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前微生物。2020; 11: 1840.
2020年7月31日在线发布。 数字对象标识：10.3389/fmicb.2020.1840
预防性维修识别码：PMC7411080型
PMID：32849438

口腔微生物组与SARS-CoV-2：谨防肺部感染

李荣宝,1中，† Cheng Zhang（张成）,1中，† 嘉嘉洞,2 雷昭（Lei Zhao）,1中，三 阎丽,1中，*和孙建勋1中，4,*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

新型冠状病毒SARS-CoV-2是新冠肺炎的病因，已成为全球关注的突发公共卫生事件。像SARS和流感大流行一样，有大量病例同时感染了其他病毒、真菌和细菌，其中一些来自口腔。嗜Capnocytophaga,维洛内拉mNGS在新冠肺炎患者的BALF中发现了其他口腔条件致病菌。口腔卫生不良、咳嗽、正常或异常情况下吸入量增加以及机械通气等危险因素为口腔微生物进入下呼吸道提供了途径，从而导致呼吸道疾病。肺缺氧是新型冠状病毒肺炎的典型症状，有利于厌氧菌和来自口腔微生物群的兼性厌氧菌的生长。SARS-CoV-2可能通过细胞因子、T细胞反应的变化以及宿主条件的影响，如衰老和全身性疾病引起的口腔微生物群变化，与肺部或口腔微生物群相互作用，从而加重肺部疾病。由于口腔微生物群与肺部SARS-CoV-2联合感染密切相关，因此有必要采取有效的口腔卫生保健措施来减少这些感染，尤其是严重的新冠肺炎患者。我们希望这篇综述能引起科学界和临床界对口腔微生物组在当前全球大流行中的作用的关注。

关键词：口腔微生物组，SARS-CoV-2，流感，微呼吸，共同感染，口腔护理

介绍

由新型冠状病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）已在全球范围内传播(Zhu N.等人，2020年). 截至2020年6月19日，世界卫生组织（WHO）报告全球新冠肺炎确诊病例总数超过830万例，死亡病例超过45万例(世界卫生组织，2020年)使其成为对公共健康的严重威胁。然而，涉及病毒增殖的机制以及病毒如何与肺部其他微生物相互作用尚不清楚。宏基因组下一代测序（mNGS）技术的发展允许直接从原始临床样本中研究新的或混合的病原体（即RNA病毒、DNA病毒、细菌和真菌）(Shi等人，2018年)尤其是来自急诊病人的。8名新冠肺炎患者支气管肺泡灌洗液（BALF）的亚转录组测序显示口腔和上呼吸道共生菌水平升高(Shen等人，2020年). 众所周知，口肺吸入轴是导致许多传染病的关键因素(Mammen等人，2020年)。

口腔内有人体内第二大微生物群，包括细菌、真菌、病毒和古菌(Dewhirst等人，2010年). 通过分析古代人类遗骸中的微生物DNA，在遗骸结石中发现了大量的条件致病菌和多种抗生素耐药基因，推测口腔作为潜在病原体的生态库，与局部和全身疾病有关(Wariner等人，2014年). 正常口腔中存在的主要细菌种类（按数量计）包括奈瑟菌属,棒状杆菌,纤毛菌属,链球菌,普雷沃菌属,维洛内拉,梭杆菌属、和嗜Capnocytophaga(Li等人，2014年). 健康肺部的优势属包括链球菌,梭杆菌属,假单胞菌属,维洛内拉,普雷沃菌属、和嗜Capnocytophaga(Beck等人，2015年;Dickson和Huffnagle，2015年;Wypych等人，2019年;Shen等人，2020年)也在口腔内定植。在正常情况下，从口腔迁移而不是从鼻菌群迁移的微生物很可能是肺部微生物群的重要来源(Bassis等人，2015年). 多项研究表明，肺部微生物群与口咽中的微生物群更相似，而不是空气、鼻咽或下消化道中的微生物群(Segal等人，2013年;Venkataraman等人，2015年). 研究表明，半数健康人的脱细胞支气管肺泡灌洗液样品富含口腔类群(Segal等人，2016年)为肺部和口腔微生物群落之间的关系提供了进一步证据。此外，许多人类细菌病原体也可以无症状地侵染健康人的呼吸道(Arora等人，2015年). 口腔微生物组可以通过调节粘膜免疫，直接或间接影响致病性，从而成为细菌迁移的驱动力(Li等人，2019年)。

SARS-CoV-2是一种单链RNAβ-冠状病毒，是Sarbecovirus亚属（β-CoV谱系B）的成员。它是冠状病毒科到目前为止已知会感染人类，其中两种病毒，SARS-CoV和MERS-CoV，以前曾造成全球健康威胁(Guarner，2020年;Letko等人，2020年). 基因组测序表明SARS-CoV-2与SARS-CoV具有79.5%的序列同源性(周等，2020)由单链RNA组成，可能与流感病毒类似。其他研究表明，鼻内的病毒载量高于咽喉，SARS-CoV-2感染患者的病毒核酸变化模式与流感病毒患者相似，但与SARS-CoV不同(Wang等人，2020年)。

