巨噬细胞反应中的代谢重编程
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1,2,三 杨柳
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徐如一
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顾慧瑶
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张恩凡
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建伟区
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文曹
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西黄
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海蒙岩
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何劲松
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甄才
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通讯作者。 接收日期：2020年9月26日；2020年11月20日验收。
摘要
巨噬细胞是组织内环境稳定的关键介质，具有组织发育和修复的功能，也可以防御病原体。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）被认为是肿瘤微环境的主要组成部分，在肿瘤的发生、生长、侵袭和转移中发挥着重要作用。最近，代谢研究表明巨噬细胞的特定代谢途径与其表型和功能密切相关。一般来说，促炎性巨噬细胞（M1）主要依赖糖酵解，并表现出三羧酸（TCA）循环和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）受损，而抗炎性巨噬细胞（M2）更依赖线粒体OXPHOS。然而，越来越多的证据表明巨噬细胞的代谢并不像以前想象的那么简单。这篇综述讨论了免疫代谢的最新进展，并描述了代谢如何决定巨噬细胞的表型和功能。此外，我们描述了TAM的代谢特征及其治疗意义。最后，我们讨论了该领域最近面临的障碍以及未来研究的前景。
关键词：巨噬细胞、代谢、糖酵解、脂肪酸合成、脂肪酸氧化
介绍
巨噬细胞分布在全身各组织中，而组织旁巨噬细胞来源于胚胎发育和循环单核细胞。尽管巨噬细胞具有很大的多样性，但它们通过吞噬作用在病原体清除中发挥着重要作用，并有助于促炎过程、抗炎过程和组织修复[1]. 巨噬细胞传统上分为两大类：经典活化（M1）巨噬细胞和交替活化（M2）巨噬细胞[2]. 由脂多糖（LPS）激活的M1巨噬细胞，无论是否含有干扰素-γ（IFN-γ），都是促炎和表达诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的细胞。相比之下，由IL-4/IL-10激活的M2巨噬细胞在炎症消退、伤口愈合、寄生虫抵抗和精氨酸酶1（Arg1）表达中的作用更大[三,4]. 最近的研究表明，巨噬细胞具有与其功能状态相关的独特代谢特征，这称为代谢重编程。在这里，我们提供了与巨噬细胞代谢特征相关的最新进展的观点，包括精氨酸代谢、糖酵解、戊糖磷酸途径（PPP）、三羧酸（TCA）循环、脂肪酸代谢和谷氨酰胺代谢，并讨论了它们在免疫中的可能作用。此外，我们描述了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的代谢特征以及治疗意义。最后，我们讨论了巨噬细胞代谢重编程的近期障碍和未来研究方向。
重要的是，特别关注不同来源、不同刺激物激活的巨噬细胞之间以及不同物种中巨噬细胞之间的代谢差异[5——8]. 这些巨噬细胞是否表现出相关差异尚待研究。在这篇综述中，我们详细说明了不同研究中使用的巨噬细胞的来源、激活物和标记物。
不同巨噬细胞表型的代谢调节
通常，M1巨噬细胞表达iNOS，从精氨酸中产生一氧化氮（NO），表现出糖酵解代谢、PPP、脂肪酸合成（FAS）增强，TCA循环和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）受损。相反，M2巨噬细胞通过Arg-1代谢精氨酸，其特征是OXPHOS、FAS和谷氨酰胺代谢增强，PPP降低（表). 在本节中，我们将讨论调节巨噬细胞极化和功能的不同细胞内代谢途径（表)。
表1
| M1/M[LPS（±IFNγ）] | M2/M[IL-4/IL-10] | 矛盾的意见 |
|---|
| 精氨酸代谢 | iNOS将精氨酸代谢为NO和瓜氨酸(9) | 精氨酸酶水解精氨酸制备鸟氨酸和尿素(9) | |
| 糖酵解 | 糖酵解增强(21) | 糖解对M2活化至关重要(11,34,36,37) | 糖酵解不影响M2活化（38） |
| 购买力平价 | PPP途径增加，为ROS和NO的产生提供NADPH(25,41) | 上调CARKL，这有助于抑制PPP(41) | |
| 牛津大学 | 还原OXPHOS(21)
在线粒体膜电位较高的条件下，M1导致电子流的正常方向逆转，导致复合体I的RET，从而驱动ROS的产生(56) | 高氧磷(21,34) | |
| TCA循环 | 在柠檬酸盐和琥珀酸盐后两处破碎(40) | 完整的TCA循环(40) | |
| 船边交货 | FAS增加，并有助于促炎反应(60-62) | FAO在M2激活中的FAS燃料(37) | |
| 粮农组织 | | 加强粮农组织有助于启动M2(65,66) | 在M2激活期间，FAO不是必需的(67,69) |
| 谷氨酰胺代谢 | 谷氨酰胺可以通过“GABA分流”和α-酮戊二酸的补体来补充琥珀酸，并促进巨噬细胞的炎症反应(53) | 谷氨酰胺有助于M2活化(40,71) | 短暂剥夺巨噬细胞谷氨酰胺对M1极化没有影响(40) |
表2
不同代谢谱在巨噬细胞表型和功能中的作用。骨髓源性巨噬细胞；MoDMs，人单核细胞源性巨噬细胞；PMs、腹腔巨噬细胞
| 实验模型 | 刺激（s） | 监管机构 | 影响 | 抑制剂 |
|---|
| 精氨酸代谢 |
| BMDM/MoDM | LPS/IFNγ | iNOS系统 | NO抑制线粒体呼吸并阻止M1向M2表型复极(11) | |
| BMDM | LPS/IFNγ | iNOS系统 | NO有助于ETC损伤，并促进保护过程以减轻NO诱导的损伤(12) | |
| 糖酵解 |
| 图纸264.7 | GLUT1过度表达 | GLUT1公司 | GLUT1-OE巨噬细胞促进炎症细胞因子释放(22) | 2DG（糖酵解抑制剂） |
| 项目经理 | 由Brewer巯基乙酸肉汤注射液激发 | 糖酵解 | 被激发的巨噬细胞具有较高的糖酵解水平，这可能与其吞噬能力增强有关(23) | 2DG（糖酵解抑制剂） |
PM/鼠标 J774A.1巨噬细胞 /BMDMs/THP1 | LPS和ATP | 香港1 | HK1依赖性糖酵解对NLRP3炎症小体激活至关重要(27) | 2DG（糖酵解抑制剂） |
| BMDM | LPS和ATP | 香港 | HK分离足以诱导NLRP3炎症小体激活(28) | |
