针对SARS-CoV-2感染和COVID-19病例、住院和死亡的mRNA BNT162b2疫苗在以色列全国疫苗接种运动后的影响和有效性：一项使用国家监测数据的观察性研究

摘要

介绍

截至2021年4月3日，SARS-CoV-2大流行已在全球造成1.31亿多例病例和280多万人死亡，¹包括以色列821748例和6236例死亡²（人口910万）。在2020年全球表征的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型毒株中，D614G变异株占主导地位。^三最近，SARS-CoV-2变体B.1.1.7首次在英国发现，并与增加的传播性相关，已在几个国家出现。^三B.1.1.7于2020年12月23日在以色列首次报告。⁴

在一项随机对照试验（RCT）中，两剂辉瑞BioNTech mRNA COVID-19疫苗BNT162b2（国际非专利名称tozinameran）在第二次给药后至少7天，对16岁或16岁以上且无SARS-CoV-2感染证据的人群，对有症状的实验室确认的新型冠状病毒肺炎有95%的疗效。⁵在以色列于2020年12月6日紧急使用BNT162b2后，卫生部（MoH）发起了一场全国性疫苗接种运动，向650万16岁及以上人群（占总人口的71%）注射两剂BNT162b2。2021年4月3日，61%的以色列人口接受了至少一剂新冠肺炎疫苗，这一比例高于世界上任何其他国家。⁶

丹麦报告了一剂BNT162b2的疗效初步估计，⁷以色列，8,9英国，10,11和美国，¹²对一个健康维护组织中登记的一部分以色列人口进行了两剂BNT162b2的估算。¹³然而，尚未报告两剂BNT162b2对一系列SARS-CoV-2转归的有效性评估，包括在老年人中。此外，尚未报告新冠肺炎疫苗对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染发病率影响的人群水平估计。

在这项研究中，我们提供了两剂BNT162b2对一系列SARS-CoV-2结果的有效性的全国性估计，并评估了疫苗广泛引入后对全国公共卫生的影响。

方法

结果

疫苗接种活动于2020年12月20日启动，当时以色列SARS-CoV-2感染激增，并于2020年11月27日在全国范围内被封锁(图1). 2021年1月8日实施了额外的锁定限制。2020年12月，SARS-CoV-2每日感染量增加，2021年1月20日达到峰值10 213。分阶段重新开放发生在2021年2月7日和2月21日，封锁于2021年3月7日解除。

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图1

以色列每日实验室确认的SARS-CoV-2感染（2020年11月1日至2021年4月3日）

2021年1月24日至4月3日（研究期间），共有232268例SARS-CoV-2感染。213919（92.1%）名感染者接受了访谈，186109（87.1%）人回答了有关是否有症状的问题。16岁或16岁以上的人群感染了154648例（66.6%），其中阿拉伯地区感染了31548例（20.4%），超正统地区感染了24280例（15.7%），普通犹太（非正统）地区感染了98220例（63.9%）。在研究期间，16岁或以上人群中发生7694例新冠肺炎住院，4481例严重或危重新冠肺炎入院，1113例死亡。研究期间，8472（60%）例Leumit PCR检测使用TaqPath，其中8006例有SGTF，B.1.1.7变异的估计流行率为94.5%。

截至2021年4月3日，BNT162b2是以色列唯一可用的新型冠状病毒疫苗，超过520万人接种了1000万剂。总的来说，在6538911名16岁或以上的人群中有4714932人（72.1%）接种了两剂疫苗，在127965名65岁或以上人群中有1015620人（90.0%）接种了疫苗(表1). 按部门划分，在16岁或16岁以上的人群中，阿拉伯人口1226788人中有669 542人（54.6%）接种了两剂疫苗，超正统人口534146人中有228 479人（42.8%）接种了疫苗，普通犹太人口4777977人中有3816 911人（79.9%）接种了完全疫苗。接受两次剂量治疗的患者的中位随访时间为48天（IQR 30-60）。

