原发性中枢神经系统淋巴瘤的最新治疗方法
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三和1 颜元
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天灵顶
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童晨
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通讯作者。 2021年2月17日收到；2021年4月7日验收。
摘要
原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见的结外淋巴瘤，发病时仅累及CNS，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的组织学亚型。由于PCNSL是一种产生于免疫阳性部位的恶性肿瘤，因此全身药物进入肿瘤组织的次优给药导致PCNSL的预后比非CNS DLBCL差。PCNSL常用的治疗方案包括以甲氨蝶呤为基础的大剂量化疗加利妥昔单抗诱导治疗和强化化疗，然后进行自体造血干细胞移植或全脑放射治疗进行巩固治疗。针对B细胞受体信号通路、微环境免疫调节和血脑屏障（BBB）通透性的靶向药物似乎在治疗难治性/复发患者方面很有前景。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）已被证明可以穿透BBB，作为一种潜在的工具，在控制CAR-T相关脑病综合征的同时操纵该疾病实体。未来的方法可能会根据年龄、表现状态、分子生物标记物和细胞生物信息对患者进行分层。本文综述了PCNSL治疗的当前治疗方法和临床开发中的新兴药物。
关键词：原发性中枢神经系统淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、靶向治疗
介绍
原发性中枢神经系统（CNS）淋巴瘤（PCNSL）是一种侵袭性结外淋巴瘤，仅累及大脑、脊髓、颅神经、软脑膜和眼睛，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的亚型[1]. 根据监测、流行病学和最终结果登记处的数据，PCNSL的发病率似乎在增加。年龄≥65岁的人群发病率最高。经年龄调整的PCNSL发病率为0.16（0.14-0.18）/100000，表明1985-1997年间颅外DLBCL增加了3倍[2]. 免疫缺陷患者继发于全身DLBCL或淋巴瘤的CNS浸润不包括在该疾病实体中[三]. 由于颅腔的局限性，PCNSL患者出现颅内高压，在出现和复发时大脑功能异常，表现为精神错乱、头痛、恶心、呕吐、定向障碍、失稳、癫痫或进展迅速的偏瘫瘫痪症状[4]. 血脑屏障（BBB）的存在是化疗药物进入中枢神经系统不理想的主要原因，导致PCNSL的预后比非中枢神经系统淋巴瘤差[5]. 尽管抗CD20抗体对颅外成熟B细胞肿瘤有显著的治疗作用，但估计脑脊液（CSF）中CD20抗体的浓度为外周血的0.14%[6]提出PCNSL的整体治疗状态滞后于利妥昔单抗（R）前时代的观点。
多学科合作对控制这种疾病至关重要。鉴于PCNSL的发病率较低，且立体定向脑活检术中需要导航技术，因此对PCNSL进行的随机临床试验远远少于对非CNS淋巴瘤的随机临床实验[7]. 目前的治疗策略可分为诱导期、巩固期和维持期，主要依赖于以高剂量（HD）甲氨蝶呤（MTX，M）为基础的方案，然后进行全脑放射治疗（WBRT）[8,9]或自体造血干细胞移植（ASCT）[10]. 考虑到细胞毒药物的剂量依赖性BBB渗透，平衡HD化疗的效率和副作用仍然是一个主要挑战。
最近，一些靶向治疗在治疗非中枢神经系统B细胞恶性肿瘤方面取得了成功[11——13]. 其中一些药物在预防疾病进展和延长患者生存期方面表现出优势，为PCNSL治疗的未来提供了见解[14,15]. 在这篇综述中，我们重点讨论了针对该疾病实体的当前和新兴治疗策略（图)。
BBB的组成和PCNSL的治疗策略。血脑屏障是由内皮细胞形成的物理屏障，内皮细胞通过紧密连接、基底膜、周细胞和星形胶质细胞终末足突起连接，保护大脑免受循环微生物、化学品和代谢物的攻击。然而，它导致从血液向脑组织输送治疗药物的量相对较低。PCNSL是一种淋巴瘤，发病时仅累及CNS，大多数病例经病理诊断为DLBCL。涉及与B细胞发育和激活有关的多种信号通路。除了传统的诱导期大剂量小分子化疗和巩固期ASCT或WBRT外，还可以利用B细胞和BCR信号通路中更特异的靶点、免疫微环境调节和BBB通透性来精确治疗该疾病。
诊断和预处理评估
PCNSL的症状与其他脑肿瘤相似，表明病理标准在鉴别诊断中很重要。由于新诊断（ND）病例中的淋巴瘤细胞对皮质类固醇敏感，强烈建议在疑似病例中进行类固醇前活检[16]. 然而，类固醇治疗后肿瘤块的消失高度表明其来源于淋巴细胞，因此有必要进行间隔随访和随后的再活检。在一些脑膜浸润的病例中，脑脊液的检查，包括细胞学、流式细胞术分析、免疫组织化学、免疫球蛋白重链（IgH）重排的评估和其他可能基因的检测，有助于做出准确的诊断[17].
根据2016年发布的世界卫生组织（WHO）造血和淋巴组织肿瘤分类[18]，原发性中枢神经系统淋巴瘤一词被指定为原发性CNS DLBCL，其中大多数按原发性细胞分类为非生发中心B细胞样（non-GCB）型，具有典型的CD19免疫组织化学特征+CD20型+CD5（CD5）-CD10型-BCL6号机组-或CD19+CD20型+CD5（CD5）-CD10型-BCL6号机组+IRF4/MUM1型+其他倾向于在中枢神经系统内发生的B细胞淋巴瘤和病理学上模拟原发性中枢神经系统DLBCL，包括Burkitt淋巴瘤、EBV阳性DLBCL和淋巴瘤样肉芽肿，需要进行鉴别[19]. 突变基因分析表明DLBCL病例有更深刻的亚类化[20,21]EBV-EBER检测和基因检测MYC公司易位，亿立方厘米2,BCL6，和免疫球蛋白H重排，以及测试88马来西亚第纳尔和CD79B，将有助于提供更多信息以帮助解释病理诊断。
为了排除与CNS浸润和眼内受累相关的其他全身性B细胞恶性肿瘤，其他检查包括正电子发射断层扫描和计算机断层扫描、骨髓活检/流式细胞术分析、腰椎穿刺和脑脊液检测、眼底镜检查和裂隙灯显微镜检查，是诊断和分期所必需的[22]. 对于疑似眼内淋巴瘤的患者，光学相干断层扫描和玻璃体切割术是诊断的关键，免疫细胞化学、流式细胞术、白细胞介素（IL）-10/IL-6浓度比监测（>1）和克隆检测是辅助手段[23].