近年来，随着几次流感病毒大流行和基因组测序的成熟，对病毒、细菌或真菌引起的共同感染的研究有所增加。流行病学数据表明，细菌并发症进一步增加了流感感染的发病率和死亡率。1918年的“西班牙流感”是有记录以来最严重的流感大流行，95%的死亡率是由细菌感染引起的(Morens等人，2008年). 在2009年流感大流行期间，几乎四分之一的患者出现了细菌并发症(MacIntyre等人，2018年). 流感和细菌共同感染的频率从2%到65%不等。其中，肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌分别占感染的35%和28%(Klein等人，2016年). 此外，7%的新型冠状病毒住院患者发生了细菌合并感染。与混合病房/重症监护室（ICU）的患者相比，ICU患者的细菌感染比例更高(Lansbury等人，2020年). 这些研究表明，在呼吸道病毒感染期间，应保持对口腔微生物群感染的高度警惕，并揭示了吸入量增加、口腔卫生不良和病毒感染等危险因素与呼吸道感染的发生有关(佩斯和麦卡洛，2010年;Krone等人，2014年;Iki等人，2016年). 口腔微生物群影响呼吸道疾病的机制复杂且多因素，同时受到环境、宿主和微生物因素的影响(Xu等人，2018年)。

考虑到目前的讨论，微生物共同感染会增加人类疾病严重程度的风险，但其机制尚不清楚。因此，研究共感染病原体的来源和机制至关重要。在这篇综述中，我们描述了与新冠肺炎患者共同感染有关的病原体，即病毒、细菌和真菌，并总结了以往关于SARS-CoV和流感病毒的研究。我们还讨论了导致共同感染的可能破坏性因素，并强调了口腔微生物组在新冠肺炎患者预后中的潜在作用。了解微生物组与合并感染相关或影响粘膜免疫系统有助于更好地预测临床结果并预防并发症。

口腔微生物组与肺部Sars-CoV-2的联合感染

据报道，1450/2010年（72%）的新型冠状病毒肺炎患者接受了抗菌治疗(Rawson等人，2020年). 有必要通过抗菌药物处方预防和治疗新冠肺炎住院患者的细菌和真菌合并感染(Rawson等人，2020年;Verweij等人，2020年). 已经有一些关于与感染相关的微生物的报告，但其发病机制和影响尚未完全了解。嗜Capnocytophaga,维洛内拉mNGS在新冠肺炎患者的BALF中发现了，以及其他口腔机会主义者(Wu等人，2020年)这表明口腔很可能是导致新冠肺炎合并感染患者中发现的病原体的自然宿主。元基因组测序发现，新型冠状病毒肺炎患者的鼻咽细菌种群随着病毒感染时间的延长而变化。例如，牙周梭杆菌感染后3天显著减少(Moore等人，2020年). 如新冠肺炎患者的肠道菌群所示(Zuo等人，2020年)，能够下调ACE2表达的特定肠道微生物与SARS-CoV-2负荷呈负相关。是否牙周梭杆菌具有相同的功能，还需要进一步研究。

新冠肺炎的混合感染

大多数新冠肺炎患者的病程较轻，常见症状包括低热、疲劳和干咳，而严重病例通常在症状出现后一周内出现呼吸困难，并迅速恶化为严重并发症，如急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、多器官衰竭等(Sharma等人，2020年). 值得注意的是，在一些无症状或RT-PCR阴性的患者中，胸部CT扫描显示肺部有病毒性肺炎样病变，如双侧斑片状阴影或毛玻璃样阴影，甚至肺实变，但其发生频率尚不清楚(Wang等人，2020年;Yan等人，2020年)。

在中国东部进行多中心研究期间(Ai等人，2020年)采集鼻咽拭子样本进行总RNA提取，然后进行多重PCR和mNGS分析。根据结果，在实验室确认的新型冠状病毒肺炎病例中，20种共感染中有11种被确认，包括常规呼吸道病毒、真菌和细菌。检测到的最常见病原体为鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,黄曲霉,光滑念珠菌、和白色念珠菌此外，发现5例共同感染病例同时感染了一种病毒，包括鼻病毒/肠道病毒、H3N2、B型流感和呼吸道合胞病毒，表明病毒共同感染在冬季肺炎患者中并不罕见。测序结果显示颊纤毛菌,小维勒内拉,牙龈嗜Capnocytophaga、和产黑素普雷沃菌在一名新冠肺炎患者的BALF中出现过多(Wu等人，2020年). 在另一项研究中(Ren等人，2020年)从5例住院患者的BALF中提取核酸进行深度测序。这些结果表明，除了SARS-CoV，还可以检测到一些细菌病原，包括不动杆菌,假单胞菌属,大肠杆菌属,链球菌、和乳球菌属。Chen L.等人（2020）报告说嗜Capnocytophaga和维洛内拉通过mNGS在新冠肺炎患者的BALF中发现。最近的一项研究显示卡他莫拉菌在实验室证实的SARS-CoV-2病例中，量化了一些患者的细菌负荷高于其他患者(Peddu等人，2020年). 上述微生物群大多存在于人类口腔中(Dewhirst等人，2010年)，从新冠肺炎患者的BALF中发现口腔共生菌水平升高(Shen等人，2020年)值得注意的是，口腔微生物群和SARS-CoV-2在患者肺部共同感染。