在16岁及以上人群154 648例SARS-CoV-2感染中，109 876例（71.0%）未接种，6266例（4.1%）完全接种（第二次接种后≥7天）。在54 677名16岁及以上有症状的新冠肺炎患者中，39 065人（71.4%）未接种疫苗，1692人（3.1%）接受了两次剂量（第二次剂量后≥7天）。在7694名16岁及以上的新冠肺炎住院患者中，5526人（71.8%）未接种疫苗，596人（7.7%）在第二次接种后7天以上接受两次接种。16岁及以上人群中发生4481例与新冠肺炎相关的严重或危重住院病例，其中3201人（71.4%）未接种疫苗，364人（8.1%）已接种疫苗。在1113名16岁及以上死于新型冠状病毒肺炎的人中，715人（64.2%）未接种疫苗，138人（12.4%）接种了疫苗。

未接种疫苗组16岁及以上成年人SARS-CoV-2感染的发生率为91·5/10万人-日，3·1/100人-日完全接种组为000人-天，对SARS-CoV-2感染的估计疫苗有效性（根据年龄组、性别和日历周进行调整）为95.3%（95%CI 94.9%–95.7%；表2,附录p3). 疫苗有效性的调整估计值对无症状SARS-CoV-2感染为91·5%（90·7–92·2%），对有症状的新冠肺炎为97·0%（96·7–97·2%）、对新冠肺炎住院治疗为97·2%（95%可信区间96·8–97·5%）、对严重或危重住院治疗为97.5%（97·1–97·8%）和96·7%（95%可信域96·0–97·3%）对抗死亡(表2). 75岁及75岁以上人群和85岁及85岁以上人群中，针对所有新冠肺炎结果的调整后疫苗有效性估计值高于96%(表3). 针对研究期间的每一天（而非日历周）调整的疫苗有效性估计得出了类似的结果（数据未显示）。

第二次给药后14天或更长时间内，针对所有SARS-CoV-2结果的调整后疫苗效力估计值略高(表4;附录p4)在第一次给药后14–21天时有所降低(附录p5)与第二次给药后7天或更长时间的患者相比。第二次给药后14天或更长时间内，疫苗对死亡的有效性估计为98.1%，第一次给药14–21天时为77.0%（相比之下，第二次用药后7天或更长的时间内，有效性为96.7%）。

总的来说，随着累计疫苗接种覆盖率的增加，所有年龄组SARS-CoV-2感染事件的7天每日移动平均数（每10万人）显著下降(图2). 值得注意的是，在疫苗覆盖率更高、更早的老年群体中，观察到的下降幅度更大、更早。具体来说，尽管在实施封锁后的2周左右，偶发感染率明显下降，但随着疫苗摄入的增加，下降幅度更大。例如，从2021年1月中旬开始，65岁及65岁以上人群SARS-CoV-2感染的发病率急剧下降，但直到3-4周后，16-24岁人群的SARS-CoV感染率才大幅下降，此时该年龄组的疫苗覆盖率开始增加。新冠肺炎住院、严重或危重住院和死亡的发生率在所有年龄组都出现了类似的显著下降，这与疫苗覆盖率的增加相对应(附录pp 6–11). 同样值得注意的是，即使在重新开放和最终解除封锁的两个阶段之后，下降仍在继续。

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图2

以色列各年龄组严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染事件病例和BNT162b2疫苗接种率（2020年12月1日至2021年4月3日）

图表显示了65岁及以上（A）、45-64岁（B）、25-44岁（C）和16-24岁（D）人群中实验室确认的SARS-CoV-2感染的7天每日移动平均数，以及在每个时间点接受一剂和两剂疫苗的人口百分比。请注意，显示感染发生率的y轴量表在年龄组之间存在差异。

讨论

这项全国性的观察性研究显示，两剂BNT162b2（包括老年人）对SARS-CoV-2感染和COVID-19病例、住院、严重疾病和死亡具有很高的疗效，在接受第二剂疫苗后的中位随访期近7周。证实观察到的高效性，随着疫苗覆盖率的增加，SARS-CoV-2感染的发病率显著下降。尽管人口水平的疫苗有效性数据是生态的，将疫苗接种计划的影响与非药物干预（包括全国范围的封锁）的影响区分开来是复杂的，值得注意的是，各年龄组SARS-CoV-2的发病率下降与该年龄组实现高疫苗覆盖率相一致，而不是启动全国性的封锁。这些发现表明，SARS-CoV-2感染发病率下降的主要驱动因素是疫苗覆盖率高，而不是实施封锁。此外，即使在重新开放之后，SARS-CoV-2的发病率仍然很低，这表明高疫苗覆盖率可能为恢复正常活动提供一条可持续的途径。这些数据为全国范围内新冠肺炎疫苗接种活动对公众健康的有益影响提供了证据。