项目经理/ BMDM | IFN或VSV | PFKFB3系列 | PFKFB3驱动的糖酵解选择性地促进巨噬细胞的外源性抗病毒能力(29) | PFK15（PFKFB3抑制剂） |
| BMDMs/RAW264.7 | 结核病感染 | PFK-M型 | 依赖PFK-M的糖酵解驱动宿主防御(30) | |
| BMDM | 脂多糖 | GAPDH公司 | GAPDH调节TNFα的生成（31） | |
| BMDM | 脂多糖 | PKM2（平方公里） | PKM2激活促进M2巨噬细胞M1极化并抑制LPS诱导的IL-1β(32) | DASA-58和TEPP-46（PKM2激活剂） |
| BMDMs/THP1/PM | LPS+ATP或 dA:dT | PKM2（平方公里） | PKM2依赖性糖酵解促进NLRP3和AIM2炎症小体激活(33) | 紫草素（PKM2抑制剂） |
| TCA循环 |
| BMDM/PMs/RAW264.7 | 脂多糖/白介素-4 | PDK1系列 | PDK1的敲除降低M1，而增强M2的活化(34) | 2DG（糖酵解抑制剂） |
| TEMPs/RAW264.7/体内 | 轻度缺氧/LPS | PDK1系列 | PDK1显著抑制巨噬细胞迁移和全身炎症(35) | DCA（PDK抑制剂） |
| BMDMs/MoDMs/体内 | LPS/IFNγ | 衣康酸盐 | 衣康酸具有抗炎作用(48, 49, 51) | |
MoDMs/（U937/PMA电池）(46)； BMDMs/LPS诱导 腹膜炎模型(43) | LPS/TNFα/IFNγ(46); 脂多糖(43) | ACLY公司 | ACLY具有促炎作用（43，46） | Radicol（RAD）/羟基柠檬酸盐（HCA）/SB-204990(46); BMS 303141（BMS）(43) |
| BMDM | 脂多糖 | 琥珀酸盐 | 琥珀酸具有促炎作用(53) | |
BMDMs/U937 /抗原诱导性关节炎小鼠 | LPS/IFNγ | 91加仑/分 | GPR91感应细胞外琥珀酸增强IL-1β的产生(55) | GPR91A1（GPR91拮抗剂） |
| 脂质合成 |
| 注射LPS的BMDMs/小鼠 | 脂多糖 | SREBP-1a型 | SREBP-1a结合脂肪生成和NLRP3炎症小体激活(60) | |
| BMDMs/PMs/J774A.1/体内 | 脂多糖 | FASN公司 | 抑制FASN抑制NLRP3炎症小体激活(61) | C75和蓝绿色素（FASN抑制剂） |
| BMDM | 白介素-4 | 船边交货 | FAS可以为FAO提供燃料，这对M2的激活至关重要(37) | C75（FAS抑制剂） |
| 脂肪酸氧化 |
| BMDMs/原代人巨噬细胞/肺炎链球菌肺部感染小鼠模型 | LPS/ATP/黑色素 | 氮氧化物4 | NOX4-依赖性脂肪酸 氧化促进NLRP3炎症小体激活
(63) | GKT137831和VAS-2870（NOX4抑制剂） |
| 谷氨酰胺代谢 |
| BMDM | 白介素-4 | 谷氨酰胺 | 谷氨酰胺调节M2极化(40, 71) | |
| MoDMs/体内 | 白介素-10 | 谷氨酰胺 | 抑制GS使巨噬细胞偏向M1样表型并抑制肿瘤转移(73) | 蛋氨酸亚砜胺（GS抑制剂） |
| 合成酶（GS） |
精氨酸代谢
精氨酸代谢是复杂的，因为多种酶的表达不仅利用精氨酸作为底物合成蛋白质，还合成NO、尿素、多胺、脯氨酸、谷氨酸、肌酸和胍丁胺[9]. M1和M2巨噬细胞具有不同的精氨酸代谢特征。M1巨噬细胞表达iNOS，iNOS将L-精氨酸代谢为NO和L-瓜氨酸（图) [7,9]. 活化的M1巨噬细胞产生的NO具有抗菌作用[10].
M1/M[LPS（±IFN-γ）]巨噬细胞的代谢特征。（一） 精氨酸由iNOS代谢为瓜氨酸和NO。瓜氨酸可与天冬氨酸一起使用，如在AS1的催化下，生成精氨琥珀酸，再由AS1催化生成精氨酸和富马酸；（二） 糖酵解活性增强；（三） PPP活性增加，NAPDH氧化酶和iNOS分别产生ROS和NO的NADPH；和（IV）柠檬酸积累，然后通过CIC输出到细胞质，并通过ACLY转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰-CoA用于FAS和蛋白质乙酰化。草酰乙酸进一步代谢为丙酮酸，伴随NADPH和NO的产生。柠檬酸盐还通过IRG1生成衣康酸，从而抑制SDH并导致TCA循环的第二次中断。（六） 琥珀酸通过抑制SDH（VII）和谷氨酰胺通过αKG和GABA分流途径的回补而积累。琥珀酸能够稳定HIF1α，导致IL-1β的释放。（八） LPS诱导的高线粒体膜电位导致通过复合物III的电子通量的正常方向逆转，导致复合物I中的RET并驱动ROS的产生。琥珀酸盐也可以释放到细胞外环境中，在那里它被GPR91感知以促进炎症反应。GLUT，葡萄糖转运蛋白；HK，己糖激酶；G6P，葡萄糖-6-磷酸；F6P，6-磷酸果糖；F1,6BP，果糖-1,6-二磷酸；F2,6BP，果糖-2,6-二磷酸；RU5P，核酮糖-5-磷酸；PKM2，丙酮酸激酶；PFK1，磷酸果糖激酶1；丙酮酸脱氢酶；PDK1，丙酮酸脱氢酶激酶1；诱导型一氧化氮合酶；苹果酸脱氢酶；αKG，α-酮戊二酸；精氨琥珀酸合成酶；异柠檬酸脱氢酶；RET，反向电子输运；IRG1，免疫反应基因1；异柠檬酸脱氢酶；ACO2，乌头糖2；碳水化合物激酶样蛋白；ACLY，ATP-柠檬酸裂解酶；琥珀酸脱氢酶；CIC，柠檬酸盐载体
此外，NO和NO-衍生的活性氮物种可以使线粒体电子传递链（ETC）失活，并阻止M1向M2表型的复极[11]. 同样，另一项研究表明，NO有助于ETC损伤，并促进保护过程，以减轻LPS/IFN-γ刺激的骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中NO诱导的损伤【BMDMs（LPS/IFN-γ）】[12]. 此外，该小组强调，NO-介导的ACO2抑制可导致TCA循环改变，并可通过脯氨酰羟化酶（PHD）以低氧诱导因子（HIF1α）非依赖性的方式抑制进入TCA循环的碳通量，从而促进谷氨酰胺基补体[12]. 此外，研究表明，NO本身对LPS刺激的RAW 264.7细胞中iNOS的表达具有双重调节作用。当局部NO浓度较低时（通常在炎症早期），iNOS表达会增加。然而，高浓度NO具有相反的作用，通过iNOS和COX-2的表达下调巨噬细胞的促炎反应。NO的这种双相活性可以促进对致病性刺激的防御反应的启动和限制组织损伤的这种反应的终止[13]. 重要的是，M1巨噬细胞产生的瓜氨酸可以被精氨酸琥珀酸合成酶（Ass1）和精氨酸丁二酸裂解酶（Asl）催化，以回收精氨酸并产生NO（图。一） ●●●●。作者指出，在NO生成的早期阶段，巨噬细胞主要依赖细胞外精氨酸合成NO。后来，当外源性精氨酸耗尽时，细胞依赖瓜氨酸合成精氨酸，以维持LPS+IFN-γ刺激的胎肝源性巨噬细胞的最佳NO生成[14]. 总之，NO可以抑制线粒体功能，NO的局部浓度对于确定M1巨噬细胞的促炎或抗炎反应至关重要，以维持宿主防御和组织损伤之间的平衡。
与M1巨噬细胞相比，M2巨噬细胞表达Arg，Arg将精氨酸水解为鸟氨酸和尿素。鸟氨酸可以进一步参与多胺和脯氨酸合成的下游途径，这对细胞增殖和组织修复很重要（图一）[9].