SARS-CoV-2主要感染肺泡上皮II型（AE2）细胞(Zhao等人，2020年)人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体也在0.52%的口腔细胞中表达，其中95.86%在舌上皮细胞中表达(徐浩等，2020). 这一新证据表明，SARS-CoV-2可能与肺部或口腔中的口腔微生物群成员相互作用。

其他呼吸道病毒感染的细菌并发症

事实上，已知细菌参与宿主细胞和病毒之间的相互作用。虽然细菌在流感感染期间通常是二级侵略者，但它们表达的毒力因子促进了病毒的发病。因此，病毒载量增加，清除率下降(McCullers，2014年). 回顾过去20年来的病毒疫情，如2003年的严重急性呼吸综合征（SARS）疫情和2009年的H1N1流感疫情，我们发现大多数死亡是由细菌并发症引起的(Wang等人，2003年;Zheng等人，2003年;Li等人，2005年;MacIntyre等人，2018年). 长期卧床休息、机械通气和糖皮质激素治疗都是机会性感染的危险因素。长期卧床休息的人不容易咳嗽，也不会咳嗽，这会使聚集的粘液停滞，并减少潜在致病物质和刺激物的清除(Knight等人，2009年)。

对确诊SARS病例的研究表明，合并感染是主要并发症之一，尤其是那些长期住院和长期机械通气的患者。一些条件病原体，如粪肠球菌,肺炎克雷伯菌,鲍曼不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌、和白色念珠菌可能来自医院环境、医院感染，但大多数居住在口腔(Zheng等人，2003年;Li等人，2005年). 虽然NGS技术在SARS爆发期间才刚刚开始使用，但很难确定临床样本中的微生物总成分，因此，从SARS患者的血液、尿液、痰和BALF等临床样本中采集微生物，然后进行了敏感性测试和耐药性测试(Zhang等人，2004年;Li等人，2005年). 一些病原体，如厌氧菌，不易培养，这使得准确诊断和治疗感染变得困难。

流感是最常见的急性呼吸道感染类型(Hanada等人，2018年)细菌并发症是2009年流感大流行的重要并发症(MacIntyre等人，2018年). 与SARS相似，条件病原体是最常见的感染微生物(Muscedere等人，2013年;MacIntyre等人，2018年). 条件致病菌，如嗜肺军团菌(Rizzo等人，2010年),脑膜炎奈瑟菌，卡他莫拉氏菌(Dela Cruz和Wunderink，2017年)上呼吸道感染也与流感合并感染有关。此外，使用新一代DNA测序技术对一名死于2009年甲型H1N1流感患者尸检肺中提取的总RNA进行全面检测潜在病原体。肺炎链球菌和牙龈卟啉单胞菌被检测到，尽管数量很小。牙龈假单胞菌是最重要的牙周炎病原体，而链球菌一般来说，sp.是口腔菌群的主要成分(Kuroda等人，2010年). 所有这些都表明了病毒感染与口腔微生物群之间的无数关系。

口腔微生物组如何引起肺部感染

口腔卫生不良、咳嗽、正常或异常情况下吸入增加、机械通气等危险因素是口腔微生物进入呼吸道的主要途径。此外，肺缺氧会刺激厌氧菌和来自口腔微生物群的兼性厌氧菌的生长。这些因素加在一起会导致呼吸失调，从而导致呼吸道疾病。

口腔清洁用品

越来越多的研究项目旨在评估老年人的口腔健康和先前存在的呼吸道病原体口腔定植的流行率，并验证这些因素是否会影响肺炎的进展。由于不同的危险因素，可以从肺部检测到各种类型的口腔微生物。牙周病原体，如牙密螺旋体、牙龈杆菌、核梭杆菌、放线菌放线杆菌和小维勒内拉在ICU患者的肺部检测到(库马尔，2017年;de Carvalho Baptista等人，2018年). 舌背是口腔微生物的栖息地生态位之一，其优势菌群为普雷沃菌属和维洛内拉这与老年虚弱患者因肺炎而死亡的风险增加有关(Asakawa等人，2018年;Kageyama等人，2018年). 牙菌斑含有可能加剧肺炎状态的病原体(奥尔森，2015)，包括牙龈假单胞菌，可以协同增强致病性(Miller等人，2018年). 不良的口腔卫生习惯会导致许多牙周微生物在口腔内积聚，口腔失调会加速肺功能下降(Takeuchi等人，2018年;Winning等人，2019年)从而增加肺炎的发病率(Kumar，2017年). 一项针对60名依赖性老年人的为期一年的纵向研究表明。，铜绿假单胞菌和流感嗜血杆菌，是肺炎进展的高危因素，而口腔卫生措施，如去除结石和舌头生物膜，有助于减少这种情况(Hong等人，2018年). 总之，有必要采取口腔卫生措施来保护易受呼吸道感染的人。

