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生物标记研究。2021; 9点23分。
2021年3月31日在线发布。 数字对象标识：10.1186/s40364-021-00276-x
预防性维修识别码：项目管理委员会8011087
PMID：33789757

在前列腺癌根治术后接受辅助雄激素消除治疗的男性中，免疫组织化学检测到雄激素受体剪接变异体7是一个独立的不良预后标志物

欧阳威,#1中，2 张宇聪,#三 龚伟龙,1中，2 孙国良,1中，2 刘曼（Man Liu）,1中，2 范丽,1中，2 杨春光,1中，2 邢曾,1中，2 杨军（Jun Yang）,1中，2 小雨,1中，2 王志华,1中，2 郑刘,1中，2 魏冠,1中，2 胡志泉,1中，2 王绍刚,1中，2 刘夏明,通讯作者1中，2 Heng Li（李恒）,通讯作者1中，2 华旭,1中，2和叶章群1中，2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料
数据可用性声明

摘要

背景

评价免疫组织化学（IHC）检测AR-V7表达对前列腺癌根治术后辅助激素治疗（AHT）患者预后的预测价值。

方法

我们回顾性地收集了同济医院110例前列腺癌患者接受RP治疗，然后进行AHT治疗的数据。在回顾性队列中进行了AR-V7表达的IHC分析。

结果

总共有110名患者入选，其中21名患者（19.1%）为AR-V7阳性，89名患者（80.9%）为ARV-7阴性。两组在基线特征方面没有发现显著差异。AR-V7阳性患者的无进展生存期较短（PFS）（HR:4.26；95%CI，1.55-11.68；P（P） = 0.003），癌症特异性生存期（CSS）较短（HR:22.47；95%CI，2.912-173.4；P（P） = 0.003）和较短的总生存期（OS）（HR:6.61；95%CI，1.40-31.20；P（P） = 0.017）与AR-V7-阴性患者相比。在多变量分析中，AR-V7是较短PFS的独立风险因素（HR，3.76；95%CI，1.63至8.70；P（P） = 0.002），更短的CSS（HR:9.17；95%CI，1.48至55.56；P（P） = 0.017）和更短的OS（HR:4.81；95%CI，1.28至17.86；P（P） = 0.020）。

结论

前列腺癌组织中AR-V7的存在与接受AHT患者PFS、OS和CSS的不良预后独立相关。

补充信息

在线版本包含补充材料，请访问10.1186/s40364-021-00276-x。

关键词：前列腺癌，AR-V7，辅助激素治疗，队列研究，预后

介绍

据估计，2018年全球新增前列腺癌病例近130万例，相关死亡359000人，居男性第二常见癌症和第五大癌症死亡原因之列[1]. 它是世界上超过一半（185个国家中的105个）的男性中最常见的癌症。在中国，前列腺癌是男性最常见、最致命的恶性肿瘤之一[2]. 虽然前列腺特异性抗原（PSA）检测在前列腺癌筛查中很流行，但一些患者首先被诊断为局部晚期疾病。

根治性前列腺切除术（RP）和放射治疗（RT）被视为局限性前列腺癌的一线治疗。然而，一些高危前列腺癌患者在治疗后迅速出现生化复发（BCR）[三——8]. 因此，RP应被视为高危局限性和局部晚期前列腺癌多模式治疗的一部分，这些患者在RP后通常需要辅助治疗，如激素治疗、放疗或化疗。一些先前发表的研究已经证明，RP后辅助激素治疗（AHT）对淋巴结转移患者有益[9,10]. 在一项随机临床试验（RCT）中，共有309名患者被诊断为pT3–4 pN0期[11]. 所有患者随机分为2组。研究组在RP后每天接受一次750-mg的氟他胺佐剂治疗，而对照组仅接受RP。在中位随访6.1年后，与对照组患者相比，研究组患者的无进展生存期（PFS）更长。然而，两组之间的总生存率（OS）差异不显著。另一项临床分析显示，比卡鲁胺作为RP后辅助治疗局部晚期非转移性前列腺癌的疗效，并得出结论，比卡卢胺与标准治疗相比，可以延长PFS，但不能延长OS[12].

雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）是雄激素受体（AR）的异常剪接mRNA亚型。由于C末端配体结合域缺陷和转录活性N末端结构域的存在，它可以通过雄激素非依赖性途径驱动雄激素应答基因的表达[13——15]. 一些临床前和临床研究表明，AR-V7表达与去势耐受性前列腺癌（CRPC）对雄激素受体信号通路抑制剂（ARSi）（如苯扎鲁胺或阿比特龙）的耐药性之间存在关联。在CRPC患者中，AR-V7表达与较短的PFS和OS相关[16——20]. 我们之前的研究表明，接受雄激素剥夺治疗（ADT）的激素敏感型前列腺癌（HSPC）患者中AR-V7的表达也与预后不良相关[21]. 然而，AR-V7在前列腺癌组织中的表达是否对RP后接受AHT的患者的治疗结果有预后影响仍然未知。根据2014年版《中国前列腺癌指南》中医生在常规临床实践中的决定，在RP后使用含促黄体生成激素释放激素类似物（LHRHa、戈塞雷林、亮丙瑞林、曲普瑞林）或抗雄激素（AA、氟他胺、比卡鲁胺）或联合雄激素阻断剂（CAB）的AHT[22]. 我们的研究旨在评估AR-V7的表达作为非稳态HSPC（nmHSPC）对AHT反应的预后因素。