M2/M[IL-4/IL-10]巨噬细胞的代谢特征。（一） 精氨酸通过精氨酸酶代谢为尿素和鸟氨酸，参与多胺的合成；（二） 糖酵解活性降低，因为M2可能选择性表达PFKFB1，其净活性较低，可维持较高的F2,6BP浓度，从而促进PFK1活性；（三） 由于CARKL上调，PPP活动减少；（四） TCA循环完好无损；（五） FAO途径活性增强；（VI）谷氨酰胺代谢增加。谷氨酰胺可促进TCA循环的补充和UDP-GlcNAc的生成，从而促进最典型的M2极化标记物中凝集素/甘露糖受体的糖基化。此外，GS在M2巨噬细胞中表达，并在M2（IL-10）极化中发挥积极作用。GLUT，葡萄糖转运蛋白；HK，己糖激酶；G6P，葡萄糖-6-磷酸；F6P，6-磷酸果糖；F1,6BP，果糖-1,6-二磷酸；F2,6BP，果糖-2,6-二磷酸；RU5P，核酮糖-5-磷酸；α-KG，α-酮戊二酸；碳水化合物激酶样蛋白；PKM2，丙酮酸激酶；PFK1，磷酸果糖激酶1；丙酮酸脱氢酶；CPT，肉碱棕榈酰转移酶；FA，脂肪酸；溶酶体酸脂肪酶；谷氨酰胺酶；谷氨酰胺合成酶；精氨酸1，精氨酸酶1
糖酵解
糖酵解是将葡萄糖转化为丙酮酸的代谢途径，丙酮酸由各种糖酵酶控制（图。). 糖酵解代谢是ATP生成的低效途径，因为每单位葡萄糖只生成两个ATP分子。此外，它还为合成其他大分子如核苷酸和氨基酸提供中间产物[15]. 肿瘤细胞在常氧条件下优先利用糖酵解产生乳酸；这种现象被称为“有氧糖酵解”或“华伯格效应”，由华伯格等人在二十世纪初发现[16]. 随后，许多其他研究发现炎症前巨噬细胞中有氧糖酵解增加[17——20]. Van den等人利用细胞外通量分析确定LPS诱导的BMDM表现出糖酵解代谢增强[21]. 越来越多的证据表明，糖酵解活性对巨噬细胞功能至关重要。已经证明，葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的过度表达可以增强葡萄糖的摄取和代谢，GLUT1是一种主要的速率限制性葡萄糖转运蛋白，从而通过提高LPS刺激的RAW264.7细胞以及瘦肉和饮食诱导肥胖大鼠脂肪和肝组织中炎症介质的分泌来调节巨噬细胞的炎症反应。值得注意的是，1mM 2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）对糖酵解的药理学抑制逆转了这些现象（图。二）[22].
此外，Pavlou等人证明，由Brewer巯基乙酸肉汤注射液诱导的腹腔巨噬细胞糖酵解与吞噬活性高度相关，因为2-DG（≥5 mM）抑制糖酵化或寡霉素促进糖酵分解分别减少或增加吞噬作用[23]. 值得注意的是，必须谨慎解释糖酵解对巨噬细胞功能的影响，因为糖酵分解抑制剂2-DG具有非靶向作用。以下各节将详细讨论这种影响。需要进一步研究通过半乳糖或葡萄糖消耗抑制糖酵解来评估M1巨噬细胞糖酵分解的作用。虽然糖酵解只产生两个ATP分子，远低于OXPHOS（一个葡萄糖分子产生36个ATP分子）的生成量，但糖酵分解可以更快地被激活，以匹配巨噬细胞的免疫反应[24,25]. 总之，糖酵解可能通过增加炎性细胞因子的分泌和增强吞噬活性来促进巨噬细胞的固有免疫功能。
糖酵解酶的多重作用
最近的文献表明，糖酵解酶在巨噬细胞功能中发挥着重要作用。己糖激酶（HK）调节葡萄糖代谢的第一步，将葡萄糖催化为葡萄糖-6-磷酸（G6P）[26]. Moon JS等人证明，哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）诱导的HK1依赖性糖酵解靶点可以促进NLRP3炎性小体激活，从而调节腹腔巨噬细胞对LPS和ATP刺激的白细胞介素（IL）-1β和IL-18的处理和分泌[27]. 重要的是，最近的一项研究表明，HK可以作为识别肽聚糖的模式识别受体参与代谢，从而导致LPS引发的BMDM中NLRP3炎症小体激活和IL-1β的产生（图二）[28].
已经证明，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFK2/PFKFB3）的表达从肝脏型PFK2（L-PFK2）转换为更活跃的普遍存在的PFK2同工酶（由PFKFB基因编码），可以增加果糖-2.6-二磷酸（F2,6BP）的浓度并促进糖酵解通量[20]. 此外，Jiang等人表明，由病毒感染触发的I型干扰素可以优先上调小鼠TMPM和BMDM中的糖酵解激活物PFKFB3，从而促进病毒感染细胞的吞噬和清除（图二）[29].
磷酸果糖激酶肌（PFK-M）亚型的表达可以增强巨噬细胞的糖酵解，驱动宿主抵抗结核分枝杆菌[30].
甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）是一种能量代谢相关酶，在糖酵解过程中生成NADH。在静止的BMDM中，GAPDH与肿瘤坏死因子-α（TNFα）mRNA结合并抑制其翻译。在LPS刺激[BMDMs（LPS）]后，GAPDH在赖氨酸213处发生丙二酰化，导致其与TNFαmRNA分离，从而促进TNFα翻译[31].
在糖酵解中，丙酮酸激酶（PK）是将磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）转化为丙酮酸的速率限制酶。丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）主要以酶不活性单体或二聚体的形式存在，但也可以以高活性四聚体的形式存在（图二） ●●●●。先前的研究表明，LPS诱导的PKM2与HIF1α形成复合物，不仅可以直接结合IL-1β的启动子，促进其产生，而且可以结合BMDM（LPS）中的一系列其他HIF1α依赖基因[32]. 另一项研究表明，PKM2介导的糖酵解通过调节LPS诱导的BMDM中的EIF2AK2磷酸化促进炎症小体激活，从而促进IL-1β、IL-18和HMGB1的释放。PKM2-EIF2AK2通路的药理学抑制保护小鼠免受致命内毒素血症和多菌败血症的影响[33]. 总之，这些发现揭示了一种新的PKM2依赖性炎症代谢控制机制。
丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）是葡萄糖代谢的关键调节酶，在巨噬细胞活化中起重要作用。PDK1诱导丙酮酸脱氢酶（PDH）复合物成分的抑制性磷酸化，从而阻止丙酮酸产生乙酰辅酶A（CoA）并进入TCA循环。与此相一致，之前的一项研究表明，PDK1敲除通过减弱TNFα和IL-6的表达以及在IL-4刺激的巨噬细胞早期激活过程中增强线粒体呼吸来减少LPS诱导的M1巨噬细胞激活[34]. 此外，研究表明，除了在巨噬细胞极化中发挥作用外，PDK1还可在缺氧条件下促进RAW 264.7细胞和小鼠TMPM的糖酵解，进而促进巨噬细胞迁移[35].
糖酵解和M2巨噬细胞
M2巨噬细胞的代谢特征与M1巨噬细胞截然不同。M2巨噬细胞没有表现出糖酵解增加。先前的研究表明，激活腹腔巨噬细胞（IL-4/IL-13和IL-10）后糖酵解增强的趋势并不显著，因为这可能导致选择性表达L-PFK2，其由6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶1（PFKFB1）编码基因和具有低净活性以保持较高的F2,6-BP浓度，从而降低糖酵解通量（图二）[20].
