素α-2a | JAK1/2抑制+免疫调节/抗血管生成 | 第2阶段试验；N个=32（中位年龄57岁，66%为高危人群，94%曾接触过干扰素） 结果：10例患者（31%）缓解，其中CR缓解3例（9%），PR缓解7例（22%）。症状负担得到改善，退出率仅为6%。 | [33] |
| 罗宾特芬α-2b | 免疫调节/抗血管生成 | 第三阶段试验；N个=222（中位年龄58-60岁），随机分为罗宾特芬α-2b组 结果：与羟基脲相比，复合CHR的改善率分别为53%和38%，第页=0.044），并在36个月的随访中改善了症状负担 | [34] |
| 吉维诺斯塔 | 组蛋白脱乙酰酶抑制 | 1b/2期试验；N个 = 47 结果：ORR为81%，但有显著毒性（35-50%等级≤3腹泻、血小板减少和肌酐升高） | [35] |
| Idasanutlin公司 | MDM2抑制 | 第2阶段试验；N个=27岁（中位数年龄56岁，26%之前接触过鲁昔利替尼） 结果：9名患者（56%）在32周的治疗中实现了红细胞压积控制，但胃肠道毒性显著 | [36] |
| PTG-300型 | Hepcidin模拟 | 第2阶段试验；N个=13，均需进行治疗性静脉切开术（平均年龄57.4岁，46%高危），中期数据显示铁储存正常化，100%的治疗性静脉穿刺独立性和症状负担改善 | [37] |
鉴于对JAK-STAT通路激活在ET中的作用的理解，JAK抑制也在本MPN中进行了研究。首次在ET中使用鲁索立替尼的研究评估了39名对羟基脲难治或不耐受的患者，结果显示其安全性良好，大多数患者的白细胞计数、血小板计数、脾脏大小和症状负担减轻[38]. MAJIC-ET试验随机选择了110名对羟基脲难治或不耐受的ET患者进行治疗，这些患者要么接受鲁索利替尼治疗，要么接受最有效的治疗，后者的大多数患者接受阿那普利治疗[39]. 两组之间在血液学反应、血栓/出血或疾病进展方面无差异；然而，接受鲁索利替尼治疗的患者的症状负担减轻得更大、更快[39]. RESET 272是一项2期临床试验，目前正在评估对羟基脲难治或不耐受的ET患者中鲁索利替尼与阿那格雷德的比较({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT03123588”，“term_id”：“ncT03123888”}}NCT03123588号). 鲁克斯贝塔(｛“type”：“临床试验”，“attrs”：｛“text”：“NCT02962388”，“term_id”：“NCT02962388”｝｝NCT02962388号)和Ruxobeat({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT02577926”，“term_id”：“NST0257726”}}NCT02577926号)正在同一人群中进行三期临床试验，将ruxolitinib与现有最佳治疗方法（包括阿那普利和干扰素）进行比较。关于其他JAK抑制剂，评估甘地替尼在PV中的疗效的相同研究报告，ET的ORR为90%，包括44%的ET患者，但未检测到JAK公司突变[31,32]（表)。
表2
| 代理人 | 作用机制 | 临床数据 | 参考 |
|---|
| 甘多替尼 | Pan-JAK抑制 | 第一阶段试验[31] N个 = 1 结果：ET患者的单次入选有PR 第2阶段试验[32] N个=21（中位年龄60岁） 结果：3例（14%）为CR，16例（76%）为PR，ORR为90% | [31,32] |
| Imetelstat公司 | 端粒酶活性抑制 | 第2阶段试验 N个=18（44%年龄>60岁，44%JAK2号机组突变；之前接触过羟基脲和阿那格雷德的分别为94%和72%） 结果：血液学反应率100%，CHR率89% | [40] |
缺乏改变病程的证据，包括继发性（PV后和ET后骨髓纤维化）的长期风险，限制了ruxolitinib或其他JAK抑制剂一线治疗PV或ET的热情。针对JAK-STAT激活引起的疾病，尝试在实际使用JAK抑制剂的基础上进一步发展，包括联合治疗的研究。ruxolitinib与PEG-IFN alfa-2a联合进行的第2阶段试验的最终结果表明，该联合疗法具有良好的耐受性，可降低两者的耐受性JAK2号机组在32例PV患者中，有10例（31%）的V617F等位基因负荷和症状以及最终导致缓解，这些患者之前几乎对聚乙二醇干扰素α-2a完全不耐受或难治[33]. 需要进行随机研究，以确认在干扰素中添加鲁索利替尼对该人群的独立益处。
干扰素