方法

患者和组织

我们的研究回顾性收集了2010年至2017年华中科技大学同济医学院同济医院接受RP和扩大盆腔淋巴结清扫术（ePLND）的110名前列腺癌患者。研究中患者的入选标准为：1）年龄≥18岁；2） 前列腺癌的组织学证实；3） 高危前列腺癌（Gleason评分≥8或术前血清PSA≥20 ng/mL）或局部晚期前列腺癌（pT3/pT4、N0M0和任何T、N1M0）或手术切缘阳性（R1）；4）术后立即服用AHT。如果患者最初接受了额外的同期抗癌治疗（放疗、化疗），则被排除在外。所有患者均接受AHT治疗。AHT包括药物去势（LHRHa），结合抗雄激素（比卡鲁胺等）。获得所有参与者的知情同意。

研究设计和评估

这项回顾性研究旨在评估基线（AHT前）AR-V7状态（阳性与阴性）预测RP后AHT治疗结果的能力。本研究按照赫尔辛基宣言的伦理标准进行，并经华中科技大学同济医院（中国武汉）伦理审查委员会批准（参考号：TJ-IRB20170801），并在中国临床试验注册中心（NO ChiCTR1800015334，http://www.chictr.org.cn/)。

回顾性收集随访评估，包括PSA测量、前列腺超声扫描、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）以及锝-99m骨扫描。以盲法和独立的方式评估AR-V7状态和临床数据。两位经验丰富的病理学家对所有免疫组织化学切片进行了检查和评分，他们对所有临床数据都一无所知。如果两名研究者的免疫反应评分不同，则第三名研究者评估组织切片，并记录平均评分。

临床结果

主要结果为PFS，定义为从手术到疾病进展的时间。疾病进展包括BCR和临床或放射学进展。根据PCWG3标准，BCR定义为连续两次测量PSA升高，局部疾病PSA水平≥0.2 ng/ml，PSA水平高于最低点25%或更多（≥2 ng/ml），四周或更长时间后确认为淋巴或远处转移[23]. 临床或影像学进展被定义为症状进展（疾病相关症状恶化或新的癌症相关并发症）、影像学进展（新病变的出现：骨扫描中的两个或多个新骨病变或软组织病变[根据实体瘤反应评估标准][15,24]).

次要终点是OS和癌症特异性生存期（CSS）。OS被定义为从手术到因任何原因死亡的时间。CSS被定义为从手术到死于前列腺癌的时间。

免疫组织化学与评价

对手术标本进行IHC染色，以评估AR-V7的表达（兔单克隆抗体，ab198394，Abcam，英国剑桥，1:150稀释），雄激素受体全长（AR-FL）的表达（兔子多克隆抗体，ab133273，英国剑桥（Abcam），1:100稀释）Bond Polymer Refine Detection System（英国泰恩河畔纽卡斯尔莱卡生物系统公司）。我们还审查了所有报告的AR-V7 IHC研究（见补充表1). nmHSPC的AR-V7阳性率在不同的研究中差异很大[21,25——29]（1.6%至91.8%），这可能是因为TN分期、种族和抗体的差异。事实上，一些研究在很大程度上表明，ab198394(EPR15656或EP343）在前列腺癌组织IHC中是可靠的[21,25,26]. 用磷酸盐缓冲盐水省略一级抗体作为该检测系统的阴性对照。通过使用免疫反应评分来评估AR-V7的表达状态，该评分包括染色细胞的强度和数量[29——31]. 染色强度包括阴性、弱阳性、中度阳性和强阳性，分别为0、1、2、3分。阳性率为0（<1%）；1 (1–10%); 2 (11–50%); 3人（51-80%）和4人（>81%）。最后的免疫反应分数是强度和数量的乘积（范围0-12）。免疫反应评分<2分为阴性，评分≥2分为阳性。

统计分析

所有统计分析均采用SPSS v.22（IBM，Armonk，NY）和GraphPad Prism v.7（加州拉荷亚）进行。连续变量以中位数（范围）或平均数（标准差）表示，分类数据以数字（比例）表示。采用Student t检验对连续变量进行比较，采用卡方检验对分类变量进行连续校正。PFS、OS和CSS采用Kaplan-Meier方法进行估算，并通过log-rank检验进行比较。使用单变量和多变量Cox回归分析模型比较危险比（HR），并评估所有协变量对PFS、OS和CSS的预测作用。所有统计检验均为双侧，P（P） < 0.05被认为是显著的。采用Z检验比较五年生存率。

