前扣带回在平移疼痛研究中的作用

摘要

介绍

疼痛是一种多层面的体验，已被定义并分为不同的类别和阶段。根据持续时间，疼痛被简单地分为暂时性、急性和慢性疼痛（图1). 当皮肤和组织在没有损伤的情况下接受伤害性刺激时，会引发暂时性疼痛。急性疼痛持续时间相对较短，是由组织损伤引起的。慢性或持续性疼痛通常由组织损伤或神经损伤触发，这些损伤可能超过身体的治愈能力。即使在完成治疗后，慢性或持续性疼痛仍会持续并有长期变化。鉴于疼痛感是伤害性系统内生理和/或病理过程的结果，另一种分类为生理性和病理性疼痛（图1)被更广泛地接受[1–三]. 生理性疼痛主要指暂时性疼痛，有时也包括急性疼痛，具有促进避免进一步损伤的适应性功能。它通常被称为“好的疼痛”，是一种生存警告系统，通过影响有机体退出有害刺激来保护有机体。病理性疼痛（也称为临床疼痛，详见下文）与慢性疼痛有很大的重叠，发生于强烈或持续的有害刺激导致身体组织损伤时，以及刺激过度强烈或持续时间过长导致组织损伤甚至神经损伤时[4].

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图1

疼痛的分类及其主要特征。根据不同的特征，疼痛可分为三类。I类以持续时间为特征：短暂、急性和慢性/持续疼痛。第二类基于起始刺激和功能。生理性疼痛主要与有害刺激和保护功能有关，可进一步分为生理性疼痛和伤害性疼痛。病理性疼痛包括炎症性疼痛、神经性疼痛和癌症疼痛。神经基质-外周神经系统（PNS）或中枢神经系统（CNS）参与生理和病理疼痛。

前扣带回（ACC）是边缘系统的关键区域，参与多种认知和情绪处理。它最基本的功能是冲突监视、错误检测和注意[5–7]. 与错误检测和冲突监控理论有关，ACC也在基于奖励的学习和任务执行前的预期中发挥作用[8–10]和性吸引刺激引起的快感[11]. 另一方面，ACC最常与所有皮层区域的疼痛处理相关。与认知和情绪的高级功能相关，ACC被认为与情感性疼痛有关[12,13]. 我们之前的一系列研究表明，ACC神经元的兴奋性活动对疼痛相关的负面情绪是必要的[14–18]. 基于我们和其他实验室的研究，我们回顾了ACC在情感性疼痛中的作用[19]但ACC是否以及如何解码和区分感觉疼痛和情感疼痛是一个长期存在的争议。

人体功能成像研究[20–24]大鼠模型的功能磁共振成像（fMRI）研究[25–27]已经揭示了ACC在疼痛状况期间被激活。临床上，一些研究表明，ACC手术消融（扣带回切开术和扣带回切除术）或阻断ACC的主要投射通路后，疼痛的感觉成分减少[28,29]. 有趣的是，最近的一项研究表明，ACC在无痛患者和对照个体中均正常激活，没有显著差异，这与其他疼痛刺激通常激活的疼痛矩阵区域相似[30]. 因此，皮层区域实际上是如何操纵疼痛感的？他们是直接解码疼痛感知，还是仅在控制情感疼痛时才影响感官疼痛？

在这篇专题综述中，我们试图展示ACC在疼痛处理中的作用，并利用各种疼痛检测积累的证据讨论共性和差异。我们首先对ACC及其在不同疼痛类别中的功能进行了临床前动物研究，以讨论其机制。然后我们讨论了使用有创和无创ACC刺激治疗疼痛的临床方法。为了总结这些在不同疼痛条件下对ACC的翻译研究，我们提出了对ACC作用的更好理解。

