澳大利亚男子足球运动员脑震荡后血清神经丝光长时间升高
,
1,2 ,1 ,1 ,1,三，4 ,1 ,1 ,4 ,1 ,1 ,1,4 ,5,6,7 ,1 ,1,4和1,4 斯图亚特·麦克唐纳
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
2澳大利亚维多利亚州墨尔本拉筹伯大学生理学、解剖学和微生物学系
威廉·奥布莱恩
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
乔治亚·F·西蒙斯
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
陈志斌
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
三澳大利亚维多利亚州墨尔本蒙纳士大学临床流行病学
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
杰西·贝恩
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
布伦丹·P·梅杰
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
丹尼尔·科斯特洛
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
格伦·山川
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
孙木军（Mujun Sun）
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
里斯·D·布雷迪
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
比斯瓦德夫·米特拉
5澳大利亚维多利亚州墨尔本国家创伤研究所
6澳大利亚维多利亚州墨尔本阿尔弗雷德医院急诊和创伤中心
7澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学流行病学和预防医学系
Richelle Mychasiuk公司
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
特伦斯·J·奥布莱恩
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
桑迪·舒尔茨
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
1澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学中央临床学院神经科学系
2澳大利亚维多利亚州墨尔本拉筹伯大学生理学、解剖学和微生物学系
三澳大利亚维多利亚州墨尔本蒙纳士大学临床流行病学
4澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学系
5澳大利亚维多利亚州墨尔本国家创伤研究所
6澳大利亚维多利亚州墨尔本阿尔弗雷德医院急诊和创伤中心
7澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学流行病学和预防医学系
通讯作者。 收到日期：2020年9月23日；2020年12月21日验收。
- 补充资料
补充文件1：补充表1。澳大利亚男女足球运动员脑震荡的SCAT和血清生物标志物分析。补充表2。非SRC控制足球运动员和SRC足球运动员之间的基线比较。补充表3。澳大利亚足球运动员非聚焦与脑震荡血清生物标志物的比较。补充图1。脑震荡前后血清生物标志物的时间分布。
GUID:A520FBD0-74C3-4585-9EEC-BCD0E7F0F0CE
- 数据可用性声明
相应作者将考虑数据共享请求。
本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。