结果

患者的基线特征

在这110名患者中，78名患者接受了审查，其中4名患者接受RT治疗，8名患者退出治疗，66名患者因随访期结束而退出治疗。纳入患者的基线特征如表所示​表1。121例患者（19.1%）为AR-V7阳性，89例患者（80.9%）为ARV7阴性。典型的IHC染色如图所示1。这两组的基线特征具有可比性，包括年龄(P（P） = 0.598），格里森得分(P（P） = 0.748），PSA(P（P） = 0.368），T级(P（P） = 0.555），N级(P（P） = 0.444），前列腺体积(P（P） = 0.105），前列腺特异性抗原密度（PSAD）(P（P） = 0.368），手术边缘(P（P） = 0.811）和随访时间(P（P） = 0.964). AR-V7阳性患者和AR-V7阴性患者的中位随访时间分别为57.6（范围：41.1~76.5）和57.6（区间：33.7~83.3）个月。

表1

所有入选患者的基线临床病理特征

特点总计AR-V7正极AR-V7负极P（P）
患者人数（%）1102189
年龄（平均值，标准偏差，年）66.02 (6.12)65.38（5.35）66.17 (6.31)0.598
格里森得分（n，%）
  ≤ 777 (65.25)14 (66.67)56 (62.92)0.748
  ≥ 841 (34.75)7 (33.33)33 (37.08)
病理T期（n，%）
 275（63.56）14 (66.67)51 (57.30)0.555
 三33（27.97）5 (23.81)32 (35.96)
 410 (8.47)2 (9.52)6 (6.74)
病理N期（N，%）
 083 (70.34)17 (80.95)62 (69.66)0.444
 135 (29.66)4 (19.05)27 (30.34)
手术裕度（n，%）
 R0级99 (83.90)17 (80.95)74 (83.15)0.811
 R1级19 (16.10)4 (19.05)15 (16.85)
术前TPSA（平均值，标准差，ng/ml）44.46 (58.80)58.32.44 (81.76)41.19 (52.02)0.368
前列腺体积（平均值，标准偏差，cm3）71.74 (34.02)60.90 (18.15)74.30 (36.39)0.105
PSAD（平均值，SD，ng/ml/cm3）0.73 (1.17)1.29 (2.29)0.60 (0.63)0.186
随访时间（平均值、标准差、月）57.57 (10.56)57.67 (9.24)57.55（10.90）0.964

标准偏差标准偏差，测试程序集分析前列腺特异性总抗原，PSAD公司前列腺特异性抗原密度。P（P）-小于0.05的值以粗体突出显示

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代表性免疫组织化学（IHC）和苏木精-伊红（H&E）染色。一,d日,克,j个H&E染色；b条,e（电子）,小时,k个)N-末端雄激素受体全长（AR-FL）和(c（c）,（f）,我,我)两个代表性组织样本中AR-V7的免疫组织化学染色。连续组织切片的第一行和第二行为AR-V7-阳性，第三行和第四行为AR-V7-阴性。原始放大倍数：×100(一,b条,c（c）,克,小时,我)和×400(d日,e（电子）,（f）,j个,k个,我)

AR-V7阳性与AHT后预后不良相关

Kaplan-Meier分析显示AR-V7阳性患者的PFS较短（HR:4.26；95%CI，1.55-11.68；P（P） = 0.003）比AR-V7-阴性患者（图2). AR-V7阴性患者的中位PFS未达到（范围：5.3-89.6个月），而AR-V7阳性患者的中位数PFS为58.6个月（范围：4.6-76.5个月）。单变量Cox分析结果见补充表2多变量Cox分析结果如表所示2多变量Cox模型显示AR-V7的表达是较短PFS的独立风险因素（HR，3.76；95%CI，1.63至8.70；P（P） = 0.002）调整年龄、TN分期、Gleason评分和总PSA（表​（表2）。2). AR-V7阳性患者PFS的五年生存率低于AR-V7阴性患者（52.4%vs 80.1%，P（P） = 0.004).

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根据AR-V7状态对PFS进行Kaplan-Meier分析。PFS：无进展生存

表2

AHT患者PFS、OS和CSS的多元Cox分析

变量成果多元分析
心率（95%置信区间）P（P）-价值

诊断年龄（参考：<65.0岁）

年龄≥65.0岁

个人理财服务1.17 (0.50–2.71)0.717
操作系统3.04（0.62–14.93）0.169
CSS公司4.27 (0.45–40.00)0.204

诊断时的格里森评分（参考：6≤G≤7）

格里森得分≥8

个人理财服务0.62 (0.25–1.58)0.317
操作系统1.70 (0.39–7.46)0.483
CSS公司3.02 (0.43–20.83)0.265

前列腺特异性总抗原（ng/ml）（参考值：<20）

PSA≥20

个人理财服务1.06 (0.46–2.48)0.887
操作系统1.32 (0.29–6.06)0.721
CSS公司1.20 (0.12–11.76)0.878

诊断时的病理T分期（参考：T2)

T3.4层

个人理财服务3.53 (1.39–9.01)0.008
操作系统0.72 (0.15–3.50)0.682
CSS公司0.98 (0.10–9.35)0.987

诊断时的病理N期（参考：N0）

N1型

个人理财服务1.75 (0.73–4.18)0.210
操作系统1.92 (0.46–8.06)0.371
CSS公司0.81 (0.08–8.62)0.862
AR-V7-阳性（参考：AR-V7--阴性）个人理财服务3.76 (1.63–8.70)0.002
操作系统4.81 (1.28–17.86)0.020
CSS公司9.17 (1.48–55.56)0.017
R1（参考号：R0）个人理财服务2.02 (0.80–5.08)0.135
操作系统1.79 (0.38–8.47)0.465
CSS公司0.51 (0.04–7.35)0.620