ACC在临床前疼痛模型中的作用

尽管过去几十年来疼痛研究取得了重大进展，但疼痛现象的复杂性使其难以解决。ACC在不同的疼痛状态和类别中扮演着有据可查的角色，似乎是一个很好的切入点。在本节中，我们回顾了ACC在动物模型中生理和病理疼痛中的功能。与人类的临床研究不同，动物不能自我报告，但对其在伤害性刺激下的行为进行评分是可靠和客观的[31]. 在临床前研究中，生理性疼痛通常会向ACC诱导生理性或伤害性信号输入，通常在具有保护功能的外周神经系统中（图1). 病理性疼痛是由周围和中枢神经系统的组织损伤（炎症疼痛）和神经损伤（神经病理性疼痛），或肿瘤浸润和转移（癌痛）引起的（图1). 炎症、神经病和癌痛的病因从根本上是不同的（图1). 损伤和炎症导致内在免疫级联反应，可能增加炎症细胞、损伤细胞和血细胞释放活性因子[32]. 诱导的炎症系统有助于愈合和修复。神经病理性疼痛是由外周末梢和中枢神经系统的神经损伤或功能障碍引起的；它持续存在，包括痛觉过敏和痛觉超敏的成分[33]. 癌症疼痛可能涉及具有独特特征的炎症和神经病理性疼痛的复杂组合[34].

尽管疼痛被分为不同的类别，但疼痛处理并不是独立的。例如，在某些情况下，神经病理性疼痛可能与神经周围或神经内炎症有关[35]. ACC的过度活动导致神经病理性疼痛诱导的焦虑抑郁行为[36]. 尤其是对于癌症疼痛，炎症反应在早期是不可避免的，而神经系统在晚期则会受到侵犯[37]. 此外，大多数与疼痛相关的情绪模型都是由炎症或神经性疼痛引起的，随着时间的推移，其持续性会增强这些情绪[19,38]. 相反，焦虑和对疼痛的恐惧会显著改变感知到的疼痛[39–41]. 最近一项对大鼠模型的研究表明，有令人信服的证据表明，ACC（区域24a和24b）包含对感觉疼痛和疼痛相关情绪作出反应的镜像神经元。当大鼠经历疼痛并目睹另一只大鼠处于疼痛中时，ACC中的镜像神经元会做出反应，但当大鼠经历电击引起的恐惧时，这些神经元不会做出反应[42]. 这项有趣的研究与之前的研究一致，即感觉到和看到的疼痛会在ACC和岛叶皮层引发相同的活动[43].

生理性疼痛和ACC

局部损伤后，伤害感受器及其中枢联系，甚至自主神经系统可能发生变化[44]. 生理性疼痛包括有害刺激引起的伤害性戒断或其他容易引起的行为。解剖学研究表明，丘脑内侧/层内核含有伤害性神经元，这些神经元接受来自脊髓丘脑束的有害输入[45–49]，然后向ACC发送投影[50–55]. ACC中的阿片受体是伤害性过程的进一步证据[56–59].大多数关于ACC在生理疼痛方面的最早研究都是在人类受试者身上进行的。Lenz及其同事通过使用疼痛的皮肤刺激表明，人类的前扣带回接受直接的伤害性输入[60]. 戴维斯等从fMRI研究中检测到人类生理疼痛[23,61]. ACC通过正中神经经皮电刺激激活[61]无害或有害的热刺激激活ACC的不同部分[23]. 除了躯体疼痛外，内脏疼痛也是一个重大的临床挑战，针对内脏疼痛的有效行为程序的开发将有助于理解和发展对内脏各种疼痛状况的有效治疗[62]. 肠易激综合征（IBS）患者对内脏膨胀过敏。30年前，Saper和Neafsey都发现电刺激嘴侧ACC可引起自主或内脏反应[63,64]. 磁共振成像（MRI）研究报告称，IBS患者在经历实验性和预期性直肠疼痛时，ACC、丘脑、岛叶和前额叶皮层激活[65–69].

然而，一些人体研究并不一致。正电子发射断层扫描（PET）研究表明，在两名正常受试者的有害热刺激期间，ACC内的血流量升高[20–22,24,70–76]慢性疼痛患者在疼痛状态下[77]. 双侧扣带回切开术治疗分裂情感障碍[78]慢性抑郁症或强迫症[79]Dostrovsky及其同事发现，扣带回切断术降低了疼痛的强度和情感成分，有害的热刺激或机械刺激（而非电刺激）改变了清醒人体ACC神经元的活动。然而，许多研究小组也报告说，扣带回切断术强烈抑制了与疼痛相关的情绪和回避，而不会影响受试者识别伤害性刺激的位置和强度的能力[80–86].