摘要
背景
迫切需要能够客观指导运动性脑震荡诊断以及随后的回归决策的生物标记物。在本研究中，我们旨在确定澳大利亚男女足球运动员脑震荡患者血清中神经丝光（NfL）、泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和tau水平的时间分布和诊断能力。
方法
在确诊脑震荡后第2天、第6天和第13天，从28名澳大利亚规则足球运动员（20名男性，8名女性）采集血液，与基线水平（即季前赛）进行比较，并与27名未诊断脑震荡的对照球员（19名男性，八名女性）进行比较。使用Simoa HD-X分析仪定量与神经元损伤（UCHL1）、轴突（NfL、tau）和星形胶质细胞（GFAP）相关的蛋白标记物的血清浓度。使用广义线性混合效应模型比较脑震荡运动员的生物标志物水平随时间变化和性别差异，并使用受试者操作特征曲线下面积（AUROC）分析评估诊断性能。
结果
男性足球运动员脑震荡后第6天和第13天的血清NfL较基线水平升高。脑震荡男性足球运动员的GFAP和tau分别在第2天和第13天增加。NfL浓度在所有时间点区分脑震荡和非聚焦男性足球运动员（AUROC:2d=0.73，6d=0.85，13d=0.79），tau在13d也表现出效用（AUROC=0.72）。女性足球运动员脑震荡后未发现生物标志物差异。
结论
血清NfL可能是男性脑震荡急性和亚急性诊断的有用生物标记物，并可为神经生物学恢复和回归决策提供信息。未来仍需进行动力充足的研究，以调查脑震荡女性的生物标记物变化。
补充信息
在线版本包含补充材料，请访问10.1186/s40364-020-00256-7。
关键词：轻度创伤性脑损伤，运动相关脑震荡，血液生物标志物，诊断，恢复，重返赛场，GFAP，Tau，UCHL1，NfL
背景
尽管人们越来越意识到运动性脑震荡（SRC）的风险[1]众所周知，这种情况的识别和处理仍然非常困难[2——4]. 血液生物标记物有可能提供可靠和敏感的测试，以帮助SRC诊断和确定大脑恢复（例如重返赛场，RTP）[5]. 尽管最近的一些研究表明候选生物标志物在SRC中的潜力，特别是在受伤后的几个小时内进行测量时，但迄今为止的总体发现喜忧参半[6——12]. 有几个因素可能导致了可变结果，包括单一或不同的采集时间点、分析方法的差异以及缺乏基线（例如季前）或非重点控制。最近的两项以适当对照组的连续取样为特征的研究表明，神经丝光（NfL）、tau和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）具有某些诊断效用，但研究结果不同[6,7]. 此外，主要在急性期和受伤后几周的非固定时间点评估标记物。因此，需要进一步的研究来了解这些候选生物标志物在SRC急性期之后的时间分布和效用。这是一个重要的知识差距，因为许多疑似脑震荡的运动员没有立即寻求医疗救助[13,14]. 此外，由于迄今为止的研究主要集中在男性运动员身上，关于生物性别如何影响生物标记物特征的了解甚少。因此，这项针对澳大利亚男女足球运动员的前瞻性研究旨在比较SRC后第2、6和13天NfL、tau、泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）和GFAP的血清浓度与基线水平的差异，以及与无SRC的对照足球运动员的差异。
方法
研究人群和研究设计
墨尔本大学足球俱乐部共招募了127名（男性82名，女性45名）业余澳大利亚规则足球运动员（男性收集期2016-2019年，女性收集期2018-2019年）。墨尔本健康人类伦理委员会批准了研究程序，所有参与者都提供了书面知情同意书。澳大利亚足球是澳大利亚参与人数最多的碰撞运动，男子和女子联赛都遵循类似的完整碰撞规则，这为调查同一碰撞运动中的性别差异提供了机会[15,16].