内啡肽仍然是一类有希望的药物，有可能在MPN患者中改善疾病[20]. 目前正在研究PV和ET患者的替代干扰素制剂，并已在很大程度上改进了目前使用的聚乙二醇干扰素（例如PEG-IFN alfa-2a）的每周给药计划。Ropeginterferon alfa-2b由大肠杆菌用人干扰素质粒转化，并通过额外的N末端脯氨酸残基和单一异构体进行特别修饰，从而延长半衰期，允许每2周给药一次[41,42]. PROUD-PV和CONTINUATION-PV第3阶段试验将257名PV患者和≤3年的细胞减少治疗患者随机分为两组，即每2周接受一次罗宾特芬α-2b或羟基脲治疗[34,41]. 虽然PROUD-PV在治疗组之间没有明显差异，但与羟基脲相比，在CONTINUATION-PV中使用罗宾特芬α-2b治疗的患者复合完全血液反应率更好，症状负担减轻（53%对38%，第页=0.044），随访36个月[34]. 此外，分子反应，定义为JAK2号机组-与标准治疗相比，罗宾特芬α-2b组的V617F等位基因负荷显著改善（66%对27%；第页 < 0.0001); 根据5年的随访，这些结果是持久的[43]. 这些数据表明，对于PV患者而言，罗平特芬α-2b至少不劣于羟基脲，并导致欧洲医疗机构批准罗平特芬α-2b用于2019年无明显脾肿大的红细胞增多症的一线治疗；美国食品和药物管理局（FDA）已在美国境内接受了罗宾特芬α-2b生物制剂许可证申请，预计将在2021年作出决定。
干扰素也是ET患者的细胞减少选择之一。与致力于PV的努力类似，罗宾特芬α-2b目前正在进行一项第三阶段试验研究，该试验将对羟基脲难治或不耐受的患者随机分为阿那普利或罗宾特芬α-2b两组({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT04285086”，“term_id”：“ncT04285886”}}NCT04285086号)。
新型制剂
除了努力优化当前标准护理类别药物的使用之外，还正在研究几种新型化合物作为PV的治疗药物。针对表观遗传途径，特别是翻译后组蛋白乙酰化/去乙酰化的不同状态，这有助于调节对细胞周期至关重要的基因转录，提供了一个有希望的治疗机会[44]. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACis）被认为可以逆转组蛋白/DNA复合物的紧密性，从而打开染色质结构以恢复促凋亡基因的转录[44]. 尽管这一观点过于简单，但HDAC被假设在MPN的治疗中起作用[45]. HDACis vorinostat、panobinostat和givinostat已证明其抑制增殖和诱导细胞凋亡的能力JAK2号机组-体外研究中的突变MPN细胞[46——48]. 吉维诺司他是一种新型且有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，体外实验表明其能够抑制JAK2-V617F以及STAT3和STAT5蛋白的激活，最终导致对JAK2号机组-V617F突变细胞增殖不影响JAK2号机组野生型细胞[48]. 恶性细胞释放促炎细胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α，也显示与吉维诺司他接触时受到抑制[49,50]. 吉维诺司他治疗MPN患者（包括12例PV患者）的第2阶段初步研究表明，脾肿大和症状负担显著减轻，血液学反应明显，毒性反应安全[51]. 随后的第2阶段试验仅限于对羟基脲无反应的PV患者，研究了添加吉维诺司他，并报告了令人印象深刻的瘙痒缓解率、良好的耐受性以及分别为50%和55%的完全缓解率和部分缓解率[52]. 最近，另一项吉维诺司他单药治疗35例先前治疗过的PV患者的第2阶段试验的剂量扩大阶段报告了81%的有效率，尽管35-50%的患者出现了≤3级腹泻、血小板减少和肌酐升高[35]. 正在计划对PV高危患者进行一线吉维司他与标准羟基脲的第3阶段比较研究[53]（表). 类似地，IMG-7289（bomedemstat）是赖氨酸特异性去甲基化酶1的一流小分子抑制剂，体内外研究表明，该酶可影响骨髓造血祖细胞分化和自我更新JAK2号机组-突变细胞[54]. 目前正在对先前细胞减少治疗无效的PV或ET患者进行IMG-7289的第二阶段研究({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT04262141”，“term_id”：“ncT0426211”}}NCT04262141型)。
另一类正在研究用于PV治疗的药物是MDM2抑制剂。MDM2是TP53的主要负调控因子，TP53是细胞应激和损伤促凋亡反应的多效性和关键性介质[55]. MDM2介导的TP53调节是多因素的，包括直接抑制转录活性以及作为E3泛素连接酶修饰物发挥作用，从而导致TP53蛋白酶体介导的降解[55]. MDM2过度表达下调TP53活性JAK2号机组-突变CD34+MPN细胞[56,57]; 相反，用MDM2抑制剂进行体外治疗可以增加细胞TP53水平/活性，从而导致选择性CD34+PV细胞死亡[56]. 口服MDM2拮抗剂idasanutlin在13名之前治疗过的高危PV和ET患者（PV=12，ET=1）中进行的一期试验显示，12名患者中有7名（58%）达到CR或PR，包括症状和分子反应，毒性反应良好。孤单的ET患者在治疗1周后不幸发生深静脉血栓形成，并被从试验中移除[58]. 正在进行的爱达沙努特林治疗羟脲耐药/不耐受PV的第二阶段研究的中期分析表明，16名患者中有9名（56%）在32周治疗前实现了红细胞压积控制[36]. 不幸的是，63%的患者需要修改剂量，其中大多数是由严重的恶心/呕吐和腹泻引起的[36]（表). 最近的数据还表明，爱达荷荷尔蒙刺激了TP53型-突变克隆，尽管这些克隆随着治疗的中断而退化[59]. 由于其副作用，用于PV管理的idasanutlin的开发已停止。还开发了新型和更有效的MDM2抑制剂。KRT-232在PV和羟基脲抵抗/不耐受患者的第2阶段试验中进行了研究({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT03669965”，“term_id”：“NCT03669965”}}NCT03669965号)但该研究因应计费用低而暂停。