除了有争议的人类研究外，动物研究在生理疼痛研究方面更加一致。沙弗及其同事于1888年在一只猴子模型中首次得出ACC在痛觉中的作用的结论，并表明扣带皮层的损伤会降低痛觉[87,88]. 根据伊万·巴甫洛夫的经典条件反射理论，对扣带切除动物的行为测试表明，ACC对于学习避免有害的足震至关重要[89–94]. 为了测量ACC在动物生理疼痛行为中的作用，机械刺激（轻触、按压或轻敲皮肤是无害的刺激；剧烈捏或挤压是有害的刺激）、热刺激（辐射热、热水/冷水刺激）、，可以进行电刺激（伤害性输入的电生理激活、脚电击）和/或化学刺激（福尔马林试验）。Shyu及其同事证明，机械刺激诱导的丘脑内侧传入神经的伤害性输入（结合电刺激）会导致ACC的神经元反应和突触可塑性（表1) [95–97]. 研究表明，ACC中的毒理特异性细胞通过植入ACC的电极来记录大鼠的电生理信号，从而编码有害刺激强度[98]，兔子[99]和猕猴[100]. 值得注意的是，脊髓伤害感受的下降促进作用，如由伤害性加热引起的甩尾反射或缩爪潜伏期，受到ACC激活的调节通过电刺激兴奋性神经元或化学激活谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体或代谢性谷氨酸受体[101–103]. 一般来说，ACC的下行易化作用调节头端腹侧髓质（RVM）的神经元活动[102]，背侧网状核[103]、和丘脑[104]. 有争议的是，在最近的一项研究中，陈等。发现ACC对脊髓中感觉突触传递的下行调制没有激活RVM[101]. 在内脏疼痛大鼠模型中，通过记录结肠扩张（CRD）期间ACC中单个神经元的活动，Li和同事报告了ACC对内脏疼痛和内脏疼痛诱导的厌恶反应[105,106].

表1

ACC治疗生理性疼痛。

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ES，电刺激；TES，经皮ES；MS，机械刺激；TS，热刺激；CS，化学刺激；FF，脚弹试验；PL，提爪/舔爪；OPS，光刺激；VMR，内脏运动反应；CRD，结肠扩张

总之，不同物种ACC中的伤害性神经元对不同类型的伤害性刺激引起的生理疼痛作出反应。内侧丘脑的外周伤害性刺激或伤害性输入增加ACC的神经元活动和突触可塑性。ACC的激活除了具有接收伤害性信号的功能外，还可能促进脊髓伤害性反应，并导致慢性神经病理性疼痛[101]. 然而，一些研究报告称ACC参与下降抑制控制通过中脑导水管周围灰质（PAG）、中缝大核和脊髓中的宽动态范围神经元[107,108]. 经典的化学刺激，福尔马林试验，被用来测量生理和病理疼痛。ACC的激活显著降低福尔马林试验的急性生理期和晚期炎症期[109]而ACC的病变抑制福尔马林诱发的伤害性行为的丧失[108]表明ACC在啮齿动物和灵长类动物的疼痛相关伤害性加工中的功能可能依赖于不同的疼痛状态。

病理性疼痛和ACC

炎症性疼痛

炎症性疼痛是一种持续时间长、不可避免的反应，涉及脊髓上组织。作为常规手术，将炎症介质注射到后爪或膝/踝关节，以建立炎症疼痛的啮齿动物模型[110]. 福尔马林、完全弗氏佐剂（CFA）、辣椒素、角叉菜胶、尿酸盐晶体和酵母多糖被广泛用作炎症剂（表2). 皮下注射伤害感受器致敏分子，如促炎细胞因子、P物质、血清素和前列腺素，也被用于诱导炎症反应。福尔马林试验（将福尔马林稀释注射到脚掌中）通常用于炎症疼痛的研究。在啮齿动物身上测量舔注射的爪子的潜伏期。福尔马林引起的舔舔活动有两个明显的阶段：早期阶段在前5分钟（作为急性疼痛的衡量标准），晚期阶段在注射后20至30分钟持续（作为炎症疼痛的衡量指标）[111]. 除了福尔马林试验外，炎性疼痛的行为测试范式将机械或热刺激的撤退反应作为一种反射行为进行测量。佐剂的注射触发了反映炎症反应的刺激反应功能，如异常性疼痛（对无害刺激的戒断阈值降低）和痛觉过敏（对正常有害刺激的戒断反应增强）[112,113]. 热痛觉过敏试验（如热板试验、甩尾试验、哈格里夫斯试验）、机械痛觉超敏试验（如冯·弗雷纤维、应变仪）和握力/强度试验主要用于炎症疼痛的动物行为试验（表2).