PCNSL的当前治疗方法
有效穿透BBB的化合物的分子量截止值为400-600 Da[24]. 目前用于治疗PCNSL的大多数化疗药物都是符合该标准的小分子，并且具有不同的BBB穿透效率（表) [14,15,25——46].
表1
| 首选方案 | 代理人一 | 兆瓦（Da） | 路线 | 蛋白质结合（%） | 脑脊液（脑）/血液（%） | 参考 |
|---|
| 归纳 | R+MTX（8） R+MTX（8）+TMZ R+M（3.5）VP（con.中+WBRT） R+MTX（3.5）+TMZ（con.中+WBRT） | MTX（百万） | 454 | iv（四） | 46.5-54 | 2-20 | [25,26] |
| 利妥昔单抗（R） | 143857 | iv（四） | 不适用 | 0.1 | [27,28] |
| 替莫唑胺 | 194 | 口头的 | 15 | 20-30 | [29——31] |
| 丙卡巴嗪（P） | 221 | 口头的 | 不适用 | 不适用 | [32] |
| 长春新碱（V） | 824 | iv（四） | 75 | 未被发现 | [33] |
| 整合 | 带条件方案的ASCT BCNU+T公司 未完待续 HD-AraC（±VP16） | 噻替帕（T） | 189 | iv（四） | 不适用 | 95-100 | [34] |
| 卡莫司汀（BCNU） | 214 | iv（四） | 80 | 20-30 | [35] |
| 布苏芬（B） | 246 | iv（四） | 32 | 95 | [36] |
| 环磷酰胺（C） | 261 | iv（四） | 20 | 50 | [37] |
| 依托泊苷（VP16） | 589 | iv（四） | 97 | 0.5至5 | [38] |
| 阿糖胞苷（AraC） | 243 | iv（四） | 13 | 6-22 | [39,40] |
| 难治性/复发性 | 使用HD-MTX后退 ±R +R+伊布替尼 伊布替尼 TMZ公司 来那度胺或其他 | 伊布替尼 | 440 | 口头的 | 不可逆的 | 1-20(28.7c（c）) | [14,41] |
| 来那度胺 | 259 | 口头的 | 30 | 11第页-20个 | [42,43] |
| 拓扑克人 | 421 | 静脉注射/口服 | 35 | 13-68 | [44] |
| 顺铂 | 300 | iv（四） | 90 | 50 | [45] |
| 培美曲塞 | 427 | iv（四） | 81 | <5 | [46] |
| 波马利多胺 | 273 | 口头的 | 12-44 | 17-19 | [15] |
PCNSL的常规治疗仍处于诱导期和巩固期。2020年，国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对适合或能够耐受HD化疗的ND患者进行系统治疗，而对于不适合的患者，则需要24-36 Gy的WBRT，总的疾病增加量为45 Gy。对于ND患者，第一个建议是8 g/m的HD-MTX2使用利妥昔单抗和替莫唑胺（TMZ）或减少剂量3.5 g/m2MTX与R、长春新碱和丙卡巴嗪（R-MVP）以及WBRT[47——49]. 当达到完全缓解（CR）或未经证实的CR（CRu）时，可以进行ASCT、低剂量WBRT（23.4 Gy）或每月连续服用MTX作为巩固治疗，而对于无法达到CR或CRu的患者，应进行30-36 Gy的WBRT，并增加至45 Gy[9,49,50].