进行了一项配对前瞻性队列研究。在每个季前赛期间，从足球运动员中收集基线样本。在过去6个月内自我报告患有脑震荡、有神经外科手术史或严重精神障碍的球员被排除在外。一名队医在比赛期间诊断出28名球员（20名男性，8名女性）患有SRC，随后在第2天、第6天和第13天进行了血液取样。所有受试者内部比较均采用相应季前赛的基线样本进行。在此期间持续SRC的五名参与者（3名男性，2名女性）没有此基线样本，因此被纳入数据集，并且由于后勤原因（例如参与者不可用），少部分SRC后收集的数据被遗漏，导致每个时间点的数据集为23-26个样本（图). 研究人员在对生物标记物数据不了解的情况下，从没有发生脑震荡的紧密匹配的运动员中选择了另外27个基线样本（19名男性，8名女性）作为对照，与SRC样本进行比较（表)。
球员招募流程图。在127名澳大利亚男女足球运动员中，研究团队了解了34例确诊的SRC病例。在排除6名球员后，对28例SRC患者进行了SCAT和血清生物标记物谱的评估（即基线检查、SRC后2天、6天和13天），并与匹配的对照足球运动员对比评估了SRC后每个时间点的诊断准确性（即AUROC分析）（见表)无SRC
表1
澳大利亚男女规则足球运动员的基线人口统计结果。在收集期间遭受脑震荡的球员被分配到SRC组，非聚焦足球运动员作为每种性别的对照。结果以平均值±标准差表示
| 男足球运动员 | 女足球运动员 |
|---|
| SRC公司 | 控制 | P（P）-价值 | SRC公司 | 控制 | P值 |
|---|
| N个 | 20 | 19 | —— | 8 | 8 | —— |
| 年龄 | 23.8 ± 3.5 | 23.9 ± 3.1 | 0.85 | 24.6 ± 4.1 | 23.5 ± 3.4 | 0.56 |
| 教育年限 | 16.6±2.2 | 16.9 ± 1.4 | 0.54 | 15.9 ± 2.2 | 15.5 ± 2.1 | 0.73 |
| 运动年限 | 16.1±5.0 | 17.5 ± 3.5 | 0.33 | 18.4 ± 5.4 | 16.1 ± 5.9 | 0.44 |
| 碰撞运动年限 | 13.9 ± 4.6 | 14.4 ± 4.6 | 0.78 | 8.4 ± 5.7 | 7.4 ± 5.2 | 0.72 |
| 以前的脑震荡次数 | 2.1 ± 1.8 | 2.3 ± 1.7 | 0.78 | 0.1 ± 0.4 | 1.3 ± 1.8 | 0.13 |
临床访谈和症状评估
对包括人口统计学、运动史、教育史和脑震荡史在内的因素进行问卷调查。“运动性脑震荡评估工具”（2017/18名运动员的SCAT3，2019名运动员的SCAT5）评估了基线以及SRC后第2、6和13天的症状数量（最多22个）和严重程度（最多132个）。对2017/18 SRC参与者进行了SCAT3认知成分分析（“标准脑震荡评估”，SAC；最多30人）。
血液采集
使用标准的静脉切开程序，将20 mL血液收集到BD Vacutainer®SST™II Advance试管中，用于血清制备。将试管倒置数次，使其在室温下凝块30分钟，然后以1500 g离心10分钟以分离血清。然后将血清转移到等分试样中，快速冷冻，并在−80°C下储存。
血清分析
使用Simoa HD-X分析仪上运行的“神经病学4-plex B”试剂盒（Quanterix，Billerica，MA，USA）对NfL、tau、UCHL1和GFAP进行量化。所有分析均在一周内使用相同批号的试剂盒在温度控制的实验室中进行，实验人员对临床信息一无所知。所有样品均进行了两次测试，每个样品的总体积为80μL。为了最大限度地减少潜在的批处理影响，将同一个人的纵向样品放在同一个平板上，各组在平板之间均匀分布。NfL（0.500 pg/mL）、GFAP（9.38 pg/mL。对于UCHL1，发现46/125个样品低于检测下限，因此分配了该值（1.90 pg/mL）。这是意料之中的，因为神经病学4-Plex B分析的UCHL1部分针对特异性（而非敏感性）进行了优化，以最佳区分健康患者和创伤性脑损伤患者。NfL、GFAP、tau、UCHL1对照样品的平均镀层间变异系数（CV）分别为6、4、17和8%。NfL、GFAP、tau、UCHL1样品的平均镀层内CV分别为7、7、16和31%。这些CV与使用该分析的其他研究一致[17,18].