表2

ACC中炎症疼痛的治疗。

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代理：FM、福尔马林；BV，蜂毒；CFA，完全弗氏佐剂；CP，辣椒素；CG，卡拉胶；EA，蛋清；MO、芥末油；疼痛评估：FT、福尔马林试验；VF，冯-弗雷丝；FF，脚弹试验；HP、热板试验；CP、冷板试验；TF，甩尾反射；RH，辐射热；PF，爪子退缩反射；PL，提爪/舔爪；ES，电刺激；PEAP，场所逃避/回避范式；条件位置厌恶；F-CPA，福尔马林诱导CPA；EP，电生理记录；VMR，内脏运动反应；CRD，结肠扩张；VH，内脏过敏；TES，经皮电刺激；EPM，高架+迷宫；OF，开放场；TS，热刺激

与生理疼痛模型类似，在体外电生理研究证明，ACC神经元在炎性疼痛模型中增加了兴奋性[114,115]. 然而，在行为测试中发现生理性疼痛和炎症性疼痛之间存在差异。Vaccarino和Melzack报告称，ACC内微量注射利多卡因（临时损伤）可显著降低福尔马林疼痛评分[116,117]，但不影响舔足潜伏期，表明ACC在调节生理和病理疼痛方面具有不同的功能[116]. 更确凿的证据表明，ACC的电解损伤可以减少福尔马林试验在炎症性疼痛中的晚期，但不会影响急性疼痛（福尔马林试验的早期）[118]. 此外，在蜂毒（BV）诱导的炎性疼痛模型中的类似结果表明，ACC损伤对BV诱导的自发爪子舔反射没有影响，但降低了炎性爪子舔食行为和热/机械超敏反应[119].

Zhuo及其同事首次报道了ACC炎性疼痛的细胞机制的一系列研究。他们发现外周炎症增强了小鼠前脑靶向GluN2B的过度表达[120]在小鼠中异源表达海兔属选择性激活cAMP途径的章鱼胺受体（Apoa1）[121]. 作为支持证据，腺苷酸环化酶1（AC1）和AC8双敲除小鼠[122]和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）亚单位GluA1-基因敲除小鼠[123]表现出对炎症疼痛的行为反应减弱通过细胞外信号调节激酶（ERK）和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号通路。重要的是，这些转基因小鼠模型都没有对生理疼痛测试产生影响，例如热板测试、尾舔反射测试和机械退缩阈值[124]. 电生理记录显示，CFA诱导的啮齿动物炎症导致ACC突触中神经递质释放概率、可用小泡数量、突触传递、AMPAR GluR1表达和II组代谢性谷氨酸受体表达增加[123,125–127]. 在Ap-oa1小鼠的ACC中检测到突触前谷氨酸释放增强和谷氨酸传递增强[124]而在AC1和AC8双基因敲除小鼠中[125]和GluA1敲除小鼠[123]炎症诱导的突触传递增强减少。神经肽降钙素基因相关肽（CGRP）也可诱导兴奋性传递和突触可塑性通过ACC中的NMDAR和AC1[128]. 这些结果表明，突触前谷氨酸释放增强和谷氨酸能突触传递增强，包括AMPAR GluA1-ERK-CREB信号通路和CGRP-NMDAR GluN2B-AC1-cAMP通路都有助于炎症疼痛。为了支持这一点，一种广泛使用的中医疗法，即电针，已被证明可以通过ACC中的NMDAR或CREB通路降低福尔马林、CFA或角叉菜胶诱导的炎性疼痛强度[129,130]. 已发现四羟基二苯乙烯葡萄糖苷通过抑制小胶质细胞活化、神经元凋亡和GluN2B过度表达来缓解慢性CFA诱导的炎症疼痛[131]. 有趣的是，在CFA治疗后，ACC神经元也表现出双向调节。ACC锥体神经元的激活降低了伤害性机械阈值，而不影响CFA诱导的痛觉超敏反应，而抑制这些神经元或激活小白蛋白（PV）中间神经元对炎性伤害性反应具有镇痛作用[132].

