(打、击等的)一下。2021年6月；52(6): 2096–2105.
Andexanet Alfa对颅内出血的止血效果及抗FXa（Xa因子）逆转作用
附录-4子研究
，医学博士，
1 ，医学博士，2 ，博士，三 ，博士，三 ，博士，三 ，医学博士，4 ，医学博士，5 、医学博士、博士，6 ，医学博士，7 、医学博士、博士，8 ，医学博士，9 ，博士，2 、医学博士、博士，2 ，医学博士，三 ，医学博士，三和，医学博士三，代表ANNEXA-4调查人员 安德鲁·德姆楚克
1加拿大卡尔加里大学卡明医学院临床神经科学和放射学系（A.M.D.）。
帕特里克·岳
2Portola Pharmaceuticals，Inc，现为Alexion Pharmacueticals公司，加利福尼亚州南旧金山（P.Y.，P.B.C.，J.T.C.）。
埃琳娜·佐托娃
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
朱丽叶·纳卡米亚
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
徐丽珍
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
小杜鲁门·J·米林
4德克萨斯州奥斯汀市西顿戴尔医学院中风研究所神经病学系（T.J.M.）。
Tomoyuki Ohara先生
5日本京都县医科大学神经病学系（T.O.）。
约书亚·N·戈尔茨坦
6波士顿马萨诸塞州总医院急诊科（J.N.G.）。
萨斯基亚·米德尔多普
7荷兰（S.M.）阿姆斯特丹大学阿姆斯特丹UMC阿姆斯特丹心血管科学学院血管医学系。
彼得·维哈姆
8比利时鲁汶大学分子与血管生物学中心（P.V.）。
何塞·路易斯·洛佩兹·森登
9西班牙马德里自治大学IdiPaz拉巴斯医院心脏科（J.L.L.-S.）。
帕梅拉·康利
2Portola Pharmaceuticals，Inc，现为Alexion Pharmacueticals公司，加利福尼亚州南旧金山（P.Y.，P.B.C.，J.T.C.）。
约翰·T·科努特
2Portola Pharmaceuticals，Inc，现为Alexion Pharmacueticals公司，加利福尼亚州南旧金山（P.Y.，P.B.C.，J.T.C.）。
约翰·艾克布姆
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
马克·克劳瑟
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
斯图亚特·康诺利
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
1加拿大卡尔加里大学卡明医学院临床神经科学和放射学系（A.M.D.）。
2Portola Pharmaceuticals，Inc，现为Alexion Pharmacueticals公司，加利福尼亚州南旧金山（P.Y.，P.B.C.，J.T.C.）。
三加拿大安大略省汉密尔顿市麦克马斯特大学医学系（E.Z.，J.N.，L.X.，J.W.E.，M.C.，S.J.C.）。
4德克萨斯州奥斯汀市西顿戴尔医学院中风研究所神经病学系（T.J.M.）。
5日本京都县医科大学神经病学系（T.O.）。
6波士顿马萨诸塞州总医院急诊科。
7荷兰（S.M.）阿姆斯特丹大学阿姆斯特丹UMC阿姆斯特丹心血管科学学院血管医学系。
8比利时鲁汶大学分子和血管生物学中心（P.V.）。
9西班牙马德里自治大学IdiPaz拉巴斯医院心脏科（J.L.L.-S.）。
通讯作者。 致：Andrew M.Demchuk，医学博士，卡尔加里中风项目，霍奇基斯脑研究所放射科和临床神经科学系，卡尔加里·坎明医学院，加拿大AB省卡尔加里市西北街1403 29号，T2N T29。电子邮件库希米达ac.yraglacu 2020年5月5日收到；2021年1月29日修订；2021年3月11日验收。
版权©2021 Portola Pharmaceuticals Inc，亚历克赛制药公司的子公司，以及作者。 (打、击等的)一下由Wolters Kluwer Health，Inc.代表美国心脏协会发表。这是一篇根据创意共享署名非商业非衍生许可证，允许在任何媒体上使用、分发和复制，前提是正确引用了原始作品，使用是非商业性的，并且没有进行任何修改或改编。 关键词：安息香α，直接因子Xa抑制剂逆转，颅内出血
背景和目的：
Andexanet alfa是一种重组修饰人FXa（因子Xa），用于逆转抗凝剂对FXa的抑制。对ANNEXA-4研究中患有颅内出血（ICrH）的患者的止血效果和安卓酮逆转抗FXa活性进行了评估（安卓酮Alfa，一种新型的FXa抑制剂抗凝血作用解毒剂）。
方法：
ANNEX-4是一项单臂研究，评估服用FXa抑制剂后≤18小时出现大出血的患者的安卓酮。患者接受了一次推注，外加2小时的安卓酮输注。ICrH患者的脑部成像在基线检查时以及注射安地沙星后1小时和12小时进行。主要疗效结果是12小时后抗FXa活性和止血效果发生变化（优/良疗效定义为出血量/厚度增加≤35%）。安全性结果包括血栓事件的发生和30天后的死亡。
结果：