咳嗽和吸入

由于人体不同生态位中的优势菌不同，微呼吸和跨殖可导致系统失调和紊乱。口腔微生物主要通过这些机制到达下呼吸道(Soussan等人，2019年)位于医院和疗养院的重症患者，或吞咽困难的老年人。半年前瞻性队列研究(Man等人，2019年)结果表明，口腔微生物群的跨菌落化导致了鼻咽微生态失衡，导致上呼吸道感染。据推测，由于吸入口咽分泌物，吸入性肺炎也与口腔微生物密切相关(哈吉申加利斯，2015). 慢性炎症性呼吸系统疾病的微呼吸频率会增加，因此有必要注意由口腔微生物引起的共同感染。

机械通风

机械通气通常用于辅助或替代自发呼吸，包括有创通气和无创通气两种类型。前者是指机械通气，包括通过口腔进入气管的任何器械，如气管插管和ECMO。无创通气，如面罩或鼻面罩，通常适用于轻度疾病。呼吸机相关性肺炎（VAP）经常发生在需要机械通气的患者中，导致高死亡率，根据研究人群和使用的诊断标准，发病率从5%到67%不等(Barbier等人，2013年;Torres等人，2017年). 在经口气管插管过程中，细菌可以迅速从口腔和上呼吸道迁移到肺部(de Carvalho Baptista等人，2018年). 另一个风险因素是ICU机械通气患者发现难以通过吞咽或咳嗽清除口腔分泌物(Paju和Scannapieco，2007年). 许多研究报道VAP发生的主要病理生理机制是口咽定植(Doré等人，1996年;Bahrani-Mougeot等人，2007年). 口腔微生物群的几个成员（例如。，口腔链球菌，唾液普氏菌、和唾液支原体)之前在VAP患者的BALF样本中通过16S rRNA基因分析检测到(Bahrani-Mougeot等人，2007年). 严重新型冠状病毒肺炎患者的主要临床症状是呼吸窘迫和低氧血症，因为他们的肺泡腔有浆液渗出和透明膜形成。在他们的手指上测得的血氧饱和度低于93%或低至50%(中华人民共和国国家卫生委员会，2020年). 因此，他们需要高流量鼻插管或更高水平的氧气支持措施来纠正这种低氧血症。这些患者产生的肺缺氧是厌氧菌（包括口腔微生物群中的厌氧菌）生长的合适环境。因此，在机械通气之前和期间，应更多地注意口腔微生物群引起的潜在感染。

口腔微生物组与病毒感染的相互作用

SARS-CoV-2可以从不同的体液中检测到，阳性检测结果的比率取决于样本量、发病后的天数和疾病的严重程度。根据对213名确诊的新型冠状病毒肺炎患者的研究，在所有严重病例的BALF样本中都可以检测到病毒RNA，但在轻度病例中无法检测到。痰是一个良好的临床样本，阳性率较高（74.4～88.9%），其次是鼻拭子（53.6～73.3%）和咽喉拭子，阳性率为50～61.3%。当发病时间大于14天时，BALF、痰和鼻拭子的阳性率显示出相似的结果，并且仍远高于咽喉拭子(Yang等人，2020). 咽喉拭子和痰样本中的病毒载量在发病后5-6天达到峰值，范围为104到107份/ml(Pan等人，2020年). 此外，唾液似乎是疾病早期的良好临床标本，91.7%（11/12）的患者在初始唾液中检测到SARS-CoV-2(To等人，2020b)然而，该研究的样本量很小。另一项研究(To等人，2020a)据报道，在症状出现的第一周，后口咽唾液样本中SARS-CoV-2的病毒载量最高。SARS-CoV-2与ACE2的亲和力较高，而ACE2在舌组织中的亲和力高于口腔或牙龈组织(徐浩等，2020)。

目前，冠状病毒对口腔、肺部和肠道微生物组的影响尚未得到充分研究。然而，我们发现了一项关于感染猪流行性病毒（该家族成员）的猪肠道微生物群变化的研究冠状病毒科). 有趣的是，梭杆菌门是口腔中典型的优势类群，在感染组中占优势（约32%，在正常组中占0.1%）(Koh等人，2015年). 由于迄今为止可获得的数据有限，我们希望将重点放在流感病毒上，并讨论流感病毒与口腔微生物组之间的关系。发现过度表达普雷沃菌属蛋白质可以促进病毒感染。根据结果，普雷沃菌属蛋白质而非病毒蛋白质参与了2019年冠状病毒临床严重程度的增加，即。，普雷沃菌属在2019年新冠肺炎疫情中发挥作用，应重视了解疾病机制和改善治疗结果(汗和汗，2020年)。

口腔微生物对流感病毒神经氨酸酶活性的影响

流感病毒依靠神经氨酸酶（NA）活性从受感染细胞释放子代病毒并传播感染。因此，NA是抗流感药物的重要靶点。众所周知，NA-产生口腔细菌的培养上清液口腔链球菌和缓解性链球菌，可以促进流感病毒的释放和感染的细胞间传播，也有助于提高病毒M1蛋白的表达水平和细胞ERK的激活血链球菌不能产生NA(Kamio等人，2015年). 这些发现表明，产生NA-的口腔细菌数量增加可能会增加流感感染的风险并加剧其感染。考虑到该病毒有加速呼吸道疾病进展的趋势，值得注意的是口腔微生物群对呼吸道病毒感染的潜在影响。然而，口腔细菌和呼吸道病毒相互作用促进肺部感染的机制尚未得到深入研究，该领域急需进一步关注。