统计
采用非配对t检验比较了性别不同的SRC和非SRC足球运动员之间的人口统计学变量。采用非配对t检验或Mann-Whitney检验比较了SRC和非SRC足球运动员每种性别的血清生物标志物水平的基线测量值。使用具有非结构化协方差结构的广义线性混合效应模型比较结果变量（即NfL、tau、UCHL1、GFAP、症状数和严重程度以及SAC评分）的平均值随时间和性别的变化。鉴于数据的性质，NfL和GFAP采用对数正态分布，tau和UCHL1采用伽马分布，症状数量和严重程度采用负二项分布，SAC评分采用正态分布。使用Spearman相关分析评估症状指标（即数量和严重程度）与生物标记物水平之间的关系。在对脑震荡参与者或无脑震荡的对照组进行分类时，针对每个时间点和性别的每个蛋白质结果（即NfL、tau、UCHL1和GFAP），估计受试者操作特征下的面积（AUROC）。采用Holm-Bonferroni方法对多重比较进行校正。统计显著性设置为第页< 0.05. 所有统计测试均使用GraphPad Prism 8.10版（美国加利福尼亚州圣地亚哥GraphPad-Software Inc.）和Stata 16版（美国德克萨斯州大学城StataCorp）进行。
结果
人口统计学的
在比较SRC组和非SRC组的足球运动员时，自我报告年龄、总受教育年限、总运动和碰撞运动参与度以及脑震荡史方面没有显著的性别内差异（表)。
临床措施
两种症状数均存在显著的性别时间交互作用（χ2=8.15,第页=0.043）和症状严重程度（χ2=10.6,第页=0.014). 时间对两种症状数的主要影响均显著（χ2=49.3,第页<0.001）和症状严重程度（χ2=66.7,第页<0.001），但性别对两种症状数的主要影响均不显著（χ2=2.64,第页=0.104）和严重程度（χ2=1.98,第页=0.160). 对男性运动员结果的事后分析显示，症状数量增加（对比度=6.33，95%置信区间[CI]:2.35-10.3，第页=0.006; 图a） 和严重程度（对比度=13.4，95%置信区间：4.87–22.0，第页=0.006; 图。b） 与基线（即季前赛）相比，SRC后2天，与6天和13天的基线没有差异。女性SRC病例的事后分析显示，在所有时间点，症状数量和严重程度没有差异。
男女足球运动员的脑震荡相关症状。症状数的SCAT测量（a）和症状严重程度（b）与季前赛基线相比，在SRC后2天，男性足球运动员的这两项指标都有所增加(**第页=0.006）。在基线检查和SRC后第2、6和13天，被诊断患有SRC的男性和女性足球运动员的症状数量和严重程度与基线检查相比没有差异。c（c）与基线相比，女性足球运动员在2天内SCAT3的SAC部分的总体得分更低(***第页< 0.001). 按照组平均值±SEM绘制个体参与者的结果（红色）。注意，症状数据已转换为方法部分所述的统计分析
对于完成SAC认知评估的运动员（即2017/18年足球运动员），性别和性时间互动的主要影响并不显著，但时间的主要影响显著（χ2=43.9,第页< 0.001). 对女性运动员结果的事后分析显示，与基线相比，SRC后2天SAC得分显著下降（对比度=−2.20，95%CI:−3.25–-1.15，第页< 0.001; 图。c） ，但在第6天和第13天与基线无差异。另一方面，男性运动员在任何时间点的SAC得分都没有发现显著差异。补充表中提供的所有比较1。
血清生物标志物的时间分布
对于NfL，性别的显著主要影响（χ2=20.5,第页<0.001）和性-时间相互作用（χ2=17.9,第页<0.001），而时间的主要影响不显著（χ2=4.49,第页=0.21). 对患有SRC的男性足球运动员的血清NfL进行多次比较后发现，在第6天，与基线（即季前赛）相比，NfL有所增加（对比度=4.30，95%可信区间：1.21-7.38，第页=0.012; 图a） 和13天（对比度=8.64，95%置信区间：3.42–13.9，第页=0.003），但在第2天没有显著增加（对比度=1.52，95%CI:-0.17–3.20，第页=0.078). SRC女性患者的血清NfL无显著差异。