共有227名ICrH患者被纳入安全人群（51.5%男性；平均年龄79.3岁），171名有效人群（99例自发性出血和72例创伤性出血）。在疗效可评估的患者中，98例（78.6%）患者中有77例（78.60%）在服用安得克后12小时止血良好，70例（82.9%）自发性出血和外伤性出血患者中有58例止血良好。在FXa抑制剂治疗组对疗效人群的亚组分析中，抗FXa抗体从基线水平到最低点的百分比变化中位数显示，阿哌沙班治疗的患者（n=99）减少了93.8%，利瓦沙班治疗患者（n=59）减少了92.6%。在30天内，227例患者中有34例（15.0%）死亡，227名患者中有21例（9.3%）发生血栓事件（安全人群）。
结论：
安替沙酮降低FXa抑制剂治疗的ICrH患者的抗FXa活性，具有较高的止血效果。安替沙酮可能对ICrH患者大有益处，ICrH是抗凝治疗最严重的并发症。
关键词：安息香α，直接因子Xa抑制剂逆转，颅内出血
见相关文章，第2106页
FXa（因子Xa）抑制剂已被广泛用于预防和治疗静脉血栓栓塞、心房颤动中的卒中预防以及冠心病或外周动脉疾病患者的管理。大规模临床试验表明，FXa抑制剂与华法林一样有效且安全1——三并且现在被指南广泛推荐。4,5尽管其安全性较高，但每年约0.3%至0.5%的接受FXa抑制剂治疗的患者发生颅内出血（ICrH），1——三30天死亡率为27%至48%。6,7
安替沙酮α（美国采用的名称：凝血因子Xa[重组]灭活-zhzo）是美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准的一种特殊逆转剂，用于治疗与口服FXa抑制剂阿哌沙班和利瓦罗沙班有关的失控或危及生命的出血。8,9安替沙酮是一种经修饰的、重组的、酶不活性的FXa形式，它结合并隔离FXa抑制剂，从而中和其抗FXa活性。10对健康志愿者的研究表明，服用安德沙坦后，阿哌沙班和利瓦罗沙班的抗FXa活性与基线相比中位数下降了92%以上，开始服用后几分钟内迅速起效。11这与凝血酶生成的类似快速增加有关，在安卓酮完成后持续22小时。
在ANNEXA-4研究中（Andexanet Alfa，FXa抑制剂抗凝作用的新型解毒剂），急性大出血（主要是ICrH和胃肠道出血）患者接受了Andexane。12在最近一份关于完整研究人群中352名所有出血类型患者的报告中，治疗与抗FXa活性从基线大幅降低有关。此外，82%的患者被独立裁决为有效止血（ICrH患者80%，胃肠道出血患者85%）。12本文的结果描述了ANNEX-4自发性和创伤性ICrH患者的详细疗效和安全性数据。这些发现很重要，因为它们总结了本研究中参与人数最多的出血亚型，以及急性大出血的最严重表现。
方法
患者
研究设计的全部细节已在之前公布。12简言之，年龄≥18岁的患者需要出现急性大出血发作，并在18小时内接受阿哌沙班、利瓦罗沙班、依多沙班或依诺肝素治疗。从ICrH的观点来看，急性大出血被定义为颅内穹窿内任何地方有血（包括脑内[脑实质内]、脑室内[脑室内]、硬膜下和蛛网膜下腔出血）。12
如果患者计划在服用安地沙星后12小时内接受手术，或格拉斯哥昏迷评分（GCS）评分<7或脑内血肿体积>60 cc，则将其排除在外。没有最小体积排除标准。其他排除标准包括预期生存期<1个月；登记后2周内发生血栓事件；以及在前7天内使用维生素K拮抗剂、达比加群、凝血酶原复合物浓缩物、重组因子VII、全血或血浆。未排除接受高级指令或不敏感指令的患者。122016年7月至2017年8月，根据美国食品和药物管理局的建议，登记仅限于ICrH患者，以丰富这些出血的研究人群。
患者或其医疗代理人（受当地机构惯例和法律管辖）在筛查前提供了书面知情同意书。该研究是根据《赫尔辛基宣言》和国际协调良好临床实践指南会议的原则进行的。研究方案、同意书和辅助材料由各中心的机构审查委员会或道德委员会批准。12
研究设计
附件a-4是一项前瞻性、开放标签、单臂研究。登记后，所有患者均服用安替沙酮，根据FXa抑制剂的身份、剂量和最后一次给药的时间，分别给予低剂量或高剂量。对于ICrH患者，在开始使用安地沙星前2小时内进行计算机断层扫描或磁共振成像扫描，然后在治疗结束后1小时和12小时进行扫描。12使用Quantomo软件（加拿大卡尔加里Cybertrials公司）对出血进行解剖分析（如体积、厚度、中线偏移）13在专门的成像核心实验室进行，以支持止血功效的评估。
在给药前和给药后12小时内取血样测定抗FXa活性和凝血酶生成。12血样分析（尤其是抗FXa分析，这需要特定的方法才能在安息香存在的情况下正确分析14)之前已报告过。11
成果
研究的共同主要终点是（1）从基线到最低水平的抗FXa活性的百分比变化，测量的时间是从开始使用安卓酮治疗到输液结束后10分钟（从基线到最低点的变化）和（2）根据Sarode等人15（详见数据补充)并由独立的终结点裁决委员会进行评估。这些标准在最初的试验中使用，因为它们有助于将各种出血类型的止血评估为单一指标。对于ICrH患者，与基线相比，安卓酮治疗结束后1小时和12小时血肿体积增加≤20%被视为止血良好，而良好止血被定义为与基线相比血肿体积在12小时增加>20%和≤35%。与基线相比，体积增加>35%的患者止血效果较差/无止血。安全性结果包括终点评判委员会在30天内裁定的死亡率和血栓事件发生率。12
美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）、GCS和改良Rankin量表评分分别在基线检查时、治疗后1小时、12小时和30天进行评估。
统计分析