然而，最近的几项研究证明糖酵解在M2激活中起作用。通过检测Arg1、YM-1、FIZZ-1和MRC1等表型标记物评估，糖酵解抑制剂2-DG（1 mM）可以减弱增强的线粒体呼吸并损害早期IL-4刺激的BMDM的激活，因此证明M2巨噬细胞的早期分化需要葡萄糖氧化[34]. Bossche等人也证明了类似的发现[11]他证明2-DG（1 mM）介导的糖酵解流量阻断抑制了线粒体呼吸，并损害了Arg1、Cdh1、Chi3l3、Mrc1和Retnla基因的BMDMs（IL-4）相关表达。Covarrubias等人表明，从机理上讲，BMDM（IL-4）中的糖酵解通过AKT和mTORC1增强，2-DG（0.5 M）减少IL-4介导的特定M2基因的诱导，包括Arg1、Mgl2和Retnla[36]. 随后的研究表明，IRF4表达上游的mTORC2信号通路是葡萄糖代谢的关键机制，对BMDM（IL-4）激活至关重要，因为2-DG（10 mM）显著抑制M2激活标记物抵抗素样α（RELMa）和程序性细胞死亡配体2（PD-L2）的表达。在无葡萄糖培养基中培养的细胞也获得了类似的结果[37].
然而，最近的研究表明，通过检测RELMa和PD-L2来评估，葡萄糖消耗或用半乳糖取代葡萄糖（其同样抑制糖酵解但不影响OXPHOS）并不影响BMDM（IL-4）的激活。此外，2-DG在较高剂量（10 mM）下可能具有额外的非靶向效应，因为它不仅损害糖酵解和OXPHOS，还降低细胞内ATP浓度和JAK信号转导子和转录激活子6（STAT6）信号，而这反过来影响M2分化[38]. 有趣的是，有报道称，线粒体ATP合酶抑制剂寡霉素对氧磷的抑制使巨噬细胞依赖糖酵解产生ATP。这一发现与前面描述的数据一致[11]. 这种模式表明，如果OXPHOS完好无损，糖酵解对M2激活不是必需的，但如果OXPHS受损，糖酵素酵解就成为必需的。有趣的是，有报道表明，用UK-5099阻断线粒体丙酮酸转运[37]或PDK1基因缺失[34]会削弱M2的激活。这些观察结果可能表明，UK-5099和PDK1通过与其通过糖酵解促进丙酮酸合成的功能无关的机制调节M2巨噬细胞的激活。总的来说，越来越多的证据表明糖酵解对M2激活至关重要。然而，最近的研究表明，糖酵解并不影响M2的活化。因此，糖酵解在M2中的具体作用需要进一步描述，并且仍然是未来研究的重点。
戊糖磷酸途径（PPP）
PPP，在糖代谢的第一步从糖酵解分支而来。糖酵解中间代谢产物G6P可以脱氢生成6-磷酸葡萄糖酸（6PG）。反过来，6PG可以被6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶（6PGD）脱氢，产生核酮糖-5-磷酸（Ru5P），这是细胞生长和增殖所必需的核苷酸和氨基酸的前体。此外，该途径是NADPH的主要来源，NADPH用于NADPH氧化酶产生活性氧（ROS），也是生成抗氧化剂谷胱甘肽和FAS所必需的（图三）[25,39].
研究表明，LPS刺激的BMDM和TMPM显示PPP流量增加[40,41]. 碳水化合物激酶样蛋白（CARKL）是一种景天庚酮糖激酶，可以限制PPP。Haschemi等人发现，在LPS诱导的巨噬细胞活化后，CARKL表达显著降低，这可以诱导炎症因子的产生（图三）[41]. 与巨噬细胞的M1样激活相反，IL-4激活TMPMs和BMDMs导致CARKL的上调，这有助于抑制PPP（图三）[41].
TCA循环
TCA循环由乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的反应驱动，乙酰辅酶由葡萄糖衍生的丙酮酸、脂肪酸或谷氨酸衍生的α-酮戊二酸（αKG）生成，与草酰乙酸结合形成柠檬酸盐，然后再脱羧和氧化生成苹果酸盐，由此再生草酰乙酸盐，完成循环。在一系列酶反应中，TCA循环产生两种主要产物NADH和FADH2，它们可以将电子转移到ETC，以支持氧化磷酸化和高效ATP生成，这需要氧气，称为OXPHOS[42]（图。)。
在M2巨噬细胞中，TCA循环与OXPHOS结合生成ATP。然而，M1巨噬细胞的代谢特征与M2巨噬细胞截然不同。在M1巨噬细胞中，柠檬酸盐和琥珀酸盐后，TCA循环在两个地方被破坏。这些断裂导致某些代谢物的积累，例如柠檬酸、衣康酸和琥珀酸[40].
柠檬酸盐
通常，柠檬酸通过异柠檬酸脱氢酶（IDH）的酶活性转化为异柠檬酸，然后转化为αKG（图四） ●●●●。最近的一项研究表明，TCA循环的中断和柠檬酸的积累可能是由于BMDM中IDH（IL-4/IFN-γ）的转录下调所致（图四）[40]. 重要的是，最近的研究表明，NO-介导的线粒体顺乌头酸酶2（ACO2）抑制可能是TCA循环中断的原因（图四）[12]. 有趣的是，另一项最近的研究报告称，柠檬酸盐的积累可能依赖于丙酮酸。研究人员观察到，在LPS刺激2小时后，BMDM中的柠檬酸水平在全球范围内增加，而线粒体丙酮酸载体1（MPC-1）抑制剂UK5099降低了柠檬酸和乌头酸的细胞浓度[43].
M1巨噬细胞线粒体中积累的柠檬酸盐通过线粒体柠檬酸盐载体（CIC）输送到细胞质，该载体由SLC25A1基因编码（图四） ●●●●。此外，在LPS、TNFα和IFN-γ等促炎因子刺激的巨噬细胞（U937/PMA细胞）中，CIC的表达显著增加，炎症介质的生成增强[44,45].
事实上，细胞质柠檬酸盐在维持巨噬细胞炎症反应中起着关键作用。柠檬酸通过ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，该酶在炎性巨噬细胞中增加，对前列腺素E2（PGE2）、NO和ROS介质的产生至关重要[46]. 抑制CIC或ACLY都可以减少前列腺素以及NO和ROS的生成，这有助于炎症巨噬细胞的反应[44——46]. 草酰乙酸是柠檬酸盐代谢的另一产物，进一步代谢为丙酮酸。这个过程伴随着NADPH的产生，NADPH氧化酶或iNOS分别使用NADPH产生ROS或NO（图四）[46].
此外，柠檬酸盐在控制细胞代谢和调节蛋白质功能方面发挥着重要作用。研究表明，LPS刺激的巨噬细胞可以激活衔接蛋白MyD88和TRIF，从而激活ACLY，乙酰辅酶A通过ACLY促进蛋白质乙酰化和炎症基因的表达[43]. 如上所述，柠檬酸在促炎性巨噬细胞反应中起着重要作用。
衣康酸盐
衣康酸盐是通过线粒体基质中的免疫应答基因1（IRG1）对来源于柠檬酸盐的顺乌头酸盐进行脱羧而合成的（图四）[47].
在LPS刺激的巨噬细胞中，IRG1转录物和衣康酸合成均强烈上调（图。五）[12,40]. 此外，衣康酸的产生促进巨噬细胞的抗菌作用[47]. 此外，衣康酸可能在巨噬细胞的代谢和功能中发挥重要作用。
生理相关剂量的衣康酸二甲酯（DI）预处理小鼠骨髓基质干细胞，DI是衣康酸的一种膜通透性非离子形式，可抑制iNOS的表达；IL-12p70、IL-6和ROS分泌；体内外炎症小体激活。这些活性表明衣康酸具有抗炎作用。研究人员已经表明，从机理上讲，衣康酸在BMDM中的抗炎作用可能是由于抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）和调节琥珀酸水平，后者可以通过ROS的产生和炎症反应的调节来控制ETC流量（图八）[48]. 最近的一项研究表明，衣康酸还通过激活抗炎转录因子Nrf2（也称为NFE2L2）发挥抗炎作用。通过烷基化KEAP1的关键半胱氨酸残基，衣康酸是LPS诱导小鼠和人类巨噬细胞Nrf2活化所必需的，使Nrf2能够增加下游基因的表达，具有抗氧化和抗炎能力[49,50].