诱导期联合化学免疫治疗
自20世纪70年代以来，诱导化疗的标准方案进行了修改，以HD-MTX为主要主干（图。). 此外，联合用药，包括利妥昔单抗、阿糖胞苷（AraC，A）、替莫唑胺、丙卡巴嗪、长春新碱和WBRT，已在一些随机临床试验中进行了评估（表) [51——57]，而MVP方案和利妥昔单抗的添加都是在21世纪初描述的。
PCNSL靶向化免疫治疗发展时间表。20世纪70年代初，WBRT和CHOP样方案是治疗PCNSL的主要方法，直到大剂量MTX被确立为巩固期间使用ASCT或WBRT进行化学免疫治疗的基础。在过去5年中，更多的靶向治疗方法，包括利妥昔单抗、伊布替尼和来那度胺，已被应用于治疗ND或r/r患者。
表2
| 年份 | 诊断 | N个 | 年龄
（年） | 兵团（武器） | 结果 |
|---|
| ORR/CR | 个人理财服务 | 操作系统 |
|---|
| 归纳 | 2000[51] | PCNSL公司 | 53 | 不适用 | WBRT（40） | WBRT（40）+CHOP | 18%对46% | 不适用 | 不适用 |
| 2009[52] | 新泽西州PCNSL | 79 | 18-70 | MTX（3.5） | MTX（3.5）+AraC（2） | 40%对69% | 不适用 | 不适用 |
| 2015[53] | 新泽西州PCNSL | 95 | ≥60 | MTX（3.5）+TMZ（150） | MTX（3.5）+Pro（100）+V（1.4）+AraC（3） | 71%对82% | 6.1m对9.5m | 不适用 |
| 2016[54] | 新泽西州PCNSL | 219 | 18-70 | MTX（3.5）+AraC（2） | MTX（3.5）+阿糖胞苷（2）+受体（375） | MTX（3.5）+AraC（2）+R（375）+T（30）（矩阵） | 53%对74%对87% | 42%对56%对69% | 不适用 |
| 2018[55] | PCNSL，第二 | 49 | 14-69 | MTX（3.5）+AraC（1.0） | F（100）+十（60）+DXM（40） | 40%对33% | 不适用 | 不适用 |
| 2019[56] | 新泽西州PCNSL | 199 | 18-70 | MTX（3.0）+BCNU（100）+10（100）+Pred（60） | R（375，每周）+MTX（3.0）+BCNU（100）+10（100）+Pred（60） | 86%对86% | （≤60年）26.3米vs 59.9米 （>60年）19.6米vs 14.6米 | （≤60 y）56.7米vs未达到 （>60年）49.2万vs 34.9万 |
| 整合 | 2010[57] | 新泽西州PCNSL | 318 | 55-69 | 宽/宽 | WBRT（45） | 不适用 | 1190万vs 1830万 | 37.1米vs 32.4米 |
| 2017[58] | 新泽西州PCNSL | 118 | 18-70 | WBRT公司 | ASCT公司 | 95%对93% | 不适用 | 不适用 |
| 2017[59] | 新泽西州PCNSL | 318 | 55-69 | 宽/宽 | WBRT（45） | WBRT臂QoL降低，MMSE值降低 |
| 2019[60] | 新泽西州PCNSL | 140 | 18-60 | WBRT公司 | ASCT公司 | 不适用 | 63%对87% | WBRT后认知障碍 |
尽管利妥昔单抗在治疗PCNSL中的作用已经争论了几十年，但考虑到其在脑组织中的传递较低，由于其良好的安全光谱，它被纳入了最新的治疗方案。除了一些鞘内注射外，利妥昔单抗最近被记录为静脉输注，剂量为375-500 mg/m2每周或每2-3周[61,62]. 2016年和2019年，两项旨在比较利妥昔单抗治疗PCNSL疗效的随机对照试验（RCT）报告了相互矛盾的结果（表) [54,56]. 其中一项研究表明，添加利妥昔单抗后，缓解率显著提高[54]虽然60岁以下的患者反应有所改善，但另一位患者没有发现明显的益处[56]. 评估终点的差异以及合并期间是否随后应用WBRT可能是得出相反结论的主要原因。
老年患者PCNSL的发病率增加；因此，年龄是影响共病、器官功能障碍和医源性神经毒性的重要因素，所有这些都是影响患者总体生存率（OS）和生活质量（QoL）的基本因素。中位生存时间为6-7个月的70岁以上老年患者的预后仍面临挑战，80岁以上未治疗患者的比例显著增加[63,64]. 在减少毒性和延长生存期之间找到平衡确实是一项复杂的工作。
巩固阶段的ASCT与WBRT
神经认知毒性是WBRT不可避免的副作用，需要在治疗前后进行纵向神经心理学评估。接受WBRT的患者在无进展生存期（PFS）或OS方面可能没有显著差异，但总体健康状况下降、身体功能不良和未来不确定性恶化（表) [57,59,65]. 这些问题引起了人们对ASCT评估强化化疗在PCNSL造血重建中的作用的极大兴趣[66].
ASCT使用的预处理方案已经过修改，以包括向中枢神经系统输送更高的药物，HD噻替帕（T）、白消安（B）、环磷酰胺（C，CTX）、阿糖胞苷（AraC）、卡莫司汀（BCNU）、美拉仑和足叶乙甙（VP16，E）的应用相对频繁（表) [67,68]. 在这些药物中，噻替帕在全身注射后表现出更高的向中枢神经系统分布的能力，并在注射后15分钟显示出脑脊液和血浆之间的浓度平衡[69]. 与其他调理剂相比，包括噻替帕在内的方案显示出更好的效果，被推荐为ASCT的最佳制剂（表) [7].
最近，评估一线巩固疗法疗效和毒性的RCT报告称，ASCT或WBRT强化治疗对60岁以下的PCNSL患者都有效，但接受WBRT的患者表现出更严重的认知障碍（表) [58,60]. 在做出治疗决定时，应考虑WBRT后认知功能障碍的风险和影响。对于65岁以下且表现良好的患者，考虑到预期长期生存期的QoL，ASCT可能是更好的选择。然而，对于年龄≥65岁或表现出HD化疗禁忌症状的不健康患者，巩固期首选降低WBRT。
新型靶向疗法和新兴药物
除CD20-靶向利妥昔单抗外，与B细胞恶性肿瘤分子途径和发病机制相关的新发现启动了对PCNSL靶向治疗的探索，其中大部分集中在B细胞相关信号通路、免疫调节微环境、免疫检查点和BBB通透性。这些新型靶向药物正在开创PCNSL治疗领域精确治疗的新时代（图。，表). 相关不良事件（AE）列于表。
表3
| 作者 | 年份 | 诊断 | N个 | 书房 | 年龄（年） | 制度 | 结果 |
|---|
| BTKi公司 |
| Grommes C.等人[70] | 2017 | PCNSL/SCNSL，转/转 | 20 | 第一阶段 | 21-85 | 伊布替尼单药治疗 | ORR:10/13，CR 5，PR 5 |