在这项次级研究中，安全人群包括所有接受任何剂量安卓酮治疗的患者。如果患者的基线抗FXa活性≥75 ng/mL（依诺肝素≥0.25 IU/mL），并且根据裁决委员会的决定，在就诊时确认有严重出血，则纳入疗效人群。如果基线抗FXa活性缺失，患者将被排除在疗效分析之外。抗FXa活性的百分比变化采用无分布双侧95%置信区间作为中位数进行评估。止血效果优良/良好的患者百分比表示为95%的CI，采用精确二项式检验进行计算。在脑内/脑室内出血患者亚群中，在安全人群中评估止血和血肿体积扩大，以最大限度地扩大样本量。
在主要止血疗效分析中，由于非行政原因导致的缺失值被认为是治疗失败，而那些由于行政原因而缺失的值则被排除在分析之外。在基线后抗FXa活性评估中，如果缺少两项评估中的任何一项，则将最低点设置为可用值；如果两者都缺失，那么从基线到最低点的最大变化将被替换为零。对于NIHSS，只有在基线检查和治疗后（1小时或12小时）有可用数据的情况下，患者才被纳入12小时NIHSS评估。如果12小时NIHSS缺失，则用1小时治疗后NIHSS评分（如果可用）来估算该值。如果没有可用的基线后NIHSS评分，则在12小时时将NIHSS得分视为缺失。对于基线后GCS和改良Rankin量表得分，未插补缺失值。
结果
227例ICrH患者被纳入ANNEXA-4，构成本分析的安全队列（图). 有效人群包括171名患者，其中99名为自发性ICrH患者，72名为创伤性ICrH。出于行政原因，三名患者（1名为自发ICrH组，2名为外伤性ICrH组）被排除在可评估的人群之外，以评估其止血效果。
流程图。ANNEXA-4表明安息香Alfa是FXa抑制剂抗凝血作用的新型解毒剂；以及抗FXa、抗Xa因子活性*因行政原因无法评估的患者被排除在外：自发性颅内出血（ICrH）人群n=1；创伤ICrH人群n=2。
安全人群中的所有227名患者均接受了至少部分剂量的安卓酮。三名患者接受了安德沙内治疗，三名患者接受了凝血因子浓缩治疗，两名患者接受了抗纤溶治疗（如氨甲环酸）。
基线特征
在总体安全人群中，平均年龄为79.3岁，117（51.5%）名患者为男性，193（85.0%）名患者正在接受FXa抑制剂治疗房颤（表). 大多数患者在安地塞酮治疗前服用过阿哌沙班（140[61.7%]）或利瓦罗沙班（69[30.4%]）。128例患者为自发性出血，99例患者为外伤所致。从出现症状或创伤到基线扫描的中位数（IQR）时间为3.3（1.4–6.8）小时，而从基线扫描到开始安替他酮治疗的中位数时间为2.0（1.3–3.3）小时（表)。
在自发性ICrH患者（n=128）中，出血部位为脑内或脑室内99例（77.3%），硬膜下14例（10.9%），蛛网膜下腔5例（3.9%；表). 10例患者出现多发性出血（7.8%；脑内+硬膜下出血[n=4]，脑内+蛛网膜下腔出血[n=6]）。脑内/脑室内出血患者（n=99）的血肿体积中位数（IQR）为9.5（3.9-21.3）mL。总的来说，27.3%和18.2%的脑内/脑室内出血分别大于20 mL和30 mL。在创伤性ICrH患者（n=99）中，出血区为脑内或脑室内14例（14.1%），硬膜下33例（33.3%），蛛网膜下腔20例（20.2%）；表). 32例（32.3%）患者出现多发性出血。
自发性ICrH（n=128）患者的GCS中位数（IQR）、改良Rankin量表评分和NIHSS分别为14.0（[13.0-15.0]；n=122）、4.0[（2.0-4.0]；n=127）和6.0（[2.0-12.0]；n=53），创伤性ICrH患者的中位数（[14.0-15.0]，n=98）、3.0（[1.0-4.0]，n=98）和1.0（[0.0-40]；n=42），分别（详见数据补充)。
ICrH的抗FXa水平
在疗效分析中，ICrH患者服用阿哌沙班（n=99）、利瓦罗沙班（n=59）和依诺肝素（n=11）的基线抗FXa水平中位数分别为144.2 ng/mL、198.1 ng/mL和0.5 IU/mL（2名患者服用了依诺沙班数据补充). 抗FXa抗体从基线水平到最低水平的百分比变化中位数显示，阿哌沙班治疗的患者下降了93.8%，利瓦罗沙班治疗患者下降了92.6%。随着时间的推移，抗FXa活性在整个安替沙酮给药过程中一直受到抑制，在治疗结束后升高到低于基线水平，然后逐渐降低，可能与FXa抑制剂的消除一致。这一模式与之前在健康志愿者中进行的安卓酮研究一致11和出血患者。12
自发性ICrH队列的疗效
在98例可评估的自发性ICrH患者中，有77例（78.6%[95%可信区间，69.1%–86.2%]）被判定为在安得克萨斯治疗12小时后止血良好（n=70）或良好（n=7）。亚组分析显示，根据接受的FXa抑制剂的类型和出血室，安替沙酮治疗的效果一致（图A） ●●●●。
安替沙酮治疗12小时后止血效果优良或良好患者的亚组分析。自发的(A类)和创伤(B类)ICrH人群分别报告*有价值的患者。在A类，99名患者的疗效队列中有1名患者无法评估。在B类，72名患者的疗效队列中有2名患者无法评估。正方形的大小表示患者的相对数量。ICH提示脑出血；ICrH，颅内出血；IVH，脑室内出血；蛛网膜下腔出血；和SDH，硬膜下出血。
在91例表现为单室脑内/脑室内出血的患者中（8例患者缺少安全人群数据），75例（82.4%）患者在基线检查到1小时之间的脑内/脑室内血肿体积膨胀≤35%；73（97.3%）名患者在12小时扫描时保持这种状态，这表明尽管在FXa抑制剂完全清除之前完成了安德克钠治疗，但止血仍具有持久性数据补充)。
单室脑内/脑室内出血患者的血肿体积中位数在基线检查到12小时之间没有明显变化（表). 在硬膜下或蛛网膜下腔出血患者中，12小时时的血肿中位数厚度略低于基线值，尽管这些出血类型的患者数量有限。