Bambouskova等人证明，由于其亲电性质，衣康酸盐及其衍生物与谷胱甘肽反应，并诱导Nrf2依赖性和Nrf2非依赖性反应；此外，他们还表明，依他康酸引起的亲电应激可以通过IκBζ-ATF3炎症轴调节IL-6反应，IL-6反应是对Toll样受体（TLR）刺激的调节性次级转录反应[51].
引人注目的是，最近的研究表明，4-辛基衣康酸（4-OI，一种细胞可渗透的衣康酸衍生物）使GAPDH的半胱氨酸残基烷基化，并下调有氧糖酵解，对RAW264.7巨噬细胞和BMDM（LPS）产生抗炎作用[52]. 总的来说，所有这些研究都表明，衣康酸具有抗炎作用，可以限制促炎条件下巨噬细胞的损伤。
琥珀酸盐
已证明琥珀酸在LPS刺激的巨噬细胞中积聚（图六）[53]. 这种现象可能至少有两个重要原因。首先，M1巨噬细胞中琥珀酸转化为富马酸的效率不高，可能是由于SDH抑制[40]. 其次，琥珀酸可以通过αKG和GABA分流途径通过与谷氨酰胺补体相关的过程积累。事实上，微阵列筛选基因表达分析和代谢组学研究表明，LPS刺激可以显著增加谷氨酰胺转运体（SLC3A2）和GABA转运体的表达（SLC6A13和SLC6A12）以及GABA的产生。研究人员还分析了13C5、，15N2标记的谷氨酰胺，并测量13用LPS处理24小时的BMDM中的C4-琥珀酸丰度。从谷氨酰胺中提取的琥珀酸的升高主要是由于通过αKG的补体，尽管其中一部分来自GABA分流途径（图七）[53].
积累的琥珀酸可以通过二羧酸载体DIC（SLC25A10）从线粒体转运到细胞质，并发挥一系列作用[54].
在细胞液中，琥珀酸已被证明抑制PHD的活性，从而稳定HIF1α，导致BMDM（LPS）在正常氧条件下释放促炎细胞因子，如IL-1β（图六）[53].
此外，琥珀酸能增加苹果酸脱氢酶、GAPDH、谷氨酸载体1和乳酸脱氢酶（LDH）等几种蛋白质的琥珀酸化。需要进一步研究来确定这些蛋白质琥珀酰化的后果[53].
此外，当BMDM受到炎症信号（LPS+）刺激时IFN-γ），SUCNR1/GPR91（琥珀酸受体）的表达上调，琥珀酸被释放到细胞外基质中。然后，细胞外琥珀酸与GPR91结合，GPR91以自分泌和旁分泌方式发挥作用，促进IL-1β的产生，加剧组织炎症（图六）[55].
有趣的是，最近的一项研究显示，在缺血再灌注（IR）小鼠模型的大脑、肾脏、肝脏和心脏中，琥珀酸盐含量增加。作者证明，缺血期间琥珀酸积累可能是SDH逆转的结果。在再灌注后，琥珀酸被SDH快速再氧化，通过线粒体复合体I中的RET驱动ROS生成。因此，通过药物抑制减少缺血琥珀酸积累足以改善心脏病发作和中风小鼠模型的IR损伤[56]. 总之，这些发现为琥珀酸积累提供了新的见解。然而，SDH逆转是否也发生在巨噬细胞活化过程中，需要进一步研究。
补充TCA循环
M1巨噬细胞中TCA循环的中断需要一系列反应来提供为TCA循环提供燃料的中间产物。如前所述，从谷氨酰胺中提取的琥珀酸主要通过αKG和GABA分流途径产生。此外，M1巨噬细胞中天冬氨酸-精氨酸琥珀酸分流的增加为中断的TCA循环提供了富马酸和苹果酸代谢物（图。一）[40]. 从机械上讲，M1巨噬细胞中iNOS代谢的累积细胞内瓜氨酸可以通过Ass1催化的过程与天门冬氨酸结合，生成精氨琥珀酸。反过来，精氨琥珀酸被Asl进一步催化生成精氨酸和富马酸，后者补充TCA循环[14,40]. 这种补充是一种重要的代谢调整，在TCA循环中断的下游立即提供中间产物。
脂质代谢
FAS途径是一个基本的细胞过程，对膜生物合成和能量储存是必要的。通常，来源于TCA循环的柠檬酸盐从线粒体输出到胞质溶胶中，并通过ACLY转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰CoA随后通过乙酰CoA羧化酶（ACC）转化为丙二酰CoA。随后，FA合成酶（FASN）拉长新生脂肪酸链，直到生成棕榈酸，即FAs的初始产物。此外，脂肪酸可以被拉长并去饱和，以产生不同长度和饱和度的分子。此外，细胞内脂肪酸可用于合成用于储能的三酰甘油酯、用于膜合成的甘油磷脂、心磷脂和鞘脂，以及用于信号传递过程的二十烷酸[57].
脂肪酸氧化（FAO）途径参与能量生产过程，因此在细胞内稳态中非常重要。FAO的初始步骤是通过脂肪酰基CoA合成酶将CoA基团添加到FA中，以生成脂肪酸酰基-CoA，然后通过线粒体外膜中的肉碱棕榈酰转移酶I（CPT1）与肉碱结合，并输送到线粒体基质。随后，然后，在肉碱棕榈酰转移酶II（CPT2）的帮助下，长链脂肪酰基肉碱被转化回脂肪酰基辅酶A，后者产生乙酰辅酶A、NADH和FADH2；这些分子进一步用于TCA循环和ETC生成ATP[58].
越来越多的报告表明，脂质代谢的改变与免疫反应有关。Feingold等人证明，在LPS处理的RAW 264.7细胞中，葡萄糖向脂质的转化增加，FA摄取增加[59].
引人注目的是，最近的研究表明脂质合成和巨噬细胞促炎反应之间存在相互作用。Im等人表明，在LPS激活的BMDM中，SREBP-1α的表达增加，SREBPα不仅激活从头开始的脂肪生成，而且还激活Nlrp1α基因，该基因是促进促炎细胞因子分泌的核心炎症组分[60]. 同样，另一项研究表明，在巨噬细胞激活期间，线粒体解偶联蛋白-2（UCP2）通过增加FAS的关键调节因子FASN的水平来增加脂质合成。此外，本研究观察到UCP2可以诱导NLRP3介导的caspase-1激活，从而促进BMDM（LPS）中IL-1β和IL-18的分泌[61]. 此外，外源性饱和脂肪酸可以通过增加饱和磷脂酰胆碱（PC）水平激活炎症小体，这与膜流动性的丧失相关，并促进质膜Na，K-ATP酶的破坏，导致K+流出[62]. 有趣的是，最近的研究表明，粮农组织可能有助于炎症小体的激活。先前的一份报告显示，NADPH氧化酶4（NOX4）是细胞超氧阴离子的来源，在NLRP3炎症小体激活期间通过CPT1A诱导FAO，并参与炎症巨噬细胞的表型[63]. 这些结果表明，LPS激活的巨噬细胞不仅需要FAS，还需要FAO来激活NLRP3。
此外，最近的一项研究表明，在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）刺激人类单核细胞分化为巨噬细胞的过程中，可以促进FAS的固醇调节元件结合蛋白（SREBP）基因上调。研究人员进一步指出，脂肪酸的合成促进了伪足的可塑性，从而促进了巨噬细胞的吞噬作用，因为FAS的抑制阻止了吞噬作用[64].