在研究期间，8472份测试样本中，95%的样本显示SGTF与SARS-CoV-2变体B.1.1.7相关，从而提供证据证明BNT162b2对B.1.1.7有效。这些发现与表明BNT162b2可能对B.1.1.7有效的实验室研究一致。²²值得注意的是，另一个临床上重要的变体B.1.351最初在南非发现，最近在以色列发现。²³然而，由于研究期间在以色列发现的B.1.351感染人数较少，我们的研究无法估计针对B.1.351的疫苗效力。

本研究还表明，两剂BNT162b2对无症状SARS-CoV-2感染有效（第二剂后≥7天时疫苗有效性估计为92%，第二剂之后≥14天时为94%）。对无症状感染的有效性估计略低于对新冠肺炎的有效性，这可能表明与有症状的疾病相比，无症状感染具有更高的保护阈值。我们保守地将无症状感染定义为SARS-CoV-2感染，受访对象在访谈时没有发烧和呼吸道症状。此外，一些在访谈时报告无症状的SARS-CoV-2感染者可能是症状前患者（即后来出现症状）。虽然我们通过排除少数最初报告为无症状但后来因新冠肺炎住院或死亡的人群，努力避免了此类错误分类，但仍可能包括一些后来出现症状但没有住院或死亡但有症状的患者。然而，这种错误分类可能并不常见，并且不太可能对无症状感染的疫苗有效性评估产生重大影响。

值得注意的是，在研究期间，以色列的SARS-CoV-2检测政策对未接种疫苗和接种疫苗的个人是不同的。在第二次注射后7天，接种疫苗的个人可免于接受SARS-CoV-2测试，该测试要求与实验室确诊病例接触或从国外旅行回来的个人进行测试。这种检测政策可能会导致差异性偏差，从而导致高估疫苗对无症状感染的有效性（即，与未接种疫苗的无症状人群相比，接受两次剂量的无症状患者不太可能接受检测）。然而，在研究期间进行的440万次PCR检测中，19%是在豁免个体身上进行的（卫生部，未发表的数据）。此外，有症状的个体可能不愿意报告症状，因为害怕被指责感染其他个体，在这种情况下，无症状疫苗的有效性也会被高估。相反，那些对接种新冠肺炎疫苗犹豫不决的人也可能不愿意进行SARS-CoV-2检测，这将导致低估疫苗对无症状感染的有效性。需要进一步的研究来证实我们观察到的BNT162b2对无症状感染的保护程度。具体而言，需要进行研究，以评估接种疫苗和未接种疫苗的人的测试行为，并确定预防无症状感染导致传播中断的程度。

根据这项观察性研究得出的两剂BNT162b2疫苗有效性估计值与关键RCT中显示的针对症状性SARS-CoV-2感染的95%有效性一致。⁵我们的研究增加了关于BNT162b2有效性的重要新数据，这些数据来源于随机对照试验环境之外。我们发现疫苗对SARS-CoV-2转归范围（包括严重COVID-19和死亡）的有效性高于RCT中评估的结果，并且在老年人中具有较高的有效性，RCT中没有可用的精确水平。此外，尽管孕妇和免疫缺陷者被排除在RCT之外，但建议这些人群在以色列接受BNT162b2，因此，数量未知的人群会接种疫苗。最后，与临床试验不同，我们的研究提供了证据，证明BNT162b2实现高人群水平覆盖可以显著降低SARS-CoV-2感染率和COVID-19结局。