自动油门辅助激素治疗，PSA公司前列腺特异性抗原，个人理财服务无进展生存，操作系统总体生存率，CSS公司癌症特异性生存。P（P）-小于0.05的值以粗体突出显示

总的来说，OS（心率：6.61；95%置信区间：1.40-31.20；P（P） = 0.017）和CSS（心率：17.07；95%置信区间：2.35至124.07；P（P） = 0.005）在AR-V7阳性患者中明显短于AR-V7阴性患者（图三). 在随访期间，有10人死亡，其中5名患者为AR-V7阳性。多变量Cox模型显示，AR-V7的表达是OS缩短的唯一独立危险因素（HR:4.81；95%CI，1.28-17.86；P（P） = 0.020）和更短的CSS（HR:9.17；95%CI，1.48至55.56；P（P） = 0.017）调整年龄、TN分期、Gleason评分和总PSA（表​（表2）。2). AR-V7阳性和AR-V7阴性患者中OS和CSS的五年生存率分别为77.9%和94.9%(P（P） = 0.009）和77.9%对97.7%(P（P） = 0.012）。

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Kaplan–Meier OS分析(一)和CSS(b条)根据AR-V7状态。OS：总生存率；CSS：癌症特异性生存

我们进一步将患者分为局部和局部晚期疾病。在局部疾病中，Kaplan–Meier分析表明PFS的差异(P（P） = 0.705），操作系统(P（P） = 0.393）和CSS(P（P） = 0.172）在不同AR-V7状态的患者中不显著（图4a、 b、c）。在局部晚期疾病中，Kaplan–Meier分析表明，AR-V7阳性患者的PFS低于AR-V7阴性患者（中位PFS：38.18个月vs.未定义，P（P） = 0.005）（图。​（图4d，4d、 e、f）。操作系统中值(P（P） = 0.039）和CSS(P（P） = 0.019）在AR-V7阳性患者中也短于AR-V7阴性患者。

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根据AR-V7状态对局部分层患者的PFS、OS和CSS进行Kaplan-Meier分析(一,b条,c（c）)或局部晚期疾病(d日,e（电子）,（f）). PFS：无进展生存；OS：总生存率；CSS：癌症特异性生存

讨论

自从Huggins和Hodges首次发现前列腺癌对雄激素信号的依赖性以来[32]，激素治疗被认为是局部晚期和转移性前列腺癌的标准治疗方法。AHT旨在提高高危局限性前列腺癌、手术切缘阳性和病理阳性淋巴结患者的长期生存率[24,33]. 尽管一些回顾性研究表明，AHT不能为最小淋巴结患者提供显著的预后益处[12,34]一项RCT研究表明，早期AHT可显著改善高危前列腺癌患者的CCS和OS[10]. 该发现表明RP加术后AHT是高危前列腺癌多模式治疗策略的重要组成部分。不幸的是，尽管AHT可以在几年内控制疾病的发展，但大多数患者都会复发甚至死亡[35]这与我们的生存监测数据一致。

不少学者认为，抗ADT的一个原因是AR剪接变异体的产生。到目前为止，已经鉴定出30多种不同的AR剪接变体[36]. 在这些变体中，AR-V7是最常见的一种[13,14,37]. AR-V7是一种截短的雄激素受体蛋白，它保留了反式激活的N末端结构域，而缺少C末端配体结合结构域[13,15]. 它可以促进靶基因的激活，而与血清雄激素水平无关，从而导致前列腺癌的发展和生长[29]. 因此，AR-V7的表达可能表明ARSi或ADT的反应和预后较差[38]. 我们以前的回顾性研究表明，AR-V7在新诊断前列腺癌中的表达与ADT的预后和疗效密切相关[21].

现在我们关注AHT。本研究旨在报告接受AHT治疗的AR-V7阳性患者的预后。尽管目前欧洲泌尿外科协会（EAU）指南仅建议对pN+患者进行前列腺癌术后AHT治疗，但在中国，RP后AHT可能被视为对高危局部和局部晚期前列腺癌患者的有效治疗[39,40]. 此外，在中国，由于担心放疗并发症，相当多的患者选择接受AHT而不是辅助放疗。