流感病毒导致口腔微生态失衡

以前的研究表明，病毒可以引起肺部局部微生物组成和数量的变化。Leung等人（2013）采用无偏高通量测序方法对感染或不感染流感病毒的肺炎患者的口咽微生物进行分析，发现假单胞菌属和芽孢杆菌流感病毒感染后口咽部的数量显著增加，而维洛内拉普雷沃特菌、和奈瑟菌属显著下降。临床研究(Lu等人，2017年)显示了大量链球菌，放线菌和罗提亚对患有细菌并发症的流感患者的口咽进行定植。此外，SARS-CoV-2感染的患者也发现了微生物群失衡，牙周梭杆菌鼻咽部明显减少(Moore等人，2020年)而在肠道中，益生菌的比例（如双歧杆菌,乳酸杆菌、和真杆菌属)显著减少，条件致病菌的比例显著增加，例如棒状杆菌和钌杆菌(Yu等人，2020年)，这可能导致微生物移位和第二次感染。

与共同感染牙龈假单胞菌流感病毒显著增加细胞凋亡和坏死

作为一种机会性病原体，牙龈假单胞菌不能被宿主细胞完全消除。安在体外研究表明，在联合感染期间牙龈假单胞菌以及流感病毒，在短时间内可以在肺上皮细胞中观察到显著的凋亡和坏死(Connolly等人，2017年)当Bcl2/Bax/Caspase3信号通路被激活时(Chen等人，2018年). 细胞毒性产物牙龈假单胞菌（如脂多糖）可诱导宿主细胞释放炎症细胞因子，如TNF-α、IL-1β和IL-6(Ke等人，2016年)从而增加NO生成，导致肺上皮细胞损伤(Alayan等人，2006年;Wu等人，2016;Ahamed等人，2017年)。

病毒和口腔微生物组对宿主免疫的影响

细胞因子的变化

与SARS-CoV和MERS-CoV一样，SARS-CoV-2也可以诱导过度和异常的非有效宿主免疫反应，这些免疫反应与严重的肺部病理相关，并导致死亡(Hui和Zumla，2019年;Huang等人，2020年). 大多数垂死的新冠肺炎患者正遭受细胞因子风暴(Zumla等人，2020年)其表现为IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、CXCL10、CCL2、CCL3和TNF-α的血浆浓度升高(Hui和Zumla，2019年;Huang等人，2020年;Li G.等人，2020年). 已证实细胞免疫和细胞因子状态与病情密切相关，重症患者IL-6和IL-10水平较高(Wan等人，2020年). 我们推测细胞因子的变化在一定程度上反映了疾病状态。

口腔微生物的存在，如链球菌，普氏菌和卟啉单胞菌属不仅可以改变呼吸系统的微生物组成，还可以促进一系列细胞因子反应，影响肺部的免疫稳态。肺功能不全患者血清IL-6和IL-8水平显著升高，局部炎症因子扩散至全身循环(Yang等人，2018年). 在某些条件下，格氏链球菌可以攻击宿主纤连蛋白，随后产生的细胞因子可以诱导炎症反应(Erb-Downward等人，2011年;Liu等人，2018年). 细胞锚定蛋白葡萄球菌表面蛋白A（SspA）是调节宿主先天免疫的关键因子，是S.戈多尼促进细菌粘附，纯化的SspA可以诱导人肺上皮细胞产生IL-6和单核细胞趋化蛋白-1(Andrian等人，2012年)。

普雷沃菌属从微呼吸，也可以参与呼吸道的免疫稳态(Huffnagle等人，2017年). 肺部炎症与肺微生物群的富集有关普雷沃菌属，该生物体主要激活toll样受体2并增强炎症细胞因子的表达，包括IL-23和IL-1(Segal等人，2013年,2016)。体外实验表明普雷沃菌属可刺激肺上皮细胞产生IL-8、IL-6和CCL20，从而促进粘膜Th17免疫反应和中性粒细胞募集(Larsen，2017年)。

其他研究表明卟啉单胞菌属也可能影响免疫反应。动物实验(Benedyk等人，2016年)暗示牙龈卟啉单胞菌可以产生龈蛋白，从而影响先天免疫反应并促进慢性炎症。感染后出现肺内出血、坏死和中性粒细胞浸润等病理表现牙龈假单胞菌肺组织损伤与全身炎症反应有关，表现为TNF、IL-6、IL-17和C-反应蛋白水平升高，这些病理性损伤明显依赖于牙龈假单胞菌除了在肺部定植外，口腔微生物的DNA还可以从牙龈组织传递到肺血管系统(Chukkapalli等人，2018年)，这可能是一种导致肺部疾病的远距离传播形式。

T细胞对感染的反应

T细胞是一种驻留在肺部的淋巴细胞，在防止慢性炎症方面起着关键作用。调节性T细胞和辅助性T细胞都是免疫系统中的重要防御者。先前的研究表明，肺结核患者的肺部存在大量源自口腔的厌氧菌，细菌代谢物（短链脂肪酸）与口腔厌氧菌负荷（例如。，普雷沃菌属)和T-regs反应(Segal等人，2017年)。