| Lionakis MS.等人[14] | 2017 | PCNSL、ND和r/r | 18 | 相位Ib | 49-87 | 伊布替尼+DA-TEDDi-R | CR+CRu 16/18 |
| 苏桑C.等人[71] | 2019 | PCNSL/PVRL，转/转 | 52 | 第二阶段 | 47-82 | 伊布替尼单药治疗 | ORR:59%，平均PFS 4.8m，平均OS 19.2m |
| Grommes C.等人[72] | 2019 | PCNSL/SCNSL，转/转 | 15 | 相位Ib | 23-74 | 伊布替尼+MTX+R | ORR:12/15 |
| Chen F.等人[73] | 2020 | 新泽西州PCNSL | 11 | 回溯性的 | 41-68 | 伊布替尼+甲氨蝶呤 | ORR 81.8% |
| 成田Y.等人[74] | 2021 | PCNSL，转/转 | 44 | 第一阶段/第二阶段 | 29-86 | 替拉芦丁单药治疗 | >320 mg时为60%，480 mg时为100%，480毫克时为53%（禁食） |
| IMids（IMids） |
| 鲁宾斯坦JL。等[42] | 2018 | PCNSL/SCNSL，转/转 | 14 | 第一阶段 | 47-79 | 来那度胺或来那度酰胺+R | ORR:64% |
| 调谐硬件。等[15] | 2018 | PCNSL/PVRL，转/转 | 25 | 第一阶段 | 成人 | 泊马利度胺+DXM | ORR:48% |
| Vu K.等人[75] | 2019 | PCNSL/SCNSL公司 | 13 | 回顾性的 | 70-86 | 来那度胺在维护中的应用 | 平均PFS：未达到 |
| Ghesquieres H.等人[76] | 2019 | PCNSL/PVRL，转/转 | 50 | 第二阶段 | 46-86 | 来那度胺+R | ORR:35.6% |
| PD-1抗体 |
| Nayak L.等人[77] | 2017 | PCNSL/SCNSL，转/转 | 5 | 病例报告 | 54-85 | 尼沃单抗+R/WBRT | CR 4、PR 1 |
| BBB渗透 |
| 费雷里AJM。等[78] | 2020 | PCNSL，转/转 | 28 | 第二阶段 | 26-78 | NGR-hTNF/R-CHOP公司 | ORR:75%；CR 11，PR 10 |
| 汽车-T |
| Tu S.等人[79] | 2019 | PCNSL，转/转 | 1 | 病例报告 | 67 | CD19-CD70双卡 | CR公司 |
| Abbasi A.等人[80] | 2020 | SCNSL，转/转 | 2 | 回溯性的 | 不适用 | 阿西卡塔烯-齐鲁ucel | 变更请求2 |
| Abramson股份有限公司。等[81] | 2020 | SCNSL，转/转 | 7 | 预期的 | 不适用 | 利索卡巴塔赫内·马拉勒克尔 | CR 3（共6个评估值） |
表4
| 靶向治疗 | 不良事件 |
|---|
| 事件 | 任何等级 | 等级≥3 |
|---|
| 伊布替尼[14,70——72] | 中性粒细胞减少 | 25%(5/20)~40%(6/15), | 3.8%(2/52)~ 83%(15/18) |
| 贫血 | 70%(14/20)~100%(15/15) | 5%(1/20)~20%(3/15) |
| 血小板减少 | 70%(14/20) | 10%(2/20)~72%(13/18) |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 5%(1/25) | 1.9%(1/52)~61%(11/18) |
| 肌酐增加 | 27%（4/15）~30%（6/20） | 27%(4/15) |
| ALT升高 | 3.8%(2/52)~80%(12/15) | 7%(1/15)~10%(2/20) |
| 腹泻 | 3.8%(2/52)~25%(5/20) | 7%(1/15)~11%(2/18) |
| 延长APTT | 20%(3/15)~30%(6/20) | 10%(2/20) |
| 感染 | 9.6%(5/52)~27%(4/15) | 5.8%（3/52）~78%（14/18） |
| 心房颤动 | 3.8%(2/52) | 1.9%(1/52) |
| 来那度胺[42,76] | 中性粒细胞减少 | | 21.4%(3/14)~40%(20/50) |
| 血小板减少 | | 10%(5/50) |
| 贫血 | | 4%(2/50) |
| 感染 | | 8%(4/50)~21.4%(3/14) |
| 波马利多胺[15] | 中性粒细胞减少 | 100%(25/25) | 20%(5/25) |
| 血小板减少 | 44%(11/25) | 8%(2/25) |
| 贫血 | 80%(20/25) | 8%(2/25) |
| 血栓栓塞 | 8%(2/25) | |
| 感染 | 44%(11/25) | 16%(4/25) |
| 疲劳 | 40%（10/25） | 8%(2/25) |
| 呼吸困难、缺氧和/或呼吸衰竭 | 16%(4/25) | 16%（4/25） |
| 尼沃单抗[77] | 瘙痒 | 20%(1/5) | |
| 疲劳 | 20%(1/5) | |
| 肾功能不全 | 20%(1/5) | 20%(1/5) |
| NGR-hTNF[78] | 中性粒细胞减少 | 89%(25/28) | 85%(24/28) |
| 血小板减少 | 85%（24/28） | 61%(17/28) |
| 贫血 | 85%(24/28) | 21%(6/28) |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 14%(4/28) | 14%(4/28) |
| 感染 | 14%(4/28) | 14%(4/28) |
| 深静脉血栓形成 | 7%(2/28) | 7%(2/28) |
| 输液反应 | 32%(9/28) | |
| 肝毒性 | 50%(14/28) | 18%(5/28) |
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）
非GCB型PCNSL的发病机制涉及B细胞从暗区迁移到亮区后的B细胞激活过程，从而激活B细胞抗原受体（BCR）并诱导NF-κB介导的细胞增殖[82]. BTK是下游信号通路中的一个因子，是Fas诱导的B淋巴细胞凋亡的抑制剂[83]在B细胞发育中发挥独立于髓系信号通路的作用[84]. BTK的单一氨基酸替代或多重突变介导人类和小鼠X连锁免疫缺陷的表型，表现为细胞周期蛋白缺陷和B细胞周期进入阻滞[85].