nmHSPC的AR-V7阳性率在不同的研究中差异很大[17,21,26——29]（1.6%至91.8%），这可能是因为TN分期、种族和抗体的差异。De Bono、Plymate及其同事报告了一项研究[17]，作者对AR-V7抗体ab198394进行了出色而专业的鉴定(EPR15656或EP343）。此外，为了确保由ab198394检测到的蛋白质，Heng L等人[25]对选定的前列腺癌患者新鲜组织进行蛋白质和RNA分离，然后进行western blot和qPCR分析。他们发现，由ab198394以正确的大小检测到AR-V7，并将其作为前列腺癌组织中西区的主要蛋白质，这一发现与De Bono的研究结果一致，当时对类似样本进行了分析。此外，Kaczorowski A等人[26]在高危前列腺癌患者队列中直接比较用于AR-V7免疫检测的两种抗体（克隆AG10008和RM7）。尽管AR-V7阳性TMA核心的总体比率是可比较的（AG10008，24.9%；RM7，21%），但阳性核心相同染色强度的一致性百分比仅为7%。显然，迫切需要改进前列腺癌中功能性AR-V7的检测。我们之前的研究报告显示，nmHSPC的AR-V7阳性率为11.1%[21]低于当前研究（19.1%）。这种差异可能是因为纳入了较低T期（<T2）和先前研究中使用活检组织所致[21,25]. 我们的结果表明，AR-V7是接受辅助治疗的高危前列腺癌患者PFS、OS和CSS的独立危险因素。在亚组分析中，我们的结果显示AR-V7状态是局部晚期疾病中OS和CSS的独立危险因素，但不是局部疾病。Xin等人证明，AR-V7阳性肿瘤细胞的存在与接受辅助治疗的患者无BCR生存的不良预后有关[41]. 这两项研究的纳入标准不同。本研究仅选择前列腺癌根治术后接受辅助雄激素消除治疗的患者。Xin等人收集了所有接受辅助治疗的患者，包括新辅助抗激素治疗、辅助抗激素或放射治疗。此外，我们的研究有更多的高危患者。

尽管最近在晚期前列腺癌方面取得了医学进展，但在过去几十年中，对于仅由ADT构成的高危疾病患者，系统性辅助治疗的发展相对停滞。新型激素疗法可能为肿瘤学家提供更有效的辅助药物，可能为临床医生治疗高危局限性前列腺癌患者提供有效的辅助治疗选择。一些回顾性队列研究表明，与单独使用ADT相比，辅助放疗加ADT与OS改善相关（HR=1.5）[42]. 对于AR-V7阳性前列腺癌患者，需要一种新的治疗策略来改善治疗结果。Antonarakis及其同事证明，在AR-V7阳性患者中，紫杉烷类药物似乎比苯扎鲁胺或阿比特龙更有效[43]. 此外，AR-V7阳性患者也可能受益于直接靶向AR-V7的药物，如ASC-J9、顺铂、氯硝柳胺等[44].

限制

首先，由于本研究的回顾性和观察性以及有限的案例，可能出现了选择偏差。其次，因为研究中的所有患者都来自中国中部的一个中心，所以在将我们的结果推广到其他人群时应该谨慎。第三，本研究中没有接受RT和AHT治疗的患者。最后但并非最不重要的是，一些患者为pN0，根据当前EAU指南，他们不建议接受AHT。迫切需要进行前瞻性多中心研究。然而，我们的研究结果鼓励前瞻性研究测试核AR-V7蛋白作为高危患者侵袭性肿瘤特征标记物的作用。

结论

前列腺癌组织中AR-V7的存在与接受AHT患者PFS、OS和CSS的不良预后独立相关。因此，核AR-V7蛋白的表达确定了前列腺癌根治术时高危患者中具有显著侵袭性生长特征的肿瘤子集。

致谢

感谢所有合著者和参与者。

缩写

AA公司抗雄激素
ADT公司雄激素剥夺治疗
自动油门激素辅助疗法
ARSi公司雄激素受体信号通路抑制剂
AR-V7型雄激素受体拼接变异体7
左前配置总成雄激素受体全长
业务连续性审查生物化学复发
驾驶室联合雄激素阻断
中国铁建股份有限公司抗去势前列腺癌
CSS公司癌症特殊生存期
计算机断层扫描计算机断层扫描
ePLND公司盆腔扩大淋巴结清扫
人力资源危险比
热休克蛋白C激素敏感性前列腺癌
国际控股公司免疫组织化学
LHRHa公司促黄体生成素释放激素类似物
nmHSPC公司非转移性激素敏感性前列腺癌
操作系统总体生存率
个人理财服务无进展生存
PSA公司前列腺特异性抗原
PSAD公司前列腺特异性抗原密度
RCT公司随机临床试验
RP公司根治性前列腺切除术
RT公司放射治疗科

作者的贡献

李博士和欧阳博士完全可以访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Wei Ouang博士、Yucong Zhang博士对这项工作做出了同等贡献。研究概念和设计：Heng Li。数据的采集、分析或解释：所有作者。手稿起草人：魏欧阳、张宇聪。对重要知识内容的手稿进行批判性修订：所有作者。统计分析：恒力、魏欧阳。获得资金：李恒、刘夏明。行政、技术或物质支持：华旭、胡志泉。研究监督：王绍刚、叶章群。作者阅读并批准了最终稿。

基金

湖北省自然科学基金（批准号：2018CFB459）、国家自然科学基金项目（批准号82072838、81702518）、华中科技大学（批准号2019kfyXKJC06）资助。