内脏炎症引起的疼痛也是一个重大的临床挑战。Li及其同事发现，持续应用增强的内脏传入伤害性刺激输入会增加内脏超敏大鼠ACC神经元的反应（VH，通过注射鸡蛋蛋白引起的结肠过敏，i.p.）[106]. 电刺激ACC可增强正常大鼠对CRD的内脏运动反应（VMR），而ACC损伤可降低VH大鼠的VMR[133]. VH大鼠ACC中谷氨酸NMDAR激活增强[133,134]. 增强的GluN2B活性和ACC中的表达有助于VH大鼠的痛觉超敏和痛觉过敏[135,136]和磷酸化CaMKII突触后结合GluN2B的突触后位点调节VH ACC内脏疼痛[137]. 此外，VH与突触可塑性相关，电刺激诱导的内侧丘脑输入与ACC内脏疼痛有共同的通路[138]. CRD诱导的内脏疼痛和ACC激活参与长期疼痛相关影响[139]但与炎症作用无关[135]. 最近，通过使用酵母多糖注射诱导的内脏疼痛，ACC中胞质多腺苷酸化元件结合蛋白1（CPEB1）的表达和GluA1磷酸化增加[140].

有趣的是，伴随突触传递和突触前释放概率增强的炎性疼痛是ACC特异性的，并不发生在杏仁核或脊髓中[123]. 然而，ACC与初级躯体感觉（S1）皮层相对应，通过调节AMPAR–GABAaR平衡来编码CFA诱导的炎性疼痛[141]. 此外，CFA模型还通过减少微小和自发抑制性突触后电流以及减少囊泡GABA转运体的表达，诱导GABA能突触可塑性[142]. 星形胶质细胞也参与炎症性疼痛，但不参与神经病理性疼痛[143]. 外周注射CFA提高ACC中胶质纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA和蛋白表达水平[144]并促进长期光学响应通过NMDAR甘氨酸位点[143]. 此外，福尔马林或CFA诱发的炎性疼痛与机械刺激痛觉过敏爪子相结合时也会诱导回避行为，这反映了动物研究中炎性疼痛的情感成分[145,146]，我们将在下面讨论。总之，炎症性疼痛是编码的，并且在特定的调节下与ACC中的其他疼痛状态相关。一旦ACC被炎症性疼痛激活，ACC的治疗对生理性疼痛几乎没有影响。但与疼痛相关的情绪或记忆，以及炎症疼痛，可能会受到治疗的影响（表2).

神经病理性疼痛

神经病理性疼痛的一个特征是神经系统部分受损。Treede公司等.将神经病理性疼痛重新定义为神经系统中引发疼痛的功能障碍或病变[147]. 在目前的神经病理性疼痛临床前模型中，对刺激的增强反应被用作主要测量指标，因为大多数神经病理性痛患者对冷水或触摸等无害刺激的敏感性增加（痛觉超敏）[4]. 在人脑成像研究中，疼痛性神经病变会激活不同研究中的不同脑区。Moisset和Bouhasira发现神经病理性疼痛患者的ACC和岛叶明显激活，而初级躯体感觉（S1）和次级躯体感觉（S2）皮层和丘脑没有明显变化[148]. 相反，刷刺激诱发的超敏反应诱导与外侧丘脑、S1和S2相关的活动，而不是ACC和岛叶[149–152].