患有SRC足球运动员血清生物标志物的时间分布。一NfL的血清浓度在第6天从基线（即季前）开始增加(*第页=0.012）和13天(**第页=0.003）。b条与男性足球运动员的基线相比，13天时血清中的Tau浓度升高(*第页=0.039).c（c）SRC后UCHL1水平无变化。d日男性SRC后2天血清GFAP升高(***第页< 0.001). 在诊断为SRC的女性中，血清NfL、tau、UCHL1和tau没有发现差异。按照组平均值±SEM绘制个体参与者结果。非对照组作为参考点，不包括在本统计分析中。请注意，血清生物标记物数据按照方法中的描述进行了统计分析
对于tau，未发现显著的主效应或相互作用。然而，与基线相比，脑震荡男性足球运动员在第13天的血清tau显著增加（对比度=0.23，95%CI:0.05–0.42，第页=0.039; 图。b） ●●●●。雄性大鼠在SRC后2天和6天以及雌性大鼠在任何时间点的tau均未发现差异。
对于UCHL1，只有性别的主要影响被发现是显著的（χ2=4.23，第页=0.040），而时间的主要影响（χ2=3.03,第页=0.39）和性别-时间相互作用（χ2=1.89,第页=0.60）均不显著。与基线相比，男性和女性的UCHL1在随后的时间点没有变化（图。c）。
对于GFAP，时间的主要影响（χ2=11.2,第页=0.011）和性别-时间相互作用（χ2=8.13,第页=0.043）显著，而性别的主要影响不显著（χ2=0.430,第页=0.51). 男性足球运动员在第2天的血清GFAP与基线相比增加（对比=20.3，95%CI:9.66-30.9，第页< 0.001; 图。d） ，但在校正后6天没有进行多次比较（对比度=26.4，95%CI:1.10–51.7，第页=0.082). SRC后女性的血清GFAP水平没有改变。
上述所有比较见补充表1。在非焦点控制足球运动员和SRC足球运动员之间，两性的所有标记物均未发现基线差异(第页>0.05；补充表2). 生物标志物剖面的意大利面条图如补充图所示1。
在SRC后相应时间点的血清生物标志物水平和症状测量之间没有发现相关性（男性在6天时的tau除外）（症状数，第页=0.51,第页=0.030; 症状严重程度，第页=0.51,第页=0.033).
血清生物标志物的敏感性和特异性
对于每种性别，使用AUROC分析比较血清生物标记物的性能，以区分非聚焦（对照）足球运动员和SRC后2、6和13天的足球运动员。在男性中，2天的血清NfL能够区分SRC和AUROC为0.73的对照足球运动员(第页=0.018；图a） 而血清tau、UCHL1和GFAP在这个时间点没有显示出这种诊断效用。血清NfL能够在6天时区分男性对照足球运动员和患有SRC的男性足球运动员，AUROC为0.85(第页< 0.001; 图。b） ，而血清水平tau、UCHL1和GFAP则不能。SRC后13天（图。c） ，两个NfL（AUROC=0.79，第页=0.002）和τ（AUROC=0.72，第页=0.022）能够区分男性SRC和男性对照足球运动员，而UCHL1和GFAP没有发现这种效用。在所有时间点，女性对照组和SRC足球运动员之间均未发现差异(第页>0.05；补充表三)。
男性SRC血清生物标记物的敏感性和特异性。采用AUROC分析对脑震荡男性足球运动员进行非聚焦（对照）比较，结果显示：只有血清NfL才能在2天内识别出患有SRC的男性球员(一; AUROC=0.73*第页=0.018）和6天(b条; AUROC=0.85***第页< 0.001).c（c）SRC后13天，血清NfL（AUROC=0.79**第页=0.002）和较小程度的血清tau（AUROC=0.72*第页=0.022）可以用SRC区分男性足球运动员