疗效人群12小时GCS和NIHSS得分中位数（IQR）分别为15.0（[12.5-15.0]；n=40）和5.5（[1.0-15.0]，n=38），30天的改良Rankin量表得分中位数为4.0（[1.0-5.0]；n=33）。
创伤ICrH队列的疗效
在70例可评估的创伤性ICrH患者中，58例（83%[95%可信区间，72%-91%]）被判定为止血良好（n=47）或良好（n=11）。与自发性出血一样，亚组分析显示，根据FXa抑制剂和出血室的情况，安替沙酮治疗的效果一致（图B） ●●●●。
在创伤性单室脑内/脑室内出血患者（有效人群）中，中位血肿体积在基线至12小时之间保持不变（表). 在硬膜下和蛛网膜下腔出血患者中，与基线相比，12小时时的血肿中位数略低，与自发性ICrH患者相似。
疗效人群12小时GCS和NIHSS评分中位数（IQR）分别为15.0（[14.0-15.0]；n=29）和1.0（[0.0-3.5]；n=32）；30天时，改良Rankin量表得分为1.0（[0.0–4.0]；n=31）。
安全
在安全人群中，227名患者中有21名（9.3%）在30天内发生血栓事件（表和中的表III数据补充). 事件包括深静脉血栓形成（9例）、中风（11例）、心肌梗死（2例）和肺栓塞（1例）。没有患者出现短暂性脑缺血发作或全身动脉栓塞。首次血栓事件发生的中位时间为11天；大多数发生在安地他酮治疗后6天以上（14例，占66.7%）。共有34名患者（15.0%）在30天内死亡，大多数（28名患者）死于心血管疾病。大多数死亡（34名患者中的26名；76.5%）发生在服用安德克钠后6天以上。在止血效果优良/良好的患者中，死亡率为12.7%，而止血效果差/无止血效果的患者死亡率为26.3%。自发性和创伤性ICrH患者的死亡率分别为18.8%（128例中的24例）和10.1%（99例中的10例）。在自发性脑内/脑室内出血患者中，血肿基线体积最高四分之一的患者死亡率（24例中的5例；20.8%）与总死亡率（99例中的16例；16.2%数据补充)。
在全部安全人群中，共有141名患者（62.1%）在安第沙酮治疗后恢复了任何类型的抗凝（任何剂量的静脉或口服），平均时间为3天（表). 在这141名患者中，41名（29.1%）患者重新开始口服抗凝治疗。口服抗凝药物后未发生血栓事件。
讨论
本分析描述了安卓酮对ANNEX-4型ICrH患者的疗效和安全性，ICrH是抗凝治疗最严重的并发症。与总体人群的结果一致，在79%的自发性ICrH患者和83%的创伤性ICrH患者中，安德沙奈快速有效地降低了抗FXa活性，并导致有效止血。这些发现与观察到的血肿体积和厚度在安替沙酮治疗后的12小时内基本保持不变一致。最后，安替沙酮的安全性，如30天血栓事件发生率（9%）和死亡率（15%）所示，似乎与研究人群的出血严重程度和严重程度相一致。
重要的是，这些数据的解释应该通过研究的单臂、不受控制的设计来缓和。在没有对照的情况下，人们无法评估安德沙奈的临床益处。也就是说，ICrH患者的对照临床试验正在进行中，并将提供额外的见解（ANNEXA-I研究；https://www.clinicaltrials.gov; 唯一标识符：{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT03661528”，“term_id”：“ncT036615128”}}NCT03661528号). 此外，尽管国际血栓形成和止血学会认为所有有症状的ICrH出血（自发性或创伤性）都是主要出血，但试验登记支持小出血，尤其是创伤患者。计划在12小时内手术（涉及身体任何部位）的患者被排除在研究之外，因为手术限制了评估止血效果的能力。然而，该分析表明，ICrH患者的疗效和安全性结果与ANNEX-4主要文章中报告的总体人群（包括无ICrH的患者）的结果相似。12
由于最近采用了直接FXa抑制剂，关于使用此类抗凝剂治疗的患者ICrH的自然病史的文献尚不多见。据报道，在主要非抗凝人群中，脑出血血肿扩大的风险为12%至32%，具体取决于定义。16,17维生素K拮抗剂的治疗显著增加了这种风险，在脑出血患者群体中，24小时内血肿扩张的发生率高达60%。18在服用FXa抑制剂的患者中，扩张风险特征不太明确。然而，初步报告显示，脑出血患者的风险为25%至40%。19——21据报道，创伤性脑损伤患者血肿扩大的风险为16%至42%。22——24然而，考虑到定义、性质（挫伤与出血）、累及部位以及创伤性损伤评估方面的差异，很难解释这些发现。在ANNEX-4疗效人群中，将止血效果差/无止血效果作为血肿扩张的替代物，自发性和创伤性ICrH患者扩张的风险分别为21%和17%。这些结果应考虑到各自研究队列中出血的相对严重程度；特别是，不同参数（如年龄、血肿大小、脑室内受累、GCS、症状出现时间）的各自研究之间的差异可能导致扩张率的差异。安息香和日常护理之间的任何有意义的比较都必须考虑这些因素。
考虑到一旦治疗完成，安地沙星的抗凝逆转作用开始减弱，再出血的前景令人担忧，特别是在基线抗FXa活性较高的患者中。虽然人们认识到血肿扩大的风险随着时间的推移而降低，但治疗性FXa抑制的存在可能会延长这种风险的持续时间（尽管影响的大小尚不明确）。然而，90名患者中只有2名患者在安地他酮后1小时扫描后出现体积膨胀，这一观察结果令人放心。