伊布替尼（Ibrutinib）是一流的BTKi，对BCR信号传导具有特殊的干扰作用。作为一种独特的小分子抑制剂，在复杂蛋白质组的背景下选择性结合BTK以抑制B细胞活化[86]，ibrutinib已成功治疗一些成熟的B细胞肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）[11]，套细胞淋巴瘤[12]和Waldenström巨球蛋白血症[87]以及一些非GCB类型的DLBCL[88]. 据报道，伊布替尼可显著阻断抗IgM诱导的CLL细胞存活和DNA复制[89]. 第二代BTKis包括zanubrutinib（BGB-3111）、acalabrutini（ACP-196）和orelabrutinib（ICP-022），它们对BTK途径的选择性更强，对EGFR、TEC、IL-2酪氨酸激酶和其他激酶的离靶效应更少[90]提高B细胞恶性肿瘤治疗的疗效和安全性[91,92].
为了确定ibrutinib与PCNSL的潜在相关性，研究了ibrutini及其主要代谢物PCI-45227在血浆或脑脊液中的药代动力学。有趣的是，在校正蛋白质结合后，在560 mg至840 mg剂量范围内，游离ibrutinib实现了显著的CNS穿透，CSF/血浆比率为28.7%（表) [14]. 另一项临床前研究也提供了ibrutinib的BBB渗透效率的证据，表明ibrutinb在0.29小时（0.2-0.32小时）内快速穿过BBB[41].
BTKi在PCNSL中的首次成功治疗应用于2017年发表。18例复发/难治（r/r）PCNSL患者接受了560-840 mg ibrutinib联合化疗方案的治疗，其中大多数为DA-TEDDi-r方案，包括替莫唑胺、足叶乙甙、脂质体阿霉素、地塞米松、ibrutinb、利妥昔单抗、聚乙二醇酶抑制剂和AraC鞘内注射。14名接受评估的患者中有12名达到CR或CRu，57%（8/14）的患者在中位随访15.5个月时继续无进展。PFS时间中位数为15.3个月，而OS终点中位数未达到[14]. 另外两项设计的每日剂量从560毫克到840毫克的ibrutinib剂量递增研究显示，12/15（80%）和10/13（77%）的患者取得了反应，分别包括8个和5个CR[70,72]. 另一项I/II期研究招募了44名口服剂量递增的替拉芦丁（日本第二代BTKi）的r/r PCNSL患者。独立审查委员会评估了禁食条件下，320 mg组的总有效率（ORR）为64%（5 CR/CRu），480 mg组的总体有效率（4 CR/CRu）为100%，480 mg/mg组为53%（6 CR/CRu）[74]. 然而，ibrutinib单药治疗产生的PFS短于联合治疗[14,71,72,93].
化疗与BTKis的最佳组合尚未形成。在一项关于DA-TEDDi-R的研究中，在用TMD8和OCI-Ly10淋巴瘤细胞进行的细胞毒性试验中，包括甲氨蝶呤在内的抗叶酸药物与ibrutinib没有表现出协同作用，而DNA损伤剂表现出协同效应。相反，具有拮抗剂代表性的DBSumNeg度量值表明了ibrutinib和多种反叶酸之间的拮抗关系[14]. 然而，另一种以ibr为基础的联合HD-MTX的治疗方案确实显示，r/r患者的反应增加了80%（12/15）[72]. 最近，一项将ibrutinib与HD-MTX联合治疗ND PCNSL患者的实际经验表明，81.8%的ORR伴有精神耐受性贫血、低蛋白血症和低钾血症，这表明BTKi在一线治疗中具有潜在作用[73]. 目前正在进行两项基于BTKi的试验，评估ibrutinb、acalabritinb或orelabrutinib与HD-MTX、R-MVP、MRE、来那度胺或抗程序性死亡（PD）-1抗体的联合应用（表). 各种BTKis的标准方案和功能尚待确定。
酪氨酸激酶信号也是先天免疫系统和T细胞功能所必需的。BTK缺乏的巨噬细胞缺乏由Toll样受体激活和NF-κB和AP-1的核定位刺激的IL-10生成[94].烟曲霉-刺激性吞噬作用由BTK信号介导，并被BTK siRNA或伊布替尼抑制[95]. BTKis还抑制CD4中IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）信号+T辅助因子2（Th2）细胞群，导致对病原体的保护失效[96]. 由于每个硬币都有两面性，BTKis对细胞周期的影响会阻碍B细胞的抗感染功能。56%的伊布替尼单药治疗患者和52%的联合治疗患者出现这种AE[97]重度治疗组肺/中枢神经系统曲菌病更为常见[14,72,98].
中枢神经系统淋巴瘤中ibrutinib耐药性与基因突变之间的关系尚不明确。两项研究报告了与ibrutinib反应相关的基因组发现。在一项具有全埃克森测序检测的开放标签、非随机、剂量递增的ibrutinib单药试验中，发现26个基因在PCNSL中反复突变，另外23个基因归因于异常体细胞超突变（aSHM）。在这些基因中88马来西亚第纳尔和CD79B型突变，PIM1、BTG2、PRDM1、TOX、和IRF4型作为aSHM的复发突变和靶点进行评分。在记录为不完全应答的4/20名患者中，一名患者的卷曲线圈结构域发生突变卡片11（R179Q），而其他三个在卡片11（R337Q）或灭活病变TNFAIP3公司（缺失或移码突变）[70]. 在另一阶段Ib试验中，利妥昔单抗+3.5 g/m2MTX+伊布替尼，患者用MYD88、CD79B、CARD11、TNFAIP3和可编程逻辑控制器2在本研究中，两名患者患有进展性疾病（PD），一名患者患有稳定性疾病（SD），所有患者均为组织学GCB型。一名PD患者表现为野生型基因型，另一名患者表现为卡片11突变（T128M/K252E）。SD患者有一个可编程逻辑控制器2突变（R268W）。有趣的是卡片11表现出不同的ibrutinib反应（CR、部分反应[PR]或PD）[72]. 因此，特定BTKi耐药基因以及联合治疗是否能够克服突变驱动的耐药需要进一步研究。
免疫调节药物（iMiD）
IMiDs能够增加自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，增强T细胞增殖，增加IL-2和干扰素（INF）-γ的产生，并调节IL-12的表达。在结合iMiD和利妥昔单抗治疗的非霍奇金淋巴瘤中，NK细胞或单核细胞介导的抗体依赖性细胞毒性协同增强，支持在r/r B细胞淋巴瘤中使用含iMiD的治疗[99].