在对以色列卫生部监测数据的初步分析中，我们评估了两剂BNT162b2的有效性，因为以色列遵守了授权的21天两剂疫苗时间表。在敏感性分析中，我们显示疫苗在第一次给药后14至21天对所有SARS-CoV-2转归的有效性适中。这一发现与以色列的研究结果相似8,9在疫苗运动早期和英国。10,11第一次给药后14-21天对所有结果的估计有效性低于第二次给药7天或更长时间或14天或更长时两次给药的有效性，这表明了成年人全面接种疫苗的重要性。此外，尽管有迹象表明一剂BNT162b2后至少部分有效，但依靠单剂预防新冠肺炎可能并不谨慎；BNT162b2在RCT中被开发并评估为两剂量方案，⁵与两次给药相比，一次给药后的中和抗体水平显著降低。²⁴此外，对于一剂的保护持续时间以及与两剂后的耐久性相比，我们知之甚少。一剂可能比两剂提供更短的保护时间，特别是在新的SARS-CoV-2变种不断出现的环境中。

我们的研究有一些局限性。在缺乏随机性的情况下，接种疫苗和未接种疫苗的人之间可能存在无法测量的差异（例如，不同的测试行为或对非药物干预的坚持程度），这可能会混淆我们的疫苗有效性评估。²⁵尽管我们调整了对年龄、性别和日历周的估计，但其他协变量的影响，如位置、合并症、种族或民族、社会经济地位以及寻求SARS-CoV-2检测的可能性，应在未来的研究中进行评估。例如，以色列一项研究的初步结果表明，邻里关系可能是一个重要的混淆因素。⁹尽管以色列现成的SARS-CoV-2检测和综合监测系统可能限制了错误分类，但我们研究中暴露和结果的错误分类可能比RCT更常见。由于以色列疫苗接种的全面记录，我们的研究也不太可能对疫苗历史进行错误分类。我们的研究在第二次给药后进行了近7周的随访，是迄今为止随访时间最长的一次，尽管还需要长期疗效数据。另一个局限性是，从症状出现到住院和死亡的时间可能妨碍了对研究期间所有住院和死亡情况的识别。然而，这种不明原因的住院和死亡不太可能在接种疫苗组和未接种疫苗组之间存在差异。最后，鉴于各国在疫苗的推出方式和大流行的演变方式上存在差异，在将我们的发现推广到其他人群时应谨慎。需要对BNT162b2和其他新型冠状病毒疫苗在其他人群和环境中的实际效果进行进一步研究。

以色列提供了一个独特的机会，可以观察到全国范围内具有疫苗衍生免疫的人口比例迅速增加对SARS-CoV-2传播的影响。SARS-CoV-2传播可能会持续，直到免疫人群的比例超过群体免疫阈值，²⁶估计至少占60%，²⁷尽管出现更具传染性的SARS-CoV-2变异体可能导致更高的群体免疫阈值。然而，如果不给一些16岁以下的人接种疫苗，可能无法达到SARS-CoV-2群体免疫阈值。此外，SARS-CoV-2感染或免疫的免疫持续时间尚不清楚，如果这些变异对当前疫苗诱导的免疫反应不太敏感，并且如果它们要广泛传播，那么新的SARS-CoV-2变异的出现可能会干扰以色列的群体免疫进展。需要进行进一步研究，以监测人群免疫水平，确定病毒传播的中断，并检测和评估新出现的SARS-CoV-2变异的影响。

这项研究表明，在一项全国性观察研究中，两剂BNT162b2对实验室确认的SARS-CoV-2感染和COVID-19住院、严重疾病和死亡具有很高的疗效，包括对老年人的疗效，其中变异体B.1.1.7是优势菌株。全国范围内严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型感染率和新冠肺炎结果的显著下降与疫苗覆盖率的增加相对应，即使在社会重新开放后，这些下降仍在持续。最后，对所有SARS-CoV-2感染的高效性和对流行病学调查时无症状感染的明显有效性表明，BNT162b2可能会减少SARS-CoV-2的传播。综上所述，这些发现表明，随着疫苗接种计划在世界其他地区的推广，高疫苗接种率可以有效遏制疫情，并为最终控制SARS-CoV-2疫情提供了希望。

数据共享

本研究中使用的个人层面数据是敏感的，无法公开共享。应向以色列卫生部索取数据。汇总的监测数据可在线免费获取，网址为https://data.gov.il/dataset/covid-19.

利益申报

FJA、JMM、FK、GM、KP、JS、DLS和LJ持有辉瑞的股票和股票期权。所有其他作者都声明没有相互竞争的利益。

致谢

贡献者

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