与M1巨噬细胞相比，研究表明M2巨噬细胞表现出增强的FAO。先前的研究表明，线粒体CPT1抑制剂埃托莫西尔（50μM或200μM）对FAO的药理学抑制显著抑制IL4刺激的M2激活，这可以通过精氨酸酶活性、dectin-1和甘露糖受体表达或CD301、CD206和RELMα表达的降低来检测到[65,66]. 此外，BMDMs（IL-4）中的脂肪酸是通过CD36摄取三酰甘油（TAG）底物和溶酶体酸性脂肪酶（LAL）进行脂解而获得的（图。五） ●●●●。值得注意的是，研究人员还表明，M2巨噬细胞可以利用通过新生FAS生成的内源性TAG[66]. Huang等人还证明，抑制FAS可以阻止IL-4诱导的M2活化。这些影响表明，FAS可能对M2激活至关重要[37].
然而，后续研究表明，用CPT1抑制剂埃托莫西尔（50μM或10μM）抑制FAO对IL4诱导的小鼠和人类巨噬细胞的激活是不必要的，Arg1、Cdh1、Chi3l3、Mrc1和Retnla mRNA水平以及CD71、CD206和CD301或CCL18和Mrc1 mRNA水平的评估证明了这一点[11,67]. 重要的是，另一项使用遗传模型的研究表明，在缺乏CPT2（FAO不能发生）的巨噬细胞中，依托莫西（200μM）同样抑制M2极化标记物Arg1、Mgl2和Retnla[68]. 这些结果可以用埃托莫西尔的非靶向效应来解释，埃托莫西可能与广泛的细胞内亲核细胞发生反应。或者，CPT1作为依托莫西的假定靶点，可能参与独立于长链FAO的某些功能。
引人注目的是，最近一项使用遗传和药理学模型的研究表明，在巨噬细胞极化过程中，FAO不是必需的——根据CD206+/CD71+细胞的数量，Cpt1a的遗传缺失对BMDM（IL-4）中的巨噬细胞极化几乎没有影响。Cpt2基因缺失也观察到类似的结果。有趣的是，在缺乏Cpt1a或Cpt2表达的情况下，高浓度的依托莫西可以破坏IL-4刺激的巨噬细胞极化。这些结果表明，过量依托莫西对IL-4刺激的巨噬细胞极化的影响与CPT活性无关。事实上，作者解释说，在10 mM到100 mM的浓度范围内，依托莫西对IL-4反应没有影响，只有在浓度>100 mM时，才能观察到对巨噬细胞表型的显著影响此外，研究人员已经证明了依托莫西的多种脱靶作用，并表明依托莫西对辅酶A的消耗阻断了BMDM（IL-4）的分化[69].
总的来说，越来越多的证据表明，在M2激活过程中，FAO并不重要，FAS可能通过给OXPHOS加燃料来促进M2激活[37,66]. 然而，评估这种可能性和潜在机制的广泛研究仍有必要。
谷氨酰胺代谢
细胞中的谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸。下一步，谷氨酸被转化为a-KG，以补充TCA循环。此外，谷氨酰胺也有助于生成谷胱甘肽，通过还原羧化作用作为核苷酸和脂质合成的前体[70].
如前所述，LPS刺激的BMDM会导致琥珀酸的积累，琥珀酸可以通过GABA分流途径从谷氨酰胺中获得，也可以通过补体从αKG中获得，从而稳定HIF1α并促进巨噬细胞的炎症反应[53].
有趣的是，最近有其他研究报告称，谷氨酰胺代谢在M2巨噬细胞中起重要作用，但在M1巨噬细胞中不起作用。这些研究表明，BMDM中谷氨酰胺的短暂剥夺不会影响M1极化（由LPS+诱导IFN-γ），如Nos2表达所测，但显著抑制M2（IL-4）标记物的表达，如CD206、CD301和Relma表达所检测，并下调TCA循环活性的转录特征。值得注意的是，研究人员表明，M2巨噬细胞TCA代谢产物中三分之一的碳来自谷氨酰胺。此外，在M2巨噬细胞中观察到高水平的UDP-GlcNAc。通过追踪15M2巨噬细胞中的N-谷氨酰胺生成UDP-GlcNAc，研究人员发现UDP-Glc NAc中一半以上的氮来自谷氨酰胺[40]. 这些发现表明，谷氨酰胺相关代谢和UDP-GlcNAc途径在M2极化中起着重要作用[40]. Liu等人进行的一项研究也报告了类似的结果，该研究表明，IL-4刺激的BMDM比未刺激的BMDMs表现出更高的耗氧率（OCR）和剩余呼吸能力（SRC），但在谷氨酰胺缺乏的情况下，SRC没有增加。与这些发现一致，发现经IL-4处理的巨噬细胞中M2标记物Arg1、Mrc1、Ym1和Retnla的表达增加，但在谷氨酰胺缺乏的条件下表达减少[71].
Nelson等人进行的另一项研究表明，调节FAO的PPARγ在谷氨酰胺氧化中起着重要作用，因为巯基乙酸诱导的缺乏PPARγ的腹腔巨噬细胞无法使用谷氨酰胺作为燃料进行有效呼吸[72]. 最后，另一项研究表明，谷氨酰胺合成酶（GS），一种从谷氨酸合成谷氨酰胺的酶，对M2的激活很重要。GS的药理抑制使IL-10刺激的原代人单核细胞衍生巨噬细胞（MoDMs）极化为M1样表型，如CD80的强烈出现和上调伴随着CD163和几个差异表达基因的消失所示。这种效应至少部分通过HIF1α介导，HIF1α可能通过琥珀酸积累来稳定（图六）[73]. 总之，这些发现表明谷氨酰胺代谢在巨噬细胞极化中起着重要作用。
TAM的代谢谱
上述巨噬细胞代谢特征主要集中于体外培养的小鼠骨髓基质干细胞。虽然M1和M2巨噬细胞具有不同的表型和代谢特征，但体内情况更为复杂。TAM响应环境线索重新编程其代谢，以介导其在肿瘤微环境（TME）中的功能。总的来说，TAM表现出增强的糖酵解、FAS、FAO和改变的谷氨酸代谢，同时保持促肿瘤功能。Liu等人证明，肿瘤提取物刺激的BMDM（TES-TAMs）中的糖酵解活性增强，并且在TES-TAM和从乳腺癌小鼠模型中分离的TAM中HK2上调[74]. 这些结果与胰腺导管腺癌（PDAC）的发现一致[75]或非髓质甲状腺癌[76]诱导巨噬细胞。有趣的是，另一项研究表明，在缺氧条件下，TAM表现出发育和DNA损伤反应1（REDD1）的上调，这是一种mTORC1抑制剂，随后抑制糖酵解向氧化代谢的转变。因此，血管周围间隙葡萄糖利用率的增加会导致内皮细胞过度激活，从而导致新生血管生成和转移[77]. 这些发现表明TME对TAM的表型和功能有着深刻的影响。