Lenalidomide是第二代iMiD，被证明可以增加INF-β的生成，下调IRF4-SPIB系统表达和减少卡片11-交易性生存核因子-κB与BTKi协同杀死活化的B细胞型DLBCL细胞的信号[100]. 在两项研究中量化了来那度胺和波马度胺（Pom）的BBB穿透效率。基于23个匹配的血浆-脑脊液样本，来那度胺的脑脊液/血浆比率在0%-49%之间，每日剂量为10 mg、15 mg和20 mg时，剂量依赖性脑脊液穿透效率分别为10%、20.4%和25.5%[42]. Pom是第三代iMiD，具有类似的BBB渗透能力。口服给药后约4-4.6小时，大鼠模型血液和脑脊液中未结合Pom的浓度分别达到1100±82 ng/mL和430±63 ng/mL，未结合AUC为脑至AUC血比率为39±3%[101]. 在每天服用3 mg Pom的r/r患者中，第1天和第14天的CSF/血液比率分别为17%和19%[15].
来那度胺单药治疗或来那度胺+利妥昔单抗（R2）联合治疗在诱导或维持期间用于治疗r/r中枢神经系统淋巴瘤（CNSL）[42,75,76]. 考虑到BBB穿透效率和剂量相关的不良事件，R2方案中的来那度胺以15-25 mg/天的剂量给药21天，为期28天[42,76]而据报道，维持治疗的剂量减少了5-10毫克[42,75]. 有趣的是，CNSL对iMiDs的反应率与肿瘤位置有关，但其潜在机制尚未确定。根据意向治疗数据，来那度胺单药治疗的ORR约为64%，在实质性病变中的反应高于软脑膜疾病（60%vs33%）[42]. 另一项进行R2诱导的前瞻性II期研究报告了35例PCNSL患者的12个CR和10个PR，ORR为64.7%。然而，对于玻璃体视网膜淋巴瘤患者，眼部CR率仅为35%[76]. 在r/r PCNSL和原发性玻璃体视网膜淋巴瘤（PVRL）患者中，Pom治疗的ORR为48%[15]. 激动人心的证据表明，来那度胺在维持期间对r/r患者有益。在CR2-CR5组复发患者中，来那度胺维持治疗组的PFS是常规治疗组CR1组患者回顾性队列的6倍[42].
CNSL中3/4级iMiD相关AE主要为细胞减少，其次为非血液性肺部感染、败血症、疲劳、晕厥、呼吸困难、缺氧、呼吸衰竭和皮疹[42,76]. 在POM-DXM研究中，没有患者出现发热性中性粒细胞减少>7天[15]. 然而，PCNSL中关于iMiD的信息仍然不足。虽然删除了脑白质（CRBN）与干扰素调节因子4相关的iMiD靶点(IRF4型)，与骨髓瘤中的iMiD耐药性相关，PCNSL中iMiD耐药的机制尚未阐明[102].
检查点抑制剂
最近，检查点受体及其配体的表达引起了人们对肿瘤免疫特权的日益关注。一些血液系统恶性肿瘤，特别是霍奇金淋巴瘤，已被证明过度表达程序性细胞死亡蛋白（PD）-1配体，抗PD-1抗体阻止肿瘤细胞逃避免疫监视的能力[103].
PD-1（CD279），由基因编码PDCD1（PDCD1）在染色体2q37.3上，于1992年首次发现[104]，其配体PD-L1（CD274）和PD-L2（CD273）位于9p24.1[105——107]. PCNSL中经常出现复发性遗传特征，包括基因突变、拷贝数改变（CNAs）和染色体重排[108]. 与原发性纵隔大B细胞淋巴瘤相似，PCNSL病例9p24.1的发生率相对较高/PD-L1/PD-L2CNA，其结构基础导致PD-L1/PD-L2过度表达和相关免疫逃避。据估计，67%的EBV-PCNSL病例显示9p24.1/PD-L1型/PD-L2型拷贝增加和CNA相关表达增加。EBV触发PD-1上调是EBV的另一种机制+PCNSL公司。这表明了检查点抑制剂在PCNSL治疗中的潜力[108].
一项回顾性研究调查了PD-L1和PD-L2在PCNSL肿瘤细胞上的表达水平是否低于瘤周巨噬细胞[109]. 肿瘤PD-L1信号高而PD-1低+CD8（CD8）+T细胞浸润与PCNSL预后不良相关[110,111]. 一项初步研究表明，尼沃单抗（一种抗PD-1抗体）在5例r/r PCNSL或继发CNS淋巴瘤（SCNSL）患者中产生了优异的临床和影像学反应。研究中使用的方案并不相同。只有一名患者在服用nivolumab时接受皮质类固醇治疗，而其他患者在放疗或ASCT后立即服用nivolomab[77]. 据报道，另一名r/r PCNSL患者在维持期内成功使用尼沃单抗治疗。尽管患者的存档肿瘤组织中没有PD-L1/PD-L2的表达，9p24.1上也没有PD-L1基因座的扩增，但患者在进行了第三轮ASCT后，通过尼沃单抗维持治疗，获得了持久缓解[112].