讨论
本研究的主要发现是，与季前基线相比，澳大利亚男性足球运动员的SRC在第6天和第13天导致血清NfL升高，而在第2、6和13天的NfL水平能够区分脑震荡和非脑震荡男性球员。我们还分别在SRC后第2天和第13天发现雄性大鼠的GFAP和tau升高；然而，只有13d时的tau能够区分脑震荡和非脑震荡的足球运动员。患有SRC的女性足球运动员之间未观察到生物标记物差异。总的来说，这些发现表明，NfL可能作为血液生物标记物用于筛查男性运动员的脑震荡，长时间升高表明其在受伤后的几个时间点有助于脑震荡诊断，并可能有助于确定恢复和RTP决定。
SRC后GFAP、NfL和tau的血液变化
我们研究的一个优点是除了与大多数先前研究中所做的非聚焦对照受试者进行横断面比较外，还包括了季前基线测量，以便比较震荡前后的血清蛋白水平。这些男性足球运动员的受试者内比较显示，UCHL1无变化，血清GFAP急剧增加，τ水平延迟增加，NfL持续增加。
血清UCHL1和GFAP的时间分布基本上与SRC和轻度创伤性脑损伤的有限文献一致，迄今为止的研究表明，UCHL1仅在急性（即在小时内）增加，而GFAP主要在损伤的前24小时内增加[7,19——21]. 因此，UCHL1和GFAP的峰值表达可能在当前研究中缺失。尽管男性受试者内比较发现，与基线相比，GFAP在2天时增加，但无法与非聚焦足球运动员区分，限制了该生物标记物在此时点的更广泛诊断效用。
越来越多的证据表明，SRC后tau和NfL的循环增加可能以双相方式发生[6,7]，可能反映出由于原发性和继发性损伤过程导致的轴突损伤[22,23]. 例如，最近的一项研究发现，与无与伦比的季前样本和健康对照相比，男性冰球运动员的tau和NfL都有所增加，似乎在SRC后1小时达到峰值，12小时下降，6天再次上升[6]. 我们对tau升高（13天）和NfL升高（6天和13天）的发现提供了证据，证明轴突损伤标记物的评估在SRC亚急性期可能很有用。此外，血清NfL（所有时间点）和tau（13天）能够区分患有和不患有SRC的足球运动员，这表明即使在没有基线对照样本的情况下，这些标记物也有潜在的效用。在将SRC生物标记物最终翻译到更广泛的体育界时，这是一个重要的考虑因素，因为广泛基线抽样的可行性很低。
血液生物标志物的变化明显超出SRC症状的解决范围
SCAT评估表明，症状在SRC后2天明显，但在SRC术后6天和13天不明显。因此，我们对男性超过2天的血液生物标志物变化的研究结果进一步证明，神经生物学恢复可能比临床恢复需要更长的时间[24——27]. 尽管更复杂的神经心理学测试可能揭示了持续存在的症状或缺陷，超出了我们的研究测量值[28——30]，自我报告症状报告的使用通常被用作确定SRC恢复和RTP建议的主要结果[27,31]. 值得注意的是，本研究中的所有男性运动员在SRC后14天（即最后一次采血的第二天）由各自团队的临床医生进行RTP检查。症状期后持续升高的生物标志物的临床意义尚不清楚，这是一个潜在的随访重点。值得注意的是，除了SRC后6天雄性的tau外，在生物标记物和症状特征之间没有发现相关性。这种差异进一步证明，仅仅依靠主观的自我报告症状可能无法准确反映损伤程度和恢复情况。
尽管重要的是要考虑诸如tau和NfL的循环半衰期等因素，这些因素未知，但推测NfL相对较长[32]我们的数据表明，这些轴突损伤标记物持续释放到循环中，直至SRC的亚急性期。因此，尽管人们对脑震荡后广泛假设的“大脑脆弱性窗口”的机制知之甚少[27,33——36]，可能正在进行的轴突损伤或修复是一种神经生物学因素，它增加了对反复脑震荡影响的敏感性。如果证明是这样，相关生物标记物（如τ和NfL）的额外用途可能有助于确定恢复和RTP建议。然而，仍需进一步研究，以了解这些生物标记物如何反映脑震荡的变化，是否可以指示神经生物学恢复，以及在RTP决策中实施这些标记物是否可以减轻反复脑损伤的累积负担。脑震荡动物模型在这方面可能特别有用[37——39].