所有ICrH中血栓事件的发生频率与ANNEX-4总体人群中观察到的30天血栓发生率以及最近关于FXa抑制剂治疗期间出血的研究结果相似。25——27鉴于慢性抗凝治疗的突然逆转、高背景血栓形成风险以及严重的神经损伤导致的身体静止，观察到的发病率并不意外。许多患者接受了再凝血，开始任何抗凝药物的中位时间为3天。我们的数据表明，尽管在选定的患者中，早期恢复抗凝以预防血栓事件可能是安全的。
在我们的研究中，自发ICrH患者30天内的死亡率为18.8%，创伤性ICrH为10.1%，总体死亡率为15.0%。在非瓣膜性心房颤动患者口服FXa抑制剂的关键卒中预防研究中，ICrH患者的30天死亡率为27%至48%，尽管这些研究中的患者未被选中，ANNEXA-4排除了最严重出血的患者。6,28,29创伤性ICrH患者的死亡率（10.1%）与现有文献并不矛盾。23,30,31也就是说，在这些分析中评估的患者包括所有参与者，很少有关于基线特征、FXa抑制程度和严重程度的选择标准。与止血效果一样，对安息香进行适当控制的评估，解释这些因素，可能会对该人群的死亡率产生有意义的了解。
在开发安卓酮之前，供应商几乎没有办法管理服用FXa抑制剂的出血患者。治疗策略包括支持治疗、抗纤溶药（氨基己酸、氨甲环酸）和凝血因子治疗（凝血酶原复合物浓缩物、血浆、因子VIII抑制剂旁路活性）。最近的报道描述了这些药物在ICrH患者中的使用，25,26,32,33尽管其有效性的机械基础存在争议。34此外，当抗FXa水平较高时，其疗效可能会受到限制，35报告提供的关于基线抗FXa活性的信息有限或没有。相对于以前可用的疗法，鉴于其特异、快速和生物学相关的作用机制，安德沙奈代表了一种治疗进步。
总之，ANNEXA-4亚组分析的结果支持了安替沙酮在颅内出血患者治疗后12小时内有效且安全地降低FXa抗凝活性。鉴于安替沙酮在逆转FXa抑制剂的抗凝作用方面的独特和特殊作用机制，安替沙坦可能会为这一严重疾病和高度脆弱人群带来益处。
致谢
我们感谢卡尔加里大学中风成像核心实验室团队的工作，他们准备并执行了颅内出血体积测量，包括MacKenzie Horn、Ana Alvarez、CK Kim博士、Fahad Al-Ajlan博士、Henrik Genscie博士、Girish Kulkarni博士、Hyun Seok Choi博士、Linda Kasickova博士、Aziz Al-Sultan博士、Anneliese Neweduk博士、，埃里克·史密斯博士。我们还感谢Cello Health Communications提供的编辑帮助和文档格式服务。我们要感谢Alexion Pharmaceuticals Inc的顾问Hélène Dassule博士（马萨诸塞州列克星敦市），感谢她在起草审核人回复和进行审核人要求的更改方面的帮助。她的工作由亚历克赛制药公司支付。
资金来源
本研究由美国加利福尼亚州南旧金山的Portola Pharmaceuticals，Inc赞助，现为美国马萨诸塞州波士顿的Alexion Pharmacueticals公司，Alexion收购了该公司。米林博士获得了美国国立卫生研究院NHLBI K23项目的资助。
披露
Yue博士、Conley博士和Curnutte博士是Portola的员工和股东。Demchuk博士报告如下：Circle NVI（专利持有人、股东）；Portola（顾问，ANNEXA-4[Andexanet Alfa，FXa抑制剂抗凝血作用的新型解毒剂]评审和指导委员会，个人费用）。米林博士报告如下：CSL Behring（咨询）；Portola（赠款支助、指导委员会）；Octapharma（指导委员会）；麦克马斯特斯大学人口健康研究所（个人费用）。戈德斯坦博士报告如下：辉瑞、奥克塔法马、波托拉（赠款支持）；Portola、CSL Behring、Octapharma、Phillips Healthcare、NControl Therapeutics（咨询）；武田（研究、咨询）。Middeldorp博士报告如下：Daiichi Sankyo、Bayer、Aspen Pharma（拨款支持）；拜耳、百时美施贵宝/辉瑞、博林格·英格尔海姆、波托拉（咨询委员会）；Portola（讲座费）；AbbVie（裁决委员会）。Verhamme博士报告如下：拜耳医疗、博林格·英格尔海姆、Daiichi Sankyo、辉瑞、百时美施贵宝、利奥制药（拨款支持、咨询、讲座费用）；Boehringer Ingelheim（裁决委员会）；Anthos、Janssen、Portola（咨询）。艾克尔布姆博士报告如下：阿斯利康、拜耳、博林格·英格尔海姆、百时美施贵宝/辉瑞、第一三共、礼来、葛兰素史克、杨森、赛诺菲安万提斯（赠款支持、酬金）；施维雅（个人费用）。Crowther博士报告如下：加拿大百时美施贵宝、旭化成、加拿大施维雅、精密生物、止血参考实验室、CSL Behring（咨询委员会）；亚力兄、辉瑞、CSL Behring、Diagnostica Stago（教育资助）；拜耳、利奥制药（赠款支持）；Daiichi Sankyo，Bayer，Octapharma（数据安全监测委员会）。Connolly博士报告如下：Portola、百时美施贵宝、拜耳、Daiichi Sankyo（赠款支持、咨询）；标枪（咨询）；专利（US 2010/025500）；专利申请中（US 2017/0369862 A1）。Lopez-Sendon博士报告如下：安进（Amgen）、拜耳（Bayer）、博林格·英格尔海姆（Boehringer Ingelheim）、默克（Merck）、辉瑞（Pfizer）、波托拉（Portola）、赛诺菲（Sanofi）（赠款支持）；勃林格殷格翰、美纳里尼、辉瑞（个人费用）。其他作者报告没有冲突。Alexion Pharmaceuticals，Inc和作者版权所有。