稀疏神经损伤（SNI）、坐骨神经松结扎引起的慢性收缩性损伤（CCI）、脊神经紧结扎（SNL）和坐骨神经部分紧结扎（PSL）通常被用作神经性疼痛的动物模型（表三) [153]. 爪子拔出潜伏期和拔出持续时间通常用于推断神经病变动物的疼痛和痛觉过敏。使用体内双光子成像和全细胞斑贴记录，ACC神经元在神经病理性疼痛的SNI模型中显示出增强的内在兴奋性和神经活动[154,155]. 此外，SNI模型中的神经元显示出树突复杂性和脊椎密度增加，谷氨酸释放增加兴奋性突触传递，兴奋性突触后电流中NMDAR/AMPAR比率增加，激活星形胶质细胞，SNI大鼠ACC中细胞外GABA减少抑制性突触传输[156–158]. 突触前释放概率和突触后AMPAR介导的传递增加，GluR1蛋白磷酸化/表达上调，ephrin A型受体4介导的后趋复合体/环体（APC/C-Cdh1）活性下调，生长抑素（SOM）激活/据报道，神经损伤小鼠的ACC中存在PV阳性GABA能神经元和促炎细胞因子[159–162]. 值得注意的是，ACC中GABA能神经元的化学基因激活降低了机械痛阈，而GABA能神经的化学基因抑制并不影响机械痛觉超敏[162]. 在糖尿病诱导的神经病变和周围神经损伤诱导的疼痛模型中，ACC中磷酸化蛋白激酶M-ζ（PKMζ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平显著升高[163–165]. 有趣的是，抑制PKMζ可降低神经病理性疼痛小鼠的机械性超敏反应和突触传递，并消除ACC神经元中的突触增强，但不影响生理性疼痛模型中的记忆恢复或尾舔反射和爪-带牵引阈值[163]. 最近，他们进一步表明，使用zeta抑制肽阻断PKMζ足以缓解小鼠的机械性痛觉超敏[166]. 除了神经病理性疼痛中的兴奋性和抑制性失衡外，Ca²⁺CCI模型中ACC神经元的通道和血清素系统也发生改变[167–169]多巴胺能系统还与ACC中的谷氨酸能传递相互作用，后者与神经病理性疼痛相关行为有关[170,171]. 通过使用幻觉疼痛作为一种特定的神经病理性疼痛模型，卓和同事发现，单个后肢的手指截肢可以诱导即刻早期基因的快速表达，增强感觉反应，并改变ACC的突触可塑性[172,173]. 此外，他们发现福尔马林注射诱导的炎症性疼痛和手指截肢诱导的神经病理性疼痛激活了不同类型的ERK，这表明ERK可能以不同的方式导致不同类型的病理性疼痛（表三) [124].

表3

ACC对神经病理性疼痛的治疗。

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神经病理性疼痛模型：SNI，无神经损伤；BA，臂丛神经撕脱伤；慢性缩窄性损伤；CPN，腓总神经结扎术；SNL，脊神经结扎；DAP，手指截肢；疼痛评估：心室颤动，von Frey纤丝；RH，辐射热；条件位置厌恶；TF，甩尾反射；HA、Hargreaves试验；EPM，高架加迷宫；OF，开放场；CP、冷板试验；AB，自主行为；CPP，条件位置偏好；上下文恐惧条件反射；EP，电生理记录；TS，热刺激

总之，这些发现表明，ACC神经元的激活发生在神经病理性疼痛中，如炎症性疼痛模型中。兴奋性/抑制性失衡，如突触前释放概率增加、AMPAR-GluR1水平上调和细胞外GABA水平下调，也与神经性疼痛有关，表明不同类型的病理性疼痛可能共享一定的信号通路来调节ACC中的突触传递和神经元兴奋性。同时，一些通路，如ERK，参与神经性和炎症性疼痛，但可能以不同的方式发挥作用，而其他通路，如PKMζ、血清素或多巴胺，可能在病理性疼痛中发挥更特殊的作用。

癌症疼痛

癌痛主要由远处转移的肿瘤引起，如乳腺、前列腺、肺和骨。肿瘤对神经和中空脏器的浸润导致第二常见的癌痛。其他形式的癌症疼痛是由化疗、放疗或手术等治疗引起的。由于常用止痛药的不足和成瘾等副作用，癌症疼痛已成为一个主要的临床问题。在人类中，手术环带切开术是治疗慢性癌症患者的一种成功方法[82,174–176]. 在Ballitine的研究中等扣带回切开术缓解了60%以上晚期癌症疼痛或非恶性疼痛患者的疼痛症状[82].通过将溶骨性纤维肉瘤细胞、乳腺癌细胞或前列腺癌细胞植入骨骼，已经建立了癌症疼痛的动物模型[177]. 在癌痛小鼠模型中，在荷瘤小鼠的嘴侧ACC突触处，NMDAR/AMPAR比值降低，并诱导NMDAR依赖性长期抑制，同时伴有机械性超敏反应[178]. 徐等显示ACC中的GluN2B是RNAi用于骨癌相关疼痛大鼠模型疼痛治疗的潜在靶点。他们发现rACC中特定的siRNA介导的GluN2B下调导致机械性超敏和热性痛觉过敏的减轻（表4) [179].