此外，许多研究表明，脂质是调节TAM功能的关键因素。Xiang等人进行的一项研究表明，TAM中的脂质积聚是由单酰基甘油脂肪酶（MGLL）缺乏引起的，它可以促进CB2/TLR4依赖性巨噬细胞的活化，并进一步抑制肿瘤相关CD8+T细胞的功能和多发癌的进展[78]. 此外，越来越多的研究表明，过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）和FAO的激活有助于TAMs的促肿瘤作用。Schumann等人证明，绝大多数直接PPARβ/δ靶基因在TAM中上调，导致卵巢癌TAM的原癌极化[79]. Park等人表明，肿瘤髓细胞中PPARβ/δ的激活以IL-10依赖的方式促进肿瘤血管生成和恶性细胞侵袭。这种作用是由来自癌细胞的M-CSF启动的，它通过增加内源性FASN水平激活肿瘤髓样细胞中的PPARβ/δ[80]. 最新研究表明，TAM表达高水平的CD36，积累脂质，并使用FAO代替糖酵解来获取能量。抑制巨噬细胞中的脂质摄取或FAO可以阻止TAM的生成，并在体内外消除其原癌功能[81]. 此外，另一项研究表明，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）缺乏通过TME中脂肪酸的代谢重编程促进TAM的浸润和M2分化，FAO阻断剂逆转TAM的免疫抑制活性并抑制HCC肿瘤的发生[82]. 这些结果表明，脂质代谢在调节TAM功能中起着重要作用。
TAM中谷氨酸代谢对其功能表型的影响很少被研究。Choi等人证明，从切除的胶质母细胞瘤组织或暴露于胶质母细胞癌细胞中的TAM表现出与谷氨酸转运和代谢相关的几个基因的增强表达[83]. 确切的机制尚不清楚，需要进一步研究。
此外，肿瘤细胞可以形成TAM，从而产生限制免疫反应的免疫抑制表型。恶性肿瘤细胞表现出很高的有氧糖酵解速率，在TME中产生乳酸[84]. 研究表明，乳酸在诱导TAM的M2样极化中起着重要作用[85,86]. 作者从机理上证明了乳酸能够稳定HIF1α并诱导TAM中的血管内皮生长因子（VEGF）、Arg1和其他M2相关基因。总之，TAM通过改变免疫调节促进肿瘤生长，其表型可以根据局部环境提示而改变。因此，我们获得的体外特定细胞因子的结果只能作为参考，具体的代谢变化和功能状态需要在体内特定模型中进一步验证。
免疫代谢编辑作为癌症治疗的目标
如上所述，巨噬细胞特异性代谢改变是介导巨噬细胞功能的主要驱动力。此外，与正常分化细胞相比，肿瘤细胞也有显著的代谢需求。癌细胞表现出很高的代谢活性，如糖酵解和谷氨酰胺代谢[84]. 根据这些观察结果，针对关键代谢酶的治疗方法的开发可能具有重要的临床益处。接下来，我们将总结几种潜在的癌症治疗药物（表)。
表3
| 代理人 | 目标 | 影响 | 发展阶段 | 研究编号 |
|---|
| 川巴-1158 | 精氨酸酶1 | 抑制精氨酸酶 | 第一阶段/第二阶段 | NCT02903914号 |
| 第一阶段 | NCT03910530号 |
| 第一阶段/第二阶段 | NCT03314935号 |
| 第一阶段/第二阶段 | NCT03837509号 |
| 第一阶段/第二阶段 | NCT03361228号 |
| 2DG公司 | 己糖激酶 | 抑制糖酵解 | 第一阶段（已完成） | NCT00096707号 |
| 3PO/PFK15型 | PFKFB3系列 | 抑制糖酵解 | 临床前(97-100) | |
| 紫草素 | PKM2（平方公里） | 抑制PKM2 | 临床前(103-105) | |
| DCA公司 | PDK1系列 | 抑制PDK | 第二阶段 | NCT01386632号 |
| 第一阶段 | NCT0111097号 |
| 第二阶段 | 电话：00540176 |
| GKT137831号 | 氮氧化物4 | 抑制NOX4 | 第二阶段 | NCT03226067号 |
| CB839号机组 | GLS公司 | 抑制谷氨酰胺代谢 | 第一阶段/第二阶段 | 编号03875313 |
| 第一阶段/第二阶段 | NCT02861300号 |
| 第二阶段 | NCT03163667号 |
| 其他 | 其他 |
| PX-478型 | HIF-1α | 抑制HIF-1α | 第一阶段 | NCT00522652号 |
| 鄂ZN-2968 | HIF-1α | 抑制HIF-1α | 第一阶段 | NCT01120288型 |
| Temsirolimus/Everolimus公司 | mTOR公司 | 抑制mTOR | FDA批准 | >100 |
| 里达福罗利默斯 | mTOR公司 | 抑制mTOR | 第二阶段 | NCT00086125型 |
| 第二阶段 | NCT00122343号 |
| 第二阶段 | NCT00739830号 |
| 第三阶段 | NCT00538239号 |
| 第二阶段 | NCT00093080号 |
| （已完成） |
| 哌啶 | AKT公司 | 抑制AKT | 第一阶段 | NCT02238496号 |
先前的研究表明，iNOS抑制剂氨基胍可以改善SJL小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎[87]. 此外，iNOS的另一抑制剂GW274150可以减少实验性肾缺血/再灌注损伤，并防止肺损伤模型中与炎症相关的器官损伤[88——90]. 然而，据我们所知，临床上没有iNOS抑制剂用于抗肿瘤治疗。
研究表明，用CB-1158抑制Arg1可减弱髓系细胞介导的免疫逃逸并降低肿瘤生长[91]. 目前，CB-1158作为单一药物或与检查点阻断剂联合用于多种癌症的临床试验（NCT02903914、NCT03910530、NCT00314935、NCT08387509、NCT3361228）。
2-DG阻断糖酵解导致体内外M2巨噬细胞极化受损[92]. 2DG可以有效地减缓特定癌症中的细胞生长并促进凋亡，它可以与其他治疗药物或放射治疗结合以产生协同抗癌作用[93]. 一项完成的I期临床试验评估了2DG单独使用或与多西紫杉醇联合使用对晚期实体瘤的疗效。作者得出结论，2DG和多西紫杉醇联合应用似乎是可行的[94].
大量研究表明，PFKFB3可以促进癌细胞的发生、增殖和生存[95]. PFKFB3的两种抑制剂3PO和PFK15在几种不同的实体肿瘤中显示出抗肿瘤活性[96——99]. 根据这一证据，很明显，靶向PFKFB3可能对癌症治疗具有重要的临床益处。然而，到目前为止，3PO和PFK15均未进行临床试验。
丙酮酸激酶M2（PKM2）催化糖酵解的最后一步，这是肿瘤代谢的关键过程。我们之前已经描述过PKM2参与M1巨噬细胞的促炎活性。此外，据报道，PKM2与肿瘤进展有关，并促进癌细胞中的Warburg效应[100,101]. 一项评估PKM2在健康志愿者和颅内肿瘤或复发性胶质母细胞瘤患者（NCT03539731）中表达的临床试验正在进行中。据报道，PKM2抑制剂紫草素可抑制癌细胞增殖并克服化疗药物介导的耐药性[102——104].
二氯乙酸酯（DCA）是线粒体PDK1的抑制剂，可将代谢从细胞质糖酵解转换为线粒体葡萄糖氧化，并已显示出抗多种人类癌症的活性[105,106]. DCA已经在头颈癌、胶质母细胞瘤和其他复发性脑癌的临床试验中（NCT01386632、NCT0111097、NCT00540176）。此外，DCA的一期试验表明，DCA安全、耐受性好，可用于成人复发性恶性脑肿瘤[107].