通过靶向端粒酶亚单位hTERC的RNA模板抑制端粒酶活性，可以抑制从ET患者获得的巨核细胞集落形成单位的生长，同时保留健康对照样品的正常巨核细胞增殖[60,61]. 这些临床前研究中使用的端粒酶活性抑制剂Imetelstat在18例对先前治疗无效的ET患者中显示出快速、持久和令人印象深刻的（89%）完全血液学反应率[40]（表)。
铁代谢途径是PV治疗的最新和独特靶点，根据CYTO-PV研究结果，PV主要通过诱导或加剧缺铁，并以红细胞压积<45%为目标的系列治疗性静脉切开术进行治疗[62]; 然而，缺铁会产生明显的症状。PV患者的缺铁和红细胞生成扩大都可能导致铁稳态的主要调节因子hepcidin的抑制[63]. 缺乏庚啶可提高PV患者红细胞生成的铁可用性[37,64]. PTG-300是一种一流的皮下庚西啶模拟物，目前正在对需要治疗性静脉切开术的低风险和高风险PV患者进行第2阶段测试({“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT04057040”，“term_id”：“ncT0405740”}}NCT04057040型). 13名患者的中期数据表明，该药物耐受性良好，所有接受治疗的患者都能独立进行静脉切开术[37]. 此外，PTG-300在短短4周的治疗时间内使铁储存正常化，并改善了患者的症状负担[37]（表)。
结论
虽然大多数PV或ET患者的预期寿命正常，但一些高风险患者会出现并发症，疾病转化和早期死亡率增加。旨在改善PV和ET患者的生活质量和预后的努力集中于血液学控制和血栓风险降低。羟基脲类药物或干扰素治疗是目前对风险较高的患者进行护理的标准，其中ruxolitinib或anagreide保留二线管理。长效干扰素具有更方便的给药方案，如罗宾特芬α-2b，它似乎能改善疾病，优于羟基脲，为PV患者提供了更多选择。或者，结合当前的标准疗法可能会提供协同作用和更好的患者结果，如鲁索利替尼和聚乙二醇干扰素α-2a的联合所示。
如果可行，应为这些治疗失败的患者提供临床试验，这些治疗可能很快被优化JAK-STAT通路抑制的药物所取代。利用对MPN HSC增殖至关重要的机制的新型药物，如组蛋白脱乙酰酶抑制剂、MDM2和端粒酶抑制剂，目前正在研究中。肝素类似物提供了一个机会，使PV中观察到的被破坏的铁稳态正常化，同时减少了对治疗性静脉切开术的需要。有必要对新药物与参考标准进行随机试验，以确认其对PV和ET患者的价值。探索分子和代谢变化的相关研究可能有助于了解改变病程的治疗潜力。持续的高影响力研究可能很快会促进PV和ET疾病改良治疗的发展，并满足对这些MPN患者进行最佳管理的需求。
缩写
| alloHCT（分配HCT） | 异基因造血干细胞移植 |
| 反洗钱 | 急性髓细胞白血病 |
| 瑞士法郎 | 完全血液学反应 |
| 电子技师 | 原发性血小板增多症 |
| 美国食品药物管理局 | 食品和药物管理局 |
| HDACi公司 | 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 |
| HSC公司 | 造血干/祖细胞 |
| JAK2号机组 | Janus激酶2 |
| MDS公司 | 骨髓增生异常综合征 |
| MPN（最大功率） | 骨髓增生性肿瘤 |
| ORR公司 | 总体响应率 |
| 聚乙二醇干扰素α-2a | 聚乙二醇干扰素α2a |
| 光伏 | 真性红细胞增多症 |
作者的贡献
R.M.S.和N.A.P.构思并撰写了手稿。作者阅读并批准了最终稿。
声明
竞争性利益N.A.P.咨询了亚历克赛、辉瑞、Agios Pharmaceuticals、Blueprint Medicines、Incyte、Novartis、Celgene、Bristol-Myers Squib、CTI BioPharma和PharmaEssentia并获得了酬金。N.A.P.获得了博林格·英格尔海姆（Boehringer Ingelheim）、阿斯特拉斯制药公司（Astellas Pharma）、Daiichi Sankyo、Sunesis制药公司（Sunesis Pharmaceuticals）、Jazz制药公司、辉瑞制药公司（Pfizer）、Astex制药公司、CTI生物制药公司（CTI biopharma）、赛尔金（Celgene）、基因泰克（Genentech）、人工智能治疗公司（AI Therapeutics）、Samus Therapeunics、Arog制药公司（Arog Pharmac。这些关系都与这份手稿的发展无关。所有其他作者均未报告相关披露/利益冲突。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
工具书类
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