补充材料
血栓事件的定义
在线表格I–III
在线图I–III
非标准缩略语和缩写
- 附录-4
- 新型抗FXa抑制剂凝血作用的解毒剂安息香Alfa
- FXa公司
- 因子Xa
- 地面军事系统
- 格拉斯哥昏迷量表
- ICrH公司
- 颅内出血
- NIHSS公司
- 美国国立卫生研究院中风量表
工具书类
1Granger CB、Alexander JH、McMurray JJ、Lopes RD、Hylek EM、Hanna M、Al-Khalidi HR、Ansell J、Atar D、Avezum A等。；ARISTOTLE委员会和调查人员。心房颤动患者阿哌沙班与华法林的比较。
N英格兰J医学. 2011;365:981–992. doi:10.1056/NEJMoa1107039[公共医学][谷歌学者] 2Patel MR、Mahaffey KW、Garg J、Pan G、Singer DE、Hacke W、Breithardt G、Halperin JL、Hankey GJ、Piccini JP等。；火箭AF调查员。利伐沙班与华法林治疗非瓣膜性心房颤动。
N英格兰J医学. 2011;365:883–891. doi:10.1056/NEJMoa1009638[公共医学][谷歌学者] 三。Giugliano RP、Ruff CT、Braunwald E、Murphy SA、Wiviott SD、Halperin JL、Waldo AL、Ezekowitz MD、Weitz JI、Špinar J等。；与AF-TIMI 48名调查员接洽。心房颤动患者中依多沙班与华法林的比较。
N英格兰J医学. 2013;369:2093–2104. doi:10.1056/NEJMoa1310907[公共医学][谷歌学者] 4Kirchhof P、Benussi S、Kotecha D、Ahlsson A、Atar D、Casadei B、Castella M、Diener HC、Heidbuchel H、Hendriks J等。；ESC科学文献组。2016年ESC与EACTS合作制定了心房颤动管理指南。
欧洲心脏杂志. 2016;37:2893–2962. doi:10.1093/eurheartj/ehw210[公共医学][谷歌学者] 5January CT、Wann LS、Alpert JS、Calkins H、Cigarroa JE、Cleveland JC，Jr、Conti JB、Ellinor PT、Ezekowitz MD、Field ME等。；ACC/AHA工作组成员。2014年AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南：美国心脏病学会/美国心脏协会工作组关于实践指南和心律学会的报告。
循环. 2014;130：e199–e267。doi:10.1161/CIR.000000000041[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Giugliano RP、Ruff CT、Rost NS、Silverman S、Wiviott SD、Lowe C、Deenadayalu N、Murphy SA、Grip LT、Betcher JM等。；与AF-TIMI 48名调查员接洽。21105例心房颤动患者的脑血管事件随机分为依多沙班组和华法林组：下一代Xa因子在心房纤颤中的有效抗凝-心肌梗死溶栓48。
(打、击等的)一下. 2014;45:2372–2378. doi:10.1161/STROKEAHA.114.006025[公共医学][谷歌学者] 7Held C、Hylek EM、Alexander JH、Hanna M、Lopes RD、Wojdyla DM、Thomas L、Al-Khalidi H、Alings M、Xavier D等。。阿哌沙班或华法林治疗的心房颤动患者与大出血相关的临床结果和管理：来自ARISTOTLE试验的见解。
欧洲心脏杂志. 2015;36:1264–1272. doi:10.1093/eurheartj/ehu463网址[公共医学][谷歌学者] 8安得克萨斯®（凝血因子Xa（重组），灭活-zhzo）。静脉注射溶液用冻干粉[包装说明书]. 2021. 亚力兄制药有限公司[谷歌学者] 10Lu G、DeGuzman FR、Hollenbach SJ、Karbarz MJ、Abe K、Lee G、Luan P、Hutchaleelaha A、Inagaki M、Conley PB等。。凝血因子Xa直接和间接抑制剂逆转抗凝作用的特效解毒剂。
自然·医学. 2013;19:446–451. doi:10.1038/nm.3102[公共医学][谷歌学者] 11Siegal DM、Curnutte JT、Connolly SJ、Lu G、Conley PB、Wiens BL、Mathur VS、Castillo J、Bronson MD、Leeds JM等。。用于逆转因子Xa抑制剂活性的安卓酮α。