表4

ACC对癌症疼痛的治疗。

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ACC在临床疼痛管理中的神经调节作用

有多种治疗方法可以帮助减轻症状和控制慢性疼痛。例如，口服药物是使用最广泛的治疗方法；它们包括非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚和阿片类药物。然而，这些系统治疗总是有显著的副作用。在急性和晚期疼痛的治疗中，类阿片相对高效，但已成为与成瘾、可用性和过度描述相关的类阿片危机的主要驱动因素[180]. 此外，加巴喷丁和卡马西平等外用药物在神经病理性疼痛治疗中用于调节外周神经系统的异常功能，但有时也有副作用，如恶心[181]. 因此，迫切需要对特定的中枢神经系统疼痛回路进行更有效和直接的治疗。

基于有创和无创刺激的神经技术，如脑深部刺激（DBS）、经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS），被认为是有希望集中调节不同类型疼痛综合征的工具。在这里，我们收集了关于ACC作为一种新的潜在神经调节靶点的最新证据，使用这些技术进行疼痛管理。

ACC中脑深部刺激（DBS）

DBS是一种神经外科手术，已经使用了50多年来调节功能失调的脑回路的活动。DBS逐渐被证明对缓解慢性疼痛等难治性疾病的症状有疗效[182,183]、帕金森氏病[184,185]，颤抖[186]和肌张力障碍[187]. DBS手术的关键步骤是放置神经刺激器电极，在特定脑区诱导电活动[188]. PET和fMRI等神经成像技术可用于测量DBS后大脑活动的变化。

一般来说，ACC不是DBS治疗疼痛的主要靶点。对于内科顽固性疼痛（中风后、非典型面部疼痛、假肢、恶性肿瘤），感觉丘脑（臂和/或腿疼痛的腹后外侧，面部疼痛的腹中后内侧）、脑室周围灰质（PVG）、PAG和内囊通常用作DBS的有效刺激部位（图2A）[184,189]. Davis及其同事首次证明丘脑DBS可诱导慢性疼痛患者ACC的激活[28]. 2007年，斯普纳等据报道，重度神经病理性疼痛患者扣带中的高频DBS可显著缓解疼痛[190]. 从那时起，背部ACC（布罗德曼区24和32）为缓解慢性疼痛症状开辟了可能性[181]. 阿齐兹及其同事在ACC的DBS治疗慢性疼痛方面做出了显著贡献。他们首先证明，ACC中的双侧DBS可有效缓解其他治疗方法难以缓解的慢性神经病理性疼痛[191]. 此外，他们通过将DBS与扩散MRI相结合来提高ACC中DBS的准确性，以显示成功和失败患者之间的差异，这是由于DBS电极激活的ACC组织的体积所致[192]. 术前计划和纤维束投射靶向性已得到有效改进（图2A） ●●●●。最近，博卡德等。此外，ACC中的DBS有助于缓解PVG/PAG和/或感觉丘脑中DBS治疗失败的患者的慢性神经病理性疼痛[193].

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图2

疼痛管理中有创和无创刺激技术的靶向大脑区域。A类深部脑刺激（DBS）治疗疼痛通常使用感觉丘脑（腹后外侧核（VPL）、腹后内侧核（VPM））、室周灰质（PVG）、中脑导水管周围灰质（PAG）、内囊（IC）和ACC作为有效的刺激部位。虚线附件列出了ACC中DBS治疗研究的疾病：神经病理性疼痛、焦虑、强迫症（OCD）和抑郁。B类用于疼痛管理的经颅直流电刺激（tDCS）通常使用前额叶皮层（PFC）、背外侧PFC（dlPFC），辅助运动区（SMA）、初级运动皮层（M1）、PAG、岛叶皮层和ACC作为有效的刺激部位。虚线附件列出了治疗的疾病。C类经颅磁刺激（TMS）治疗疼痛通常使用内侧额叶皮层（MFC）、PFC、dlPFC、SMA、运动前皮层（PM）、M1初级躯体感觉皮层（S1）、岛叶皮层和ACC作为有效的刺激部位。虚线附件列出了治疗的疾病。

毫不奇怪，由于ACC在疼痛和情绪情感成分中的作用，锁骨下扣带回DBS治疗6个月也有助于改善4名患者的焦虑、强迫症和情感调节[194]. 另一项研究表明，术中球下扣带回DBS改变了9例患者严重抑郁障碍的快速发作。这种瞬态行为的改变可用于改进手术植入指导中长期刺激治疗耐受性抑郁症的协议[195].