BBB渗透
另一种潜在的方法是通过靶向氨肽酶N（CD13）使BBB渗透，这是一种在肿瘤血管生成中上调的膜结合金属蛋白酶[113]. 通过将人肿瘤坏死因子（TNF）-α的N末端与CNGRCG融合，产生了一种称为NGR-hTNF的蛋白，该蛋白能够识别CD13并增加血管向肿瘤组织的渗漏，从而增强抗肿瘤作用[114].
CD13广泛表达于肿瘤血管、上皮、肾组织和髓细胞。然而，只有抗CD13 VM15亚型才能识别NGR-TNF，NGR-TNF-高度依赖于NGR结构域[115]. NGR-TNF与化疗药物（阿霉素、顺铂、紫杉醇和吉西他滨）或其他抗肿瘤细胞因子（INF-γ和内皮-单核细胞激活肽II）合用后，观察到协同肿瘤血管损伤和肿瘤清除功能[116——118].
一项II期试验表明，低剂量NGR-hTNF与标准R-CHOP方案联合使用对R/R PCNSL患者产生显著疗效[119,120]. 以0.8μg/m的剂量从第2-6周期开始给药NGR-hTNF2在CHOP21前2小时进行1小时输注。NGR-hTNF/R-CHOP耐受性良好，未发生意外毒性、毒性相关的疗程中断或剂量减少。在所有周期中，有16次严重AE发作，包括癫痫发作、深静脉血栓形成、感染、晕厥、便秘、发热性中性粒细胞减少和左心室功能下降。ORR为75%（28名患者中有11名CR和10名PR），恢复了使用R-CHOP治疗CNSL的兴趣[78].
嵌合抗原受体（CAR）T细胞
CAR-T细胞已被成功用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤，主要是通过整合CD19识别和T细胞激活的结构域来消除表达CD19的恶性细胞[121]. 然而，它们在PCNSL中的潜力尚未被彻底探索，主要是因为治疗相关AEs（TRAEs），尤其是CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）。
细胞因子释放综合征（CRS）和CRES是CAR-T细胞治疗的主要毒性，但其潜在机制不同。CRES的严重程度可能与CNS中活化T细胞的数量和相关细胞因子的水平有关。在注射CD20 CAR-T细胞和非CAR-T淋巴细胞的恒河猴模型中，在所有脑区均观察到广泛的实质内T细胞浸润，包括CAR-T和非CAR-T细胞。然而，CAR-T细胞中整合素VLA4的表达是非CAR-T的1.5-2倍，表明CAR-T更能归巢到大脑中。CSF中多种促炎细胞因子的水平，包括IL-6、IL-2、GM-CSF和VEGF，分别升高了478倍、10倍、8.2倍和6.3倍[122]. 在接受CD19 CAR-T细胞治疗的急性淋巴细胞白血病患者中，也检测到脑促炎细胞因子水平的不对称增加[123].
IL-6是主要的致病性巨噬细胞/单核细胞释放的细胞因子，通过可溶性IL-6R介导的“转signaling”或膜结合的IL-6R中介的“顺signaling”发挥促炎或抗炎因子的作用，而转signaring导致高水平的IL-6，并影响几乎所有类型的细胞[124]. 因此，人源化抗IL-6受体（IL-6R）单克隆抗体tocilizumab被用于阻断IL-6受体，以控制低血压、缺氧和广泛的器官功能障碍[125]. 在用患者来源的CD19建立的SGM3小鼠模型中+CD44v6型+ALL-CM细胞，小鼠与转导CD44v6.28z CAR或CD19.28z CAR的nHuSGM3 T细胞共注射。在注射CAR-T细胞之前注射Tocilizumab或anakinra（一种IL-1受体拮抗剂）以防止TRAEs。有趣的是，用tocilizumab治疗的小鼠在第27-33天出现了突然致命的神经系统综合征，而用anakinra治疗的小鼠则没有，这表明IL-1信号激活是CAR-T细胞相关神经毒性的关键机制[126].
最近，一项高通量的单细胞RNA测序研究发现，在人脑中，存在少量B细胞标记CD19和壁细胞标记CD248共存的人群。该人群不表达CD79a或αSMA，这表明这些细胞确实是周细胞，与CD19共存。有趣的是，从人肺组织中获得的周细胞没有显示CD19染色。在B细胞依赖性NSG小鼠模型中，这种特殊的脑表达模式通过CD19-CAR-T细胞的非肿瘤靶向作用对壁细胞造成损伤，并导致在mCD19-28z CAR-T细胞治疗期间BBB通透性增加，如伊文斯蓝染料扩散所测[127]. 壁画细胞中CD19共表达的另一支持性证据是，实验中CD3浸润染色+CNS中的T细胞，CD19-CAR-T细胞相关CRES患者的脑血管周围阳性信号，表明脑血管周围组织也被CAR-T细胞靶向[128]. 然而，对其他B细胞抗原（包括CD20和CD22）具有特异性的T细胞疗法在人类或动物中也表现出治疗相关的神经毒性，这突出了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的复杂潜在机制[122,129].
有一些CNS淋巴瘤的报告显示，CAR-T细胞治疗有很好的疗效。对一例67岁PCNSL患者进行CD19 CAR-T细胞和CD70 CAR-T淋巴细胞治疗。患者症状改善，一个月后获得CR。在10个月内检测到CART19和CART70细胞。未发生CRS和CRES[79]. FDA批准的阿西卡巴坦烯-西罗叶素和利索卡巴坦-马拉叶素（liso-cel）对SCNSL有反应[80,81]. 与没有中枢神经系统受累的患者相比，经liso-cel治疗的SCNSL患者CRS发生率降低，3-4级ICANS发生率增加[81]. 考虑到IL-6在CRS和CRES中的作用，一些研究报告通过沉默IL-6信号来预防TRAE。在一项包括3名CNSL患者的初步研究中，将一个针对IL-6的短发夹RNA表达盒添加到传统CAR载体中，显著降低了单核细胞释放的IL-6水平，并且没有引起ICANS[130,131].