数据和材料的可用性

用于支持本研究结果的数据可向相应作者索取。

声明

道德批准和参与同意

本研究按照赫尔辛基宣言的伦理标准进行，并经华中科技大学同济医院（中国武汉）伦理审查委员会批准（参考号：TJ-IRB20170801），并在中国临床试验注册中心（NO ChiCTR1800015334，http://www.chictr.org.cn/)。

出版同意书

所有合著者都同意发表。

竞争性利益

我们声明没有竞争性利益。

脚注

出版商笔记

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

魏欧阳和张宇聪对这项工作做出了同等贡献。

参与者信息

刘夏明，nc.ude.tsuh@77uilmX。

李恒，moc.361@umjtgnehil。

工具书类

1Bray F、Ferlay J、Soerjomataram I、Siegel RL、Torre LA、Jemal A.2018年全球癌症统计：GLOBOCAN对185个国家36种癌症的全球发病率和死亡率的估计。CA癌症临床杂志。2018;68(6):394–424. doi:10.3322/caac.21492。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
2Chen W，Zheng R，Baade PD，Zhang S，Zeng H，Bray F，Jemal A，Yu XQ，He J.中国癌症统计，2015。CA癌症临床杂志。2016;66(2):115–132. doi:10.3322/caac.21338。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
三。Namiki M，Konaka H。对于高危/局部晚期前列腺癌，什么是合适的新辅助剂/辅助雄激素剥夺？亚洲安德洛尔杂志。2011;13(4):624–625. doi:10.1038/ajax.2011.74。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
4卡弗理学学士，Bianco FJ，Jr，Scardino PT，Eastham JA。临床分期T3前列腺癌患者行根治性前列腺切除术后的长期预后。乌洛尔杂志。2006;176(2):564–568. doi:10.1016/j.juro.2006.03.093。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
5Nguyen CT、Reuther AM、Stephenson AJ、Klein EA、Jones JS。高危前列腺癌的具体定义对无生化复发生存率的影响很小。乌洛尔杂志。2009;181(1):75–80. doi:10.1016/j.juro.2008.09.027。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
6Petrovich Z、Lieskovsky G、Stein JP、Huberman M、Skinner DG。pT3N0前列腺癌单纯手术与手术及辅助放射治疗的比较。北京大学国际。2002;89(6):604–611. doi:10.1046/j.1464-410x.2002.02698.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
7Roehl KA、Han M、Ramos CG、Antenor JA、Catalona WJ。3478名连续患者耻骨后前列腺解剖根治术后癌症进展和生存率：长期结果。乌洛尔杂志。2004;172(3):910–914. doi:10.1097/01.ju.0000134888.22332.bb。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
8Yossepowitch O，Eggener SE，Bianco FJ，Jr，Carver BS，Serio A，Scardino PT等。前列腺癌根治术治疗临床局限性高危前列腺癌：风险评估方法的关键分析。乌洛尔杂志。2007;178(2):493–499. doi:10.1016/j.juro.2007.03.105。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
9Messing EM、Manola J、Sarosdy M、Wilding G、Crawford ED、Trump D。结节阳性前列腺癌患者前列腺癌根治术和盆腔淋巴结切除术后即时激素治疗与观察结果的比较。N英格兰医学杂志。1999;341(24):1781–1788. doi:10.1056/NEJM199912093412401。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
10Messing EM、Manola J、Yao J、Kiernan M、Crawford D、Wilding G等。前列腺癌根治术和盆腔淋巴结切除术后结节阳性前列腺癌患者的即时与延迟雄激素剥夺治疗。《柳叶刀肿瘤学》。2006;7(6):472–479. doi:10.1016/S1470-2045（06）70700-8。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
11Wirth MP、Weissbach L、Marx FJ、Heckl W、Jellinghaus W、Riedmiller H、Noack B、Hinke A、Froehner M。局部晚期淋巴结阴性前列腺癌根治术后氟他胺辅助治疗与观察的前瞻性随机试验。欧洲泌尿外科学会。2004;45（3） ：267–270。doi:10.1016/j.eururo.2003.10.13。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
12McLeod DG、Iversen P、See WA、Morris T、Armstrong J、Wirth MP等。比卡鲁胺150 mg联合标准治疗与单独标准治疗早期前列腺癌。北京大学国际。2006;97(2):247–254. doi:10.1111/j.1464-410X.2005.06051.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
13Hu R，Dunn TA，Wei S，Isharwal S，Veltri RW，Humphreys E，Han M，Partin AW，Vessella RL，Isaacs WB，Bova GS，Luo J.来源于隐匿外显子剪接的利甘肽依赖性雄激素受体变体表示激素难治性前列腺癌。癌症研究。2009;69(1):16–22. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2764。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
14Guo Z，Yang X，Sun F，Jiang R，Linn DE，Chen H，Chen H.，Kong X，Melamed J，Tepper CG，Kung HJ，Brodie AMH，Edwards J，Qiu Y.前列腺癌进展期间，一种新型雄激素受体剪接变体上调，并促进雄激素耗竭耐受性生长。癌症研究。2009;69(6):2305–2313. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3795。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