结论和影响

作为一个普遍活跃的大脑区域[230]，ACC反映了人类和动物的多种功能。一致的证据表明ACC在调节疼痛处理的功能回路中起着关键作用[13,231]. 在人类中，疼痛处理是复杂的，并且与多种复杂状态并存。疼痛涉及外周和中枢神经系统中复杂的信号级联，导致皮层激活，最终导致行为反应。在动物研究的疼痛分析中，疼痛感知和处理被简化并分为病理性和生理性疼痛。由于病理性疼痛包括炎症性疼痛、神经病理性疼痛和癌症疼痛，我们分别进行了讨论（图1). 根据临床前动物研究的证据，ACC在不同水平的疼痛处理中的功能遵循其自身的节奏和规则。与生理性疼痛相比，ACC中更多的细胞类型被激活，更多的受体、蛋白质和激酶参与病理性疼痛。此外，当ACC导致疼痛相关情绪时，会涉及更多的信号通路和复杂的微电路。由于ACC在疼痛的情感成分中发挥作用，我们将其纳入综述[19].

文献表明，ACC伤害性神经元在生理疼痛中被激活[95–100]. 一旦ACC通过接收伤害性信号而激活，它就会向其他区域发送下行信号，如伏隔核和RVM[102,103]然后最终通过脊髓伤害感受调节痛觉。ACC也被证明可以调节病理性疼痛。从不同的报告来看，ACC的病变减少了炎症性疼痛相关行为[109,116,118]而ACC的激活可减少神经病理性疼痛的机械性超敏反应[232]. 病理性疼痛改变ACC中的突触传递和神经可塑性。神经性疼痛和炎症性疼痛均增加突触前释放概率，上调突触后谷氨酸功能，并改变ACC抑制和兴奋的平衡[121,123,125,128,141,156,157,159,160]. 在ACC中，炎性疼痛与NMDAR GluN2B、NMDAR甘氨酸位点、AMPAR GluA1、cAMP、CGRP、AC、ERK、CREB、GABAaR和GFAP通路特别相关，而神经性疼痛与AMPAR GluR1、NMDA GluN2B、CaMKII、APC/C-Cdh1和PKMζ通路特别相关。

除了临床前研究中ACC疼痛处理的机制外，我们还讨论了ACC的疼痛管理。我们更关注皮层区域的非侵入性和侵入性治疗，尤其是ACC，而不是全身性止痛药。作为一种有效的侵入性工具，ACC的DBS可显著缓解其他治疗方法难以缓解的慢性疼痛症状。DBS仍存在安全和监管方面的担忧，包括手术感染风险、刺激器连接不可靠以及植入部位的准确性。但技术进步可能很快就会解决这个问题：例如，计算模型目前可用于预测DBS治疗在目标地区的有效性[233]. 关于非侵入性治疗，TMS和tDCS已被证明可以缓解生理性、炎症性和神经病理性疼痛。在使用TMS进行慢性疼痛管理时，运动皮层和PFC更常见，但许多研究证明ACC是有效的[226–229,234]. tDCS还可以通过靶向ACC来治疗慢性疼痛。与TMS相比，tDCS更容易进行日常治疗，费用也更低。TMS和tDCS在疼痛中的镇痛效果有待进一步评估。更多的因素，包括刺激的频率和持续时间、靶点和受影响部位，以及治疗后激活的神经回路，都需要进一步研究。最后但并非最不重要的是，这些侵入性和非侵入性脑刺激方法的分子和细胞机制尚不清楚。皮层和丘脑神经振荡与DBS对神经病理性疼痛的神经调节作用有关[235,236]. 但仍不清楚在这些镇痛治疗中涉及何种神经元、中间神经元和胶质细胞，以及它们如何相互作用影响局部场电位、突触可塑性和神经振荡。有必要用DBS、TMS和tDCS建立更特异的动物模型来研究其机制。此外，当我们利用这些治疗方法进行疼痛管理时，我们必须了解哪些神经递质和信号通路在ACC和其他区域至关重要。例如，大脑刺激可以与药物输送相结合通过纳米粒子运输[237]以特异性靶向人类ACC神经调节的关键递质或途径，从而获得更好的疗效。

致谢

利益冲突

没有披露利益冲突。

参与者信息

肖晓，电子邮件：nc.ude.naduf@oaixoaix.

张玉秋，电子邮件：nc.ude.naduf@gnahzuiqui.

参考文献