一项包括1099名实验室确认的新型冠状病毒肺炎患者的研究发现，重症患者的外周血淋巴细胞计数为95.5%（147/154），显著高于轻度患者(Guan等人，2020b). 它证实了细胞免疫与疾病状态密切相关。在重症患者中，CD4+T和CD8+T水平呈低水平，表明T细胞亚群可作为预测轻度到重度转变的基础之一(Wan等人，2020年). 基于解剖报告(徐忠等，2020)，发现外周CD4+T和CD8+新型冠状病毒肺炎患者的T细胞计数显著减少，但过度活化。此外，高度促炎性CCR6增加+CD4中的Th17+CD8中的T细胞和高浓度细胞毒性颗粒+T细胞。这些结果表明，T细胞的过度激活表现为Th17的增加和CD8的高细胞毒性+T细胞，在一定程度上导致了患者的严重免疫损伤。

宿主因素

SARS-CoV-2更可能影响中老年人，尤其是合并症患者，因为这些患者的免疫功能较弱(Chen N.等人，2020年). 约1/4～1/2的SARS-CoV-2感染患者有慢性共病，预后与共病的存在和数量密切相关(Chen N.等人，2020年;Guan等人，2020a). 根据一项对1099例新冠肺炎病例的回顾性研究，恶性肿瘤和慢性阻塞性肺病似乎是导致临床结果较差的主要风险因素，其次是糖尿病和高血压(Guan等人，2020a). 因此，免疫紊乱和长期慢性炎症刺激可能是导致预后不良的关键因素，但需要更多的机制研究来证实这一点。

老化

就像其他慢性炎症一样，重要的是要记住，老年人虽然看起来很健康，但对感染和炎症因素的反应可能不同。除了增加患严重疾病的风险外，恢复也可能较慢和较差，因此随着时间的推移，增加了复发或病情加重的可能性(Boe等人，2017年). 随着人类年龄的增长肺炎链球菌（肺炎链球菌）reside可能发生变化，导致微生物群弹性减弱。这与免疫系统退化或低度慢性炎症有关(Krone等人，2014年). 成年人中也观察到微生物多样性减少的现象，以及口腔中各种厌氧共生体的存在与潜在肺部感染病原体的过度生长负相关(de Steenhuijsen Piters等人，2016年). 这不仅表明这些厌氧共生体在抵抗病原体过度生长和疾病的弹性水平上发挥着重要作用，而且还强调慢性炎症过程有助于微生物群组成的变化，可能使其更难干预。

全身性疾病改变口腔微生物组的组成和多样性

与健康人相比，慢性病患者有一定程度的微生态障碍。在此，我们将以与新型冠状病毒肺炎密切相关的几种共病为例，说明成分、数量和定植位点的变化可能对预后有潜在影响。越来越多的证据表明，COPD患者的肺部可以检测到口腔链球菌(Pragman等人，2018)增加了牙龈假单胞菌在龈下菌斑中检测到(Tan等人，2019年). 癌症患者的口腔微生物群也被发现发生了显著变化。维洛内拉,链球菌,罗提亚和聚集细菌在非小细胞肺癌患者中显著增加(Zhang W.等人，2019年)和，除了普雷沃菌属，几种常见的口腔属（即。，嗜血杆菌，奈瑟菌和链球菌)结肠炎相关癌症患者人数减少(Flemer等人，2018年). 此外，据报道，糖尿病患者口腔微生物群的多样性显著降低，并与高血糖微生物群致病成分的增加有关(Saeb等人，2019年)，例如嗜Capnocytophaga，卟啉单胞菌、和假单胞菌属(Graves等人，2019年)。

患者口腔护理干预

一旦感染SARS-CoV或SARS-CoV-2等病毒，患者很容易出现呼吸困难、低氧血症，甚至急性呼吸窘迫综合征（ARDS），因此机械通气成为一种常见的救生措施。鉴于口腔微生物群由于吸入增加和机械通气的存在而容易进入下呼吸道，致命VAP的发病率可能会增加。然而，目前的新冠肺炎管理指南几乎没有强调口腔护理。如上所述，不良的口腔卫生会导致病原体在口腔中大量积聚，病毒感染引起的免疫紊乱会促进更多的细菌/真菌感染，从而增加继发性肺炎的风险。因此，临床医生有必要加强对新冠肺炎患者的口腔卫生保健。