15Dehm SM，Schmidt LJ，Heemers HV，Vessella RL，Tindall DJ。新雄激素受体外显子的剪接产生一个组成活性雄激素受体，该受体介导前列腺癌治疗抵抗。癌症研究。2008;68（13） ：5469–5477。doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-0594。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
16Antonarakis ES、Lu C、Wang H、Luber B、Nakazawa M、Roeser JC、Chen Y、Mohammad TA、Chen Y、Fedor HL、Lotan TL、Zheng Q、de Marzo AM、Isaacs JT、Isaass WB、Nadal R、Paller CJ、Denmeade SR、Carducci MA、Eisenberger MA、Luo J.AR-V7与前列腺癌对苯扎鲁胺和阿比特龙的耐药性。N英格兰医学杂志。2014;371（11） ：1028–1038。doi:10.1056/NEJMoa1315815。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
17Welti J、Rodrigues DN、Sharp A、Sun S、Lorente D、Riisnaes R、Figueiredo I、Zafeiriou Z、Rescigno P、de Bono JS、Plymate SR。转移性去势耐受性前列腺癌雄激素受体剪接变异体-7蛋白表达新免疫组化分析的分析验证和临床鉴定。欧洲泌尿外科学会。2016;70(4):599–608. doi:10.1016/j.eururo.2016.03.049。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
18Wang Z，Shen H，Liang Z，Mao Y，Wang C，Xie L.雄激素受体剪接变异体7在激素敏感性前列腺癌治疗中的特征：一项系统综述和荟萃分析。癌细胞国际。2020;20(1):149. doi:10.1186/s12935-020-01229-4。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
19Wang J，Zhang Y，Wei C，Gao X，Yuan P，Gan J，Li R，Liu Z，Wang T，Wang S，Liu J，Liu X.雄激素受体剪接变异体7在转移性去势耐药前列腺癌治疗中的预测价值：一项系统综述和荟萃分析。前肿瘤。2020;10：562504.网址：10.3389/fonc.2020.562504。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
20Wang Z，Shen H，Ma N，Li Q，Mao Y，Wang C，Xie L.雄激素受体剪接变异体7在新型激素治疗或化疗治疗的去势耐药前列腺癌中的预后价值：一项系统综述和荟萃分析。前肿瘤。2020;10：572590.doi:10.3389/fonc.2020.572590。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
21Li H，Wang Z，Xiao W，Yan L，Guan W，Hu Z，Wu L，Huang Q，Wang J，Xu H，Zhang X，Ye Z.雄激素受体剪接变异体-7-阳性前列腺癌：一种新的分子亚型，在新诊断患者中雄激素增殖治疗结果显著较差。中度病理学。2018;31(1):198–208. doi:10.1038/modpathol.2017.74。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
22Yanqun Na ZY公司。孙光浩、孙银浩。中国泌尿系统疾病诊断和治疗指南。北京：人民医学出版社；2013[谷歌学者]
23Scher HI、Morris MJ、Stadler WM、Higano C、Basch E、Fizazi K等。去势耐受性前列腺癌的试验设计和目标：前列腺癌临床试验工作组3的最新建议。临床肿瘤学杂志。2016;34(12):1402–1418. doi:10.1200/JCO.2015.64.2702。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
24Ghavamian R，Bergstralh EJ，Blute ML，Slezak J，Zincke H.根治性耻骨后前列腺切除术加睾丸切除术与单纯睾丸切除术治疗pTxN+前列腺癌：匹配比较。乌洛尔杂志。1999;161(4):1223–1227. doi:10.1016/S0022-5347（01）61640-9。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
25Li H，Zhang Y，Li D，Ma X，Xu K，Ding B等。雄激素受体剪接变异体7预测接受雄激素剥夺治疗的转移性激素敏感前列腺癌患者的反应更短。欧洲乌拉尔。2021.2016年10月10日/j.eururo.2021.01.037。[公共医学]
26Kaczorowski A、Chen X、Herpel E、Merseburger AS、Kristiansen G、Bernemann C、Hohenfellner M、Cronauer MV、Duensing S。抗体选择影响原发性前列腺癌中AR-V7的检测。癌症治疗研究委员会。2020;24：100186.doi:10.1016/j.ctarc.2020.100186。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
27Sharp A、Coleman I、Yuan W、Sprenger C、Dolling D、Rodrigues DN、Russo JW、Figueiredo I、Bertan C、Seed G、Riisnaes R、Uo T、Neeb A、Welti J、Morrissey C、Carreira S、Luo J、Nelson PS、Balk SP、True LD、de Bono JS、Plymate SR。前列腺癌中雄激素受体剪接变异体-7的表达与去势抵抗有关。临床投资杂志。2019;129(1):192–208. doi:10.1172/JCI122819。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
28Kallio HML、Hieta R、Latonen L、Brofeldt A、Annala M、Kivinummi K、Tammela TL、Nykter M、Isaacs WB、Lilja HG、Bova GS、Visakorpi T。组成活性雄激素受体剪接变体AR-V3、AR-V7和AR-V9在去势耐受性前列腺癌转移瘤中共同表达。英国癌症杂志。2018;119（3） ：347–356。doi:10.1038/s41416-018-0172-0。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