未来展望
在利妥昔单抗时代，PCNSL患者的整体治疗状况远远落后于非CNS DLBCL患者，这是由于存在生理屏障和独特的病理学。MYD88和CD79B突变的活化B细胞亚型表明PCNSL的遗传起源不同于其他非CNS DLBCL[14]. 然而，目前尚无针对该疾病实体的生物标记物导向的治疗方案。未来的研究将集中于如何通过分子分层确定最佳靶向化免疫治疗。有几个问题需要回答。例如，在这种常见于老年患者的疾病中，将HD-MTX、BTKis和iMiD结合使用的合适时间表是什么？联合BTKis和HD化疗时是否有必要进行抗真菌预防？哪种靶向药物最适合诱导或维护？在CAR-T细胞治疗过程中如何控制ICANS？需要开发一个更精确的分层系统，该系统取决于年龄、表现状态、分子病理学发现、基因图谱和细胞生物信息。
结论
在基于HD-MTX的化疗背景下，诱导期纳入利妥昔单抗，巩固期纳入噻替帕条件ASCT或WBRT是目前ND-PCNSL的标准选择。随着以BCR激活和免疫微环境调节为重点的靶向治疗的引入，PCNSL患者的预后最近有所改善（图。). 新型靶向治疗和前线HD-MTX主干的最佳组合将在这种罕见的恶性肿瘤中建立一种“先进的统计”策略。
致谢
作者特别感谢范亮医生（复旦大学妇产科医院）好心帮助绘制了图。。
缩写
| 一 | 从药库公共数据源收集的相关情况(https://www.drugbank.ca/drugs) |
| A、 阿拉伯石油公司 | 阿糖胞苷 |
| 中高音 | 丙氨酸氨基转移酶 |
| APTT公司 | 活化部分凝血活酶时间 |
| ASCT公司 | 自体造血干细胞移植 |
| BCNU公司 | 卡莫司汀 |
| 业务连续性审查 | B细胞抗原受体 |
| 英国广播公司 | 血脑屏障 |
| BTKi公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 |
| c（c） | 修正了蛋白质结合 |
| 汽车-T | 嵌合抗原受体T细胞 |
| 反对的论点 | 整合 |
| CHOP公司 | 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松 |
| CLL公司 | 慢性淋巴细胞白血病 |
| 中枢神经系统 | 中枢神经系统 |
| CR公司 | 完全缓解 |
| CRES公司 | CAR-T细胞相关脑病综合征 |
| CRS公司 | 细胞因子释放综合征 |
| CRu公司 | 完全缓解未确认 |
| CSF公司 | 脑脊液 |
| DA-TEDDi-R公司 | 剂量调整的足叶乙甙、替莫唑胺、脂质体阿霉素、地塞米松、鞘内注射阿糖胞苷 |
| DLBCL（DLBCL） | 弥漫性大B细胞淋巴瘤 |
| DXM公司 | 地塞米松 |
| 电子商务车辆 | 爱泼斯坦-巴尔病毒 |
| 外部参照 | 无事故生存 |
| F类 | 福特莫斯汀 |
| HD-MTX公司 | 大剂量甲氨蝶呤 |
| 我 | 异环磷酰胺 |
| 国际复兴开发银行 | 伊布替尼、利妥昔单抗、异环磷酰胺和足叶乙甙 |
| ICANS公司 | 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 |
| 免疫球蛋白H | 免疫球蛋白重链 |
| iMiD公司 | 免疫调节药物 |
| iv（四） | 静脉注射 |
| M、 MTX公司 | 甲氨蝶呤 |
| MMSE公司 | 简易精神状态检查 |
| MRE公司 | 甲氨蝶呤、利妥昔单抗和依托泊苷 |
| 中压 | 分子量 |
| 不适用 | 无法使用的 |
| 国家通信网络 | 国家综合癌症网络 |
| 不符合项报告 | 无完全缓解 |
| ND（无损检测） | 新诊断的 |
| NGR-hTNF | 肿瘤坏死因子-α与CNGRCG肽偶联 |
| 非生发中心B细胞样 | 非末端中心B细胞样型 |
| ORR公司 | 总体响应率 |
| 操作系统 | 总体生存率 |
| 第页 | 非人灵长类 |
| PCNSL公司 | 原发性中枢神经系统淋巴瘤 |
| 产品开发-1 | 程序性细胞死亡蛋白-1 |
| 个人理财服务 | 无进展生存 |
| 公共关系 | 部分缓解 |
| Pred公司 | 泼尼松 |
| 赞成 | 丙卡巴嗪 |
| PVRL公司 | 原发性玻璃体视网膜淋巴瘤 |
| 季度 | 生活质量 |
| R（右） | 利妥昔单抗 |
| 转/转 | 难治性/复发 |
| RCT公司 | 随机对照试验 |
| R-MVP（R-MVP） | 利妥昔单抗、甲氨蝶呤、丙卡巴嗪和长春新碱 |
| RT公司 | 放射治疗科 |
| SCNSL公司 | 继发性中枢神经系统淋巴瘤 |
| T型 | 蒂奥特帕 |
| 十 | 替尼泊甙 |
| TRAE公司 | 与治疗相关的不良反应 |
| TMZ公司 | 替莫唑胺 |
| WBRT公司 | 全脑放射治疗 |
| 宽/宽 | 等等看 |
| 五 | 长春新碱 |
| 第16版 | 依托泊苷 |
作者的贡献
TC和YM构思了审查的设计。TC、YM和YY写了手稿。所有作者都参与了这篇文章的起草和修订。所有作者阅读并批准了最终手稿。
基金
本项目得到了国家自然科学基金（No.81870081）、上海市优秀医学学术带头人计划（No.2019LJ05）、上海再生医学与干细胞研究协同创新计划（No.019CXJQ01）的资助国家血液病临床研究中心转化研究经费（No.200ZKMB03）资助童晨。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
工具书类
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