我们之前说过，NOX4缺乏导致CPT1A表达减少，CPT1A随后下调FAO，从而抑制炎症小体的激活。此外，一项II期临床试验检测了NOX4抑制剂GKT137831对原发性胆管炎（PBC）患者的疗效，但迄今为止，尚无可用数据。
GLS控制谷氨酰胺代谢，在肿瘤细胞生长的上调细胞代谢中发挥重要作用[108]. CB-839是一种有效的谷氨酰胺酶选择性抑制剂，在体内外对多种癌症具有抗增殖活性[109,110]目前正在进行多项临床试验。
同时，一些治疗靶点已被用于靶向代谢途径的上游调节器，包括HIF1α、mTOR和Akt。
HIF-1是一种转录因子，调节参与糖酵解、血管生成、细胞增殖和生存的基因表达[111]. PX-478是一种实验性HIF1α抑制剂，在体内外常氧和缺氧条件下对多种癌细胞株显示出抗肿瘤活性[112,113]. 此外，PX-478可以增强前列腺癌细胞的放射敏感性[114]. 在晚期实体瘤或淋巴瘤患者（NCT00522652）中进行的口服PX-478的第一阶段试验和在成人晚期实体瘤（NCT01120288）中对HIF1α反义寡核苷酸抑制剂EZN-2968（RO7070179）的初步研究均已完成。当赞助商暂停该代理的开发时，后者提前关闭，而前者的结果需要进一步发布。重要的是，另一项临床研究表明，RO7070179可能有益于HCC患者，需要在更多患者的II期研究中进一步评估此类活动[115].
我们之前介绍了mTOR诱导糖酵解，现在很明显，mTOR也刺激细胞生长，并且mTOR的异常表达是多种人类疾病的基础。根据这一证据，很明显，靶向mTOR可能对癌症治疗具有重要的临床益处[116]. 特米罗莫司是mTOR的一种特异性抑制剂，在几项临床试验中显示了对不同类型肿瘤患者的益处（NCT00065468[117]，NCT00117598[118]和NCT01222715）[119]). 另一种mTOR抑制剂依维莫司在各种临床试验中也显示出作为单一药物或与其他药物联合使用的抗肿瘤疗效（NCT01136733[120]，NCT01524783[121]，NCT01783444[122]). 第三种最常见的mTOR抑制剂ridaforolimus（去氟莫司）在血液恶性肿瘤中显示出抗肿瘤活性（NCT00086125）[123]，转移性子宫内膜癌（NCT00122343[124]，NCT00739830[124])和肉瘤（NCT00538239[125]，NCT00093080[126]). 值得注意的是，该药物在几项临床试验中显示出毒性和不良副作用，因此提高这类药物的耐受性对未来的研究非常重要。
Akt可以激活mTOR信号，从而调节代谢[127]. 先前的研究表明，在临床试验中，作为Akt抑制剂的副膦对多种肿瘤的单一治疗效果有限（NCT00590954[128]，Japic CTI-132287[129]，NCT01051557[130]) [131——133]，但与其他药物联合使用显示出良好的效果（NCT00401011，NCT01002248）[134——136].
此外，越来越多的证据表明，表观遗传修饰具有治疗开发潜力。对训练单核细胞代谢组的分析表明，富马酸盐的积累通过抑制KDM5组蛋白去甲基化酶、增加H3K4me3和H3K27乙酰化和促进训练免疫，诱导单核细胞的表观遗传学重编程[137]. 考虑到这些影响，去甲基化剂可能构成用于炎症疾病的潜在新药。此外，以乙酰化修饰为靶点的治疗也很有前景。另一项研究表明，组蛋白乙酰转移酶（HAT）p300可能将组蛋白乙酰化增加与某些Akt依赖性M2基因的转录诱导联系起来，因为p300抑制剂C646降低了Akt依存性M2的基因诱导[36]. 然而，一个挑战是肿瘤细胞和TME中其他细胞使用的相同途径可能根据细胞环境发挥相反的作用。Wenes等人进行的一项研究表明，mTOR激活对缺氧TAM具有抗肿瘤作用，但对癌细胞具有促肿瘤作用。系统性mTOR抑制的抗肿瘤作用主要通过抑制癌细胞中的这一途径发生，但部分被TAM的作用抵消。在这种情况下，mTOR的药理学抑制与TAM消耗策略相结合显示出增强的效果。此外，开发靶向和影响TAM的新纳米药物可能是成功治疗肿瘤的另一个有希望的选择[138].
结论和观点
免疫代谢的研究已经导致了关于代谢和细胞功能之间相互作用的几个关键发现。如上所述，巨噬细胞之间存在代谢差异。Artyomov等人进行的研究表明，在相同的刺激条件下，与BMDM相比，LPS激活的pMAC中线粒体OXPHOS增加，LPS活化的pMACs表现出iNOS诱导延迟和精氨酸酶表达增加，这抑制了NO的生成并减轻了ETC抑制[5]. 有趣的是，不同的刺激可以导致不同的代谢特征。研究表明，在与TLR4和LPS共刺激的单核细胞中观察到从OXPHOS向糖酵解的转变，但在由其他TLR（如TLR2）刺激的单细胞中没有观察到。用Pam3CysSK4（P3C）或其他细菌裂解物激活，转录组和代谢组分析表明，与LPS刺激的单核细胞相比，P3C刺激的单细胞在TCA循环、OXPHOS和脂质代谢途径方面表现出显著差异[6]. 此外，在小鼠模型中对巨噬细胞的促炎性刺激已被证明可导致iNOS表达和NO释放，而人类巨噬细胞在体外只产生低水平的NO。此外，单核细胞中的iNOS活性不会因添加或不添加IFN-γ的LPS治疗而改变[7,8,139]. 这些差异是否存在尚待调查。
此外，上述观察结果表明，2-DG或依托莫西对糖酵解或FAO的抑制具有非靶向效应；因此，使用这些药物抑制糖酵解或FAO的观察结果需要通过遗传方法进行验证。引人注目的是，确定观察到的代谢变化在巨噬细胞功能中是相关作用还是因果作用通常是困难的。在这个意义上，抑制相关的代谢途径是必要的。
此外，TCA循环的代谢产物琥珀酸能增加苹果酸脱氢酶、GAPDH、谷氨酸载体1和LDH等几种蛋白质的琥珀酸化；然而，这种修改的具体功能需要进一步研究[53]. 特别是，需要在不同条件下探索巨噬细胞中富马酸、柠檬酸和衣康酸代谢产物的新功能。
重要的是，尽管目前有关TAM代谢的文献相对有限，但现有研究表明，在疾病状态下巨噬细胞代谢水平往往异常。针对巨噬细胞代谢的疗法具有诱人的潜力，迫切需要进一步研究。
最终，关于癌症治疗靶向代谢途径发展的几个问题仍然没有答案。首先，由于正常细胞与癌细胞具有相同的代谢需求，如何在治疗期间找到治疗窗口。第二，肿瘤细胞和TAM都表现出代谢异质性，即如何找到对毒性最小的肿瘤有效且特异的靶点。最后，在开发代谢靶向药物时，我们是否可以根据遗传学对患者进行分层。
作者的贡献
Z.C.发起了该项目。Y.L.和RY.X设计了主要的概念概念。Y.L.与EF协商后撰写了手稿。Z，JS。H.、HY.G.、JW。Q.、W.C.、X.H.和HM.Y.参与了手稿修订。所有作者都参与了最后的手稿。
基金
这项工作得到了国家重大科技专项“重大新药开发”（2018ZX09733–003）和浙江省重点研发项目（2020C03014）的资助。
数据和材料的可用性
本文中包含了支持本次审查结论的材料。
脚注
出版商笔记
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
工具书类
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