29曲Y，戴B，叶D，孔Y，常K，贾Z，杨X，张H，朱Y，石G。组分活性AR-V7在去势耐受性前列腺癌的发展和进展中起着重要作用。科学代表。2015;5（1） ：7654。doi:10.1038/srep07654。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
30Mir C、Shariat SF、van der Kwast TH、Ashfaq R、Lotan Y、Evans A、Skeldon S、Hanna S、Vajpeyi R、Kuk C、Alkhateeb S、Morote J、van Rhijn BWG、Bostrom P、Yao J、Miyamoto H、Jewett M、Fleshner N、Messing E、Zlotta AR。雄激素受体表达缺失与病理分期、分级、，膀胱癌的性别或结局：一项大型多机构研究。北京大学国际。2011;108(1):24–30. doi:10.1111/j.1464-410X.2010.09834.x。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
31Nuzzo PV、Rubagotti A、Zinoli L、Ricci F、Salvi S、Boccardo S、Bocardo F。前列腺癌中基质和上皮性骨膜蛋白表达的预测价值：与临床病理特征和生化复发或死亡风险的相关性。BMC癌症。2012;12(1):625. doi:10.1186/1471-2407-12-625。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
32Huggins C，Hodges CV.前列腺癌研究。去势、雌激素和雄激素注射对前列腺转移癌患者血清磷酸酶的影响。CA癌症临床杂志。1972;22(4):232–240. doi:10.3322/canjclin.22.4.232。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
33Engel J、Bastian PJ、Baur H、Beer V、Chaussy C、Gschwend JE、Obernder R、Rothenberger KH、Stief CG、Hölzel D。前列腺癌淋巴结阳性患者根治性前列腺切除术的生存益处。欧洲泌尿外科学会。2010;57(5):754–761. doi:10.1016/j.eururo.2009.12.034。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
34Wong YN、Freedland S、Egleston B、Hudes G、Schwartz JS、Armstrong K。雄激素剥夺治疗对结节阳性前列腺癌的作用。临床肿瘤学杂志。2009;27(1):100–105. doi:10.1200/JCO.2007.14.2042。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
35Horwich A、Parker C、de Reijke T、Kataja V，EGW前列腺癌组：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南。安·昂科尔。2013;24（补充6）：vi106–vi114。doi:10.1093/annonc/mdt208。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
36Wach S、Taubert H、Cronauer M。雄激素受体剪接变体的作用、临床相关性和治疗选择。世界泌尿外科杂志。2020;38(3):647–656. doi:10.1007/s00345-018-02619-0。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
37徐杰，邱莹。雄激素受体剪接变异体在前列腺癌转移中的作用。亚洲泌尿外科杂志。2016;三(4):177–184. doi:10.1016/j.ajur.2016.08.003。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
38Scher HI、Lu D、Schreiber NA、Louw J、Graf RP、Vargas HA、Johnson A、Jendrisak A、Bambury R、Danila D、McLaughlin B、Wahl J、Greene SB、Heller G、Marrinucci D、Fleisher M、Dittamore R。循环肿瘤细胞AR-V7作为治疗特异性生物标记物与去势耐受性前列腺癌的预后和生存率的相关性。JAMA Oncol公司。2016;2(11):1441–1449. doi:10.1001/jamancol.2016.1828。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
39叶德，张伟，马力，杜C，谢力，黄毅，等。高危局部和局部晚期前列腺癌根治术后辅助激素治疗：国内首次多中心观察研究。Chin J癌症研究。2019;31：511–520。doi:10.21147/j.issn.1000-9604.2019.03.13。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
40欧洲联盟。EAU年度大会上提出的指导方针。EAU指南办公室，荷兰阿纳姆，ISBN 978-94-92671-07-3；2020
41Chen X，Bernemann C，Tolkach Y，Heller M，Nientiedt C，Falkenstein M等。原发性前列腺癌核AR-V7蛋白的过度表达是接受辅助治疗的高危男性患者的独立阴性预后标志物。Urol Oncol公司。2018;36：161 e19–161 e30。doi:10.1016/j.urolonc.2017.11.001。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
42Jegadeesh N，Liu Y，Zhang C，Zhong J，Cassidy RJ，Gillespie T，Kucuk O，Rossi P，Master VA，Alemozaffar M，Jani AB.辅助放射治疗在病理性淋巴结阳性前列腺癌中的作用。癌症。2017;123(3):512–520. doi:10.1002/cncr.30373。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
43Antonarakis ES，Lu C，Luber B，Wang H，Chen Y，Nakazawa M，Nadal R，Paller CJ，Denmeade SR，Carducci MA，Eisenberger MA，Luo J.雄激素受体剪接变异体7和紫杉醇化疗对转移性去势抵抗前列腺癌患者的疗效。JAMA Oncol公司。2015;1(5):582–591. doi:10.1001/jamancol.2015.1341。 [PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
44郭C，叶S，牛Y，李G，郑J，李L，Chang C.以雄激素受体为靶点与以雄激素为靶点抑制去势耐药前列腺癌。癌症快报。2017;397:133–143. doi:10.1016/j.canlet.2017.03.022。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
文章来自生物标志物研究由以下人员提供BMC公司