N英格兰J医学. 2015;373:2413–2424. doi:10.1056/NEJMoa1510991[公共医学][谷歌学者] 12Connolly SJ、Crowther M、Eikelboom JW、Gibson CM、Curnutte JT、Lawrence JH、Yue P、Bronson MD、Lu G、Conley PB等。；附录-4研究人员。与因子Xa抑制剂相关的安息香α出血的完整研究报告。
N英格兰J医学. 2019;380:1326–1335. doi:10.1056/NEJMoa1814051[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Kosior JC、Idris S、Dowlatshahi D、Alzawahmah M、Tymchuk S、Hill MD。Quantomo：验证用于脑出血血肿体积分析预测试验的计算机辅助方法。
(打、击等的)一下. 2009;40：E226–E226。摘要[公共医学][谷歌学者] 14Khan A、Shishko K、Arcidiacono S、Bui K、Lu G、Conley PB、Winkler A。改良的抗FXa分析，用于测量ACL TOP Family®凝血分析仪上含有安非他酮α的样品中阿哌沙班和利瓦罗沙班的残留活性。
血液. 2019;134:1153–1153.[谷歌学者] 15Sarode R、Milling TJ、Jr、Refaai MA、Mangione A、Schneider A、Durn BL、Goldstein JN。4因子凝血酶原复合物对维生素K拮抗剂引起大出血患者的疗效和安全性：一项随机、血浆对照、IIIb期研究。
循环. 2013;128:1234–1243. doi:10.1116/循环AHA.113.002283[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Broderick JP、Diringer MN、Hill MD、Brun NC、Mayer SA、Steiner T、Skolnick BE、Davis SM；重组激活因子VII脑出血试验研究人员。脑出血增长的决定因素：探索性分析。
(打、击等的)一下. 2007;38：1072–1075。doi:10.1161/01.STR.000258078.35316.30[公共医学][谷歌学者] 17Dowlatshahi D、Demchuk AM、Flaherty ML、Ali M、Lyden PL、Smith EE；VISTA合作。定义脑出血中血肿扩大：与患者预后的关系。
神经病学. 2011;76:1238–1244. doi:10.1212/WNL.0b013e3182143317[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Steiner T、Poli S、Griebe M、Hüsing J、Hajda J、Freiberger A、Bendszus M、Bösel J、Christensen H、Dohmen C等。。新鲜冷冻血浆与凝血酶原复合物在与维生素K拮抗剂（INCH）相关的颅内出血患者中的对比：一项随机试验。
柳叶刀神经病学. 2016;15:566–573. doi:10.1016/S1474-4422（16）00110-1[公共医学][谷歌学者] 19Purrucker JC、Haas K、Rizos T、Khan S、Wolf M、Hennerici MG、Poli S、Kleinschnitz C、Steiner T、Heuschmann PU等。。脑出血的早期临床和放射学过程、管理和预后与新型口服抗凝剂有关。
美国医学会杂志Neurol. 2016;73:169–177. doi:10.1001/jamaneurol.2015.3682[公共医学][谷歌学者] 20Wilson D、Seifdge DJ、Traenka C、Basir G、Purrucker JC、Rizos T、Sobowale OA、Sallinen H、Yeh SJ、Wu TY等。；以及CROMIS-2合作者。不同口服抗凝剂对脑出血的影响。
神经病学. 2017;88:1693–1700. doi:10.1212/WNL.0000000003886[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 21Tsivgoulis G、Lioutas VA、Varelas P、Katsanos AH、Goyal N、Mikulik R、Barlinn K、Krogias C、Sharma VK、Vadikolias K等。。直接口服抗凝剂与维生素K拮抗剂相关的非创伤性脑出血。
神经病学. 2017;89:1142–1151. doi:10.1212/WNL.0000000004362[公共医学][谷歌学者] 22Oertel M、Kelly DF、McArthur D、Boscardin WJ、Glenn TC、Lee JH、Gravori T、Obukhov D、McBride DQ、Martin NA。头部创伤后进行性出血：演变性损伤的预测因素和后果。
神经外科杂志. 2002;96:109–116. doi:10.3171/jns.2002.96.1.0109[公共医学][谷歌学者] 23Kobayashi L、Barmparas G、Bosarge P、Brown CV、Bukur M、Carrick MM、Catalano RD、Holly-Nicolas J、Inaba K、Kaminski S等。；新型口服抗凝剂研究组创伤患者AAST多中心前瞻性观察研究。新型口服抗凝剂与创伤：前瞻性美国创伤外科协会多机构试验结果。