聚维酮碘（PV-I，0.23～1%）、氯化十六烷基吡啶（CPC，0.05～0.10%）和过氧化氢（0.5～1.5%）均能有效减少口腔微生物群数量(Ardizzoni等人，2018年;Eggers等人，2018年;李和孟，2020年). 研究还表明，SARS-CoV、MERS-CoV和流感病毒A（H1N1）可以在1分钟内被这些化合物有效灭活(Kariwa等人，2006年;Eggers等人，2015年,2018;Kampf等人，2020年;李和孟，2020年). 含有氯己定（CHX，0.02%）或CPC的漱口水能够破坏病毒性链球菌以及白色念珠菌(Ardizzoni等人，2018年). 此外，0.05～0.1%的CPC对MERS-CoV表现出强大、快速的活性(Shen等人，2019年)和流感病毒(Popkin等人，2017年)然而，目前尚不清楚其对抗SARS-CoV-2的活动。由于SARS-CoV-2易被氧化，建议使用含有广谱氧化剂（如过氧化氢或PV-I）的抗菌漱口水或凝胶，以减少口腔微生物群，并可能减少SARS-CoV-2。0.02%的CHX作为表面消毒剂对冠状病毒无效，当浓度增加到0.05%时，其效果相当于7.5%聚维酮碘或70%乙醇(Chin等人，2020年)(表1)。

表1

漱口液四种常见成分的特征。

漱口特点冠状病毒敏感来源
聚维酮碘（PV-I，0.23～1%）减少口腔微生物群的数量。抑制生物膜的形成病毒性链球菌以及白色念珠菌SARS-CoV、MERS-CoV和潜在SARS-CoV-2敏感性Kariwa等人，2006年;Eggers等人，2015年,2018;Ardizzoni等人，2018年;Kampf等人，2020年;李和孟，2020年
氯化十六烷基吡啶鎓（CPC，0.05～0.10%）减少口腔微生物群的数量。抑制生物膜的形成病毒性链球菌以及白色念珠菌SARS-CoV，MERS-CoV敏感。SARS-CoV-2敏感性目前未知Kariwa等人，2006年;Eggers等人，2015年,2018;Ardizzoni等人，2018年;Shen等人，2019年;Kampf等人，2020年;李和孟，2020年
过氧化氢（H2O（运行）2, 0.5∼1.5%)减少口腔微生物群数量SARS-CoV、MERS-CoV和潜在SARS-CoV-2敏感性Kariwa等人，2006年;Eggers等人，2015年,2018;Ardizzoni等人，2018;Kampf等人，2020年;李和孟，2020年
氯己定（CHX，0.02～0.05%）减少口腔微生物群的数量。抑制生物膜的形成病毒性链球菌以及白色念珠菌0.02%CHX对冠状病毒无效，而0.05%对SARS-CoV-2敏感Ardizzoni等人，2018年;Chin等人，2020年

一些研究报告称，通过机械或化学控制牙菌斑生物膜的形成来改善口腔卫生保健，可以减少潜在呼吸道病原体的数量，从而将吸入性肺炎的风险和死亡率降低60%(Dennesen等人，2003年;Tuon等人，2017年). 在这些情况下，口腔卫生护理包括单独或联合使用漱口液或凝胶、牙刷，以及吸痰和唾液维护(Hua等人，2016年). 具体而言，应采取以下做法：每天至少刷牙、牙龈和舌头两次，每2-4小时润湿口腔粘膜和嘴唇，用含有0.5～1.5%过氧化氢、0.05～0.10%CPC或0.23～1%PV-I的漱口液漱口，每天两次，并用1.5%过氧化氢擦拭。

共感染的研究方法

在共同感染领域，有许多关键问题尚未解决。更好地理解病毒、宿主和细菌之间的复杂关系，将有助于我们应对常见表现，如社区获得性肺炎，并帮助我们为下一次严重的大流行做好准备。对肺类器官和共同感染动物模型的研究可以帮助我们更好地研究共同感染，推动这一领域的发展。

更好地诊断合并感染

设计了多种检测方法来分析新冠状病毒和其他微生物的共同感染(Zhang等人，2020年). 病毒核酸的荧光定量PCR（RT-PCR）检测是主要的鉴定方法(Hashemzadeh等人，2016年;Kim等人，2016年;Noh等人，2017年;张华等，2019). 当然，可以根据已知的细菌/真菌序列设计特异性引物来检测共同感染的物种，并对7个家族成员应用多重RT-PCR对18种病毒和4种细菌进行鉴别诊断(Chan等人，2020年). 基于微纳米芯片的数字环介导DNA扩增（LAMP）(Gansen等人，2012年;Rems等人，2016年)可以同时检测几种常见病毒(Shirato等人，2018年). 通过收集深度咳痰或BALF，mNGS可以识别主要病原体SARS-CoV-2(Chen L.等人，2020年;Ren等人，2020年). 它对联合细菌或继发细菌的鉴定也具有较高的临床价值，特别是对重症监护病人败血症、免疫抑制宿主并发严重感染、严重肺部感染等(McArdle等人，2018年). 多项研究对新冠肺炎疑似或确诊患者的样本进行了测序，发现存在共同感染，如口腔细菌、真菌、病毒等(Chan等人，2020年;Cox等人，2020年;Lansbury等人，2020年;Tadolini等人，2020年)可能来自于环境或在口腔内定居。因此，一旦医生快速准确地找到了主要和亚病原。他们可以针对病原体制定药物治疗方案，评估治疗效果，并尽早调整重症患者的治疗手段。