局限性和未来方向
当前研究的一个局限性是缺乏客观的措施来补充血液生物标记物的量化。例如，高分辨率扩散MRI可以定位和量化SRC引起的白质改变，并提供支持性证据，证明血清NfL和tau的增加确实反映了轴突损伤。因此，未来需要进行多模式研究，以确定血清生物标记物变化是否以及如何与SRC急性和亚急性期的高级神经成像指标相关。
尽管人们越来越意识到女性可能比男性更容易受到脑震荡的影响[26,40]到目前为止，只有一小部分SRC血液生物标记物研究纳入了女性运动员[7,8,20]. 出乎意料的是，我们发现女性SRC后血清NfL、tau、UCHL1和GFAP没有用处。这种疗效的缺乏可能是由于SRC生物标记物谱中真正的生物性别差异、损伤严重程度的性别差异或我们对女性样本量的限制所致。尽管并非没有限制，但SCAT症状结果确实可能表明性别之间损伤严重程度的差异，因为只有男性在SRC后2天的自我报告症状上存在差异。尽管如此，值得注意的是，在比赛当天，一名队医诊断出男女足球运动员都患有SRC。此外，如果SRC后对SCAT评分进行更深入的分析，而不是2天，那么自我报告的症状可能会更明显。尽管SCAT测试在帮助两性SRC诊断方面有着公认的效用，但应该承认，该评估并非专门用于量化SRC后症状。因此，不应过度解释女性在2天内没有增加的自报症状，尤其是考虑到自报症状被广泛认为具有偏见敏感性[41——43]一些研究发现，女性在基线时可能会报告更多与脑震荡相关的症状[44]. 此外，我们的研究结果表明，与基线相比，只有女性在第2天的SAC得分下降。因此，尽管女性损伤严重程度降低是与轴突和神经胶质损伤相关的生物标记物血清水平缺乏变化的生物学合理解释，但需要进一步研究纳入损伤的其他指标（例如神经心理学测试、神经成像），以提供更多见解。综上所述，未来的研究需要专门设计并充分验证这些生物标记物以及其他生物标记物是如何受到性别影响的。
结论
血清NfL可能有助于男性急性和亚急性损伤阶段SRC的诊断，但女性SRC的生物标记物尚需进一步研究。我们的研究结果表明，轴突损伤可能会持续到症状消失后，并进入SRC的亚急性期，血清生物标记物如NfL可能被证明有助于通知神经生物学恢复和RTP决策。
缩写
| AUROC公司 | 接收器工作特性曲线下的面积 |
| CI公司 | 置信区间 |
| 个人简历 | 变异系数 |
| GFAP公司 | 胶质纤维酸性蛋白 |
| NfL公司 | 神经丝灯 |
| 囊 | 标准化脑震荡评估 |
| 粪便 | 运动震荡评估工具 |
| SRC公司 | 运动相关脑震荡 |
| RTP公司 | 返回游戏 |
| UCHL1号机组 | 泛素羧基末端水解酶L1 |
作者的贡献
SJM和SRS对研究进行了概念化和设计，收集和分析了数据，解释了结果并起草了手稿。TJO为研究的概念化和设计做出了贡献。WTO、GFS、JB、BM、DC、MS、RDB和RM都对数据采集和分析做出了贡献。BM起草了大部分手稿。BC进行了所有统计分析。所有作者在提交之前审查、编辑并批准了这份手稿。
基金
该项目由澳大利亚国家卫生和医学研究委员会授予SRS、RM和TOB的赠款和研究金资助。
数据和材料的可用性
本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者处获得。
道德批准和参与同意
墨尔本健康人类伦理委员会批准了研究程序（2015.012），所有参与者都提供了书面知情同意书。
竞争性利益
TOB报告了Eisai Pharmaceuticals、UCB Pharma、Biogen、ES Pharmacueticals和Supernus Pharmaceeticals的拨款。ZC已收到Arvelle Therapeutics和UCB Pharma的咨询费和/或研究资助。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
工具书类
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