创伤急性护理外科杂志. 2017;82:827–835. doi:10.1097/TA.0000000000001414[公共医学][谷歌学者] 24Fakharian E、Abedzadeh-Kalahroudi M、Atoof F。氨甲环酸对创伤性脑损伤患者出血性肿块生长的预防作用。
世界神经外科. 2018;109：e748–e753。doi:10.1016/j.weneu.2017.10.075[公共医学][谷歌学者] 25马吉德A、奥格伦A、霍姆斯特罗姆m、布鲁泽利乌斯m、主席R、奥德堡J、亨佩尔EL、马格努森m、弗里斯克T、舒尔曼S。用凝血酶原复合物浓缩物治疗利瓦罗沙班或阿哌沙班相关的大出血：一项队列研究。
血液. 2017;130:1706–1712. doi:10.1182/bloud-2017-05-782060[公共医学][谷歌学者] 26Schulman S、Gross PL、Ritchie B、Nahirniak S、Lin Y、Lieberman L、Carrier M、Crowther MA、Ghosh I、Lazo-Langner A等。；研究研究员。凝血酶原复合物浓缩物治疗因子Xa抑制剂引起的大出血：一项前瞻性队列研究。
血栓止血. 2018;118:842–851. doi:10.1055/s-0038-1636541[公共医学][谷歌学者] 27Ezekwudo DE、Gbadamosi B、Chacko R、Kamidi S、Blankenship L、Jaiyesimi I、Gaikazian S。颅内出血后恢复抗凝治疗的结果：单一机构分析。
血液. 2017;130:628–628.[谷歌学者] 28Inohara T、Xian Y、Liang L、Matsouaka RA、Saver JL、Smith EE、Schwamm LH、Reeves MJ、Hernandez AF、Bhatt DL等。。服用非维生素K拮抗剂和维生素K拮抗药口服抗凝剂的患者脑出血与住院死亡率的关系。
日本汽车制造商协会. 2018;319:463–473. doi:10.1001/jama.2017.21917[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29Piccini JP、Garg J、Patel MR、Lokhnygina Y、Goodman SG、Becker RC、Berkowitz SD、Breithardt G、Hacke W、Halperin JL等。；火箭AF调查员。利瓦罗沙班与华法林治疗患者主要出血事件的处理：来自ROCKET AF试验的结果。
欧洲心脏杂志. 2014;35:1873–1880. doi:10.1093/eurheartj/ehu083[公共医学][谷歌学者] 30Maung AA、Bhattacharya B、Schuster KM、Davis KA。使用新型口服抗凝药物的创伤患者死亡率低于使用华法林的患者。
创伤急性护理外科杂志. 2016;81:652–657. doi:10.1097/TA0000000000001189[公共医学][谷歌学者] 31Prexl O、Bruckbauer M、Voelckel W、Grottke O、Ponschab M、Maegele M、Schöchl H。直接口服抗凝剂对60岁以上创伤性脑损伤患者的影响。
Scand J创伤恢复急救医学. 2018;26：20.doi:10.1186/s13049-018-0487-0[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 32Gerner ST、Kuramatsu JB、Sembill JA、Sprügel MI、Endres M、Haeusler KG、Vajkoczy P、Ringleb PA、Purrucker J、Rizos T等。；RETRACE II（德国全境口腔抗凝相关脑出血多中心分析II）研究人员。非维生素K拮抗剂口服抗凝相关脑出血患者应用凝血酶原复合物与血肿扩大的关系。
神经病学年鉴. 2018;83:186–196. doi:10.1002/ana.25134[公共医学][谷歌学者] 33Panos NG、Cook AM、John S、Jones GM；神经重症监护学会（NCS）药学研究小组。因子Xa抑制剂相关颅内出血：来自接受凝血酶原复合物浓缩物的多中心观察队列的结果。
循环. 2020;141:1681–1689. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045769[公共医学][谷歌学者] 34Dzik仓库。凝血酶原复合物浓缩物逆转口服Xa因子抑制剂：重新评估。
J血栓止血. 2015;13(供应1)：S187–S194。doi:10.1111/jth.12949[公共医学][谷歌学者] 35Lu G、Lin J、Bui K、Curnutte JT、Conley PB。安替沙酮与凝血酶原复合物浓缩物：体外凝血酶生成中Xa因子抑制剂逆转的差异。
Res Pract血栓止血. 2020;4:1282–1294. doi:10.1002/rth2.12418[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