肺有机物

“肺类有机物”是指由三维培养的肺上皮祖细胞产生的自组装结构，有或没有间充质支持细胞(Barkauskas等人，2017年). 成人肺的不同上皮细胞群，包括基底细胞、分泌性Club细胞和AEC2细胞，以及人类多能干细胞（hPSCs），是肺类有机物最有吸引力的来源(Barkauskas等人，2017年). 在过去的十年里，它们已经成为基础研究和翻译研究不可或缺的工具(Paolicelli等人，2019年). 有机物是一种新的“秘密武器”，可以实现精准医疗。可以开发肺部有机物来研究新冠肺炎患者的细菌共同感染。

在过去十年中，干细胞衍生的三维自组织类有机物已成为模拟呼吸道疾病的一种新方法在体外(李毅等，2020). 借助尖端技术，如高通量有机物微注射器系统(Williamson等人，2018)，可以实现将微生物显微注射到类器官管腔中，以促进3D结构中宿主-微生物相互作用的研究(Bertaux-Skeirik等人，2015年). 目前，肺类有机物已被用于微生物感染研究，以了解病毒感染后上皮更新的分子机制(Quantius等人，2016年)，并研究受刺激时细胞因子的释放情况铜绿假单胞菌(Shen等人，2017年). 目前最难克服的障碍是hPSCs培养物完全分化为专门的肺细胞类型，尤其是AEC1细胞和肺泡样细胞。需要努力探索新类别的干细胞和支持细胞，使用类器官培养进行量化，并将其与已知人群进行比较，以找到更好的种子细胞。

由于类有机物培养时间较短（几周），肺类有机物可用于研究病毒-细菌混合感染的发病机制或制定用药指南。并且可以开发基于有机物的精确诊断平台(Lamers等人，2020年). 此外，患者衍生有机物（PDO）对共感染候选药物具有较高的预测能力，适合高通量培养，因此可以作为有效的药物筛选平台(Vlachogiannis等人，2018年). 充分利用CRISPR/Cas9强大的基因组编辑技术，特别是研究特定基因在人类肺干细胞自我更新和分化以及人类呼吸道疾病模型生成中的作用。可以通过各种基因组编辑技术修饰的有机物，从而构建不同的基因来表达人类ACE2蛋白，以研究新型冠状病毒联合感染的发病机制。

共感染动物模型

根据小鼠构建策略和方法，将目前SARS-CoV-2感染小鼠模型分为三种类型：（1）以小鼠肝炎病毒（MHV）作为模型病毒，研究其在小鼠体内的遗传和生物学机制(Weiss，2020年); （2） 利用基因编辑技术敲除小鼠的基因，如ace2级和Tmprss2型，与病毒结合和进入相关的基因，以探索致病性相关的宿主因子(岩田吉川等人，2019年;Hoffmann等人，2020)或转移人类蛋白表达基因（即ace2级)直接感染SARS-CoV-2(Jiang等人，2020年); （3） 用野生型SARS-CoV-2病毒反复感染小鼠以培养适应性版本的病毒(Dinnon等人，2020年). 从而建立能引起显著临床表型的病毒感染小鼠模型。在建立SARS-CoV-2单感染小鼠模型的基础上，考虑到新冠肺炎大流行期间的病毒-细菌情况，可以通过接种其他病原体来探索共同感染模型(朱霞等，2020)。

结论

在这篇综述中，我们描述了病毒性疾病中的共同感染。呼吸道病毒感染期间病毒-细菌肺部共同感染的机制和患者口腔护理干预的效果如所示图1在SARS-CoV-2全球爆发期间，许多病例与其他病原体同时感染，其中一些病原体来自口腔。到目前为止，对冠状病毒和口腔微生物组的研究还很少，还有很多工作要做。虽然先前的研究将肺区域免疫与稳定状态维持或失衡联系起来，但目前的研究仅初步探讨了口腔细菌对呼吸系统的影响，或口腔细菌与病毒相互作用对呼吸系统疾病的影响。科学界必须帮助世界为下一次大流行做好准备，从而避免大规模生命损失。根据2003年SARS和流感疫情的经验，我们建议关注19名COVID患者的口腔卫生，因为合并感染对预后至关重要。

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示意图概述了呼吸道病毒感染期间病毒-细菌-肺部共同感染的口肺轴机制以及患者口腔护理干预的效果。口腔卫生不良、咳嗽、吸入增加和机械通气等危险因素为口腔微生物进入下呼吸道提供了途径，从而通过细胞因子、T细胞反应、，以及宿主条件的影响，如衰老和系统性疾病引起的口腔微生物群变化。通过机械或化学控制牙菌斑生物膜的形成来改善口腔卫生保健，将减少潜在呼吸道病原体的数量，并抑制通过口腔的滴滴传播病毒，从而降低吸入性肺炎的风险和死亡率。

作者贡献

LB和CZ为构思、设计和起草手稿做出了贡献。JD和LZ促成了怀孕。YL和JS对手稿的构思、设计和批判性修改做出了贡献。所有作者都给出了最终批准，并同意对工作的所有方面负责。

利益冲突

作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

脚注

基金。本研究得到了国家自然科学基金（81771085、81700036、81991502和81970944）、四川省科技厅重点项目（20SYSX0286）和四川大学新型冠状病毒肺炎防治专项资金（2020scunCoV10009）的资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

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