与新型抗癌药物（阿夫立贝西普、达萨替尼、尼沃单抗）相关的肾毒性：病例系列和肾脏学考虑

摘要

1.简介

Onco-Neology是一个已经建立的、不断发展的亚专业，涵盖了癌症和肾脏之间的复杂关系。一方面，在癌症治疗管理中，需要考虑肾脏疾病的存在，尤其是在肾功能减退的情况下，因为它危及持续的潜在疗效化疗方案[1]. 另一方面，癌症可能通过几种直接或间接机制导致肾脏损伤，包括肾实质受累、容量减少、肿瘤溶解综合征、高钙血症和骨髓瘤肾。还必须指出，过去几十年来，肾毒性肿瘤药物的数量显著增加[2].

然而，针对特定基因/蛋白质的有效且耐受性良好的疗法和新型免疫疗法的出现，同时允许化疗难治性恶性肿瘤得到治疗，增加了与肾脏相关的不良事件的发生率[2,三]. 临床表现可能包括急性肾损伤、肾小球损伤伴蛋白尿、电解质紊乱、高血压、肾小管功能障碍，有时还包括慢性肾脏疾病[4]. 这些疗法的肾毒性特征与常规细胞毒性化疗观察到的肾毒性有质的不同[4]. 肾损伤可能由多种不同机制引起，不仅取决于类别，也取决于单一因素[5]. 因此，鉴于新型抗癌药物的广泛使用和癌症存活患者的增加，执业肾科医生必须熟悉并发展新抗癌药物潜在肾毒性的专业知识，尤其是其相关的临床和实验室表现。

我们在此报告了三个病例，这些病例显示了肾科医生参与三种常用新抗癌药物（阿非贝西普、达沙替尼和尼沃单抗）的不同肾毒性，并结合最新文献进行了讨论，不仅注重治疗，还注重预防/减少肾损伤。

2.案例报告

2.1. 案例1

对一名54岁有高血压病史的男性患者使用赖诺普利20 mg/天进行有效治疗。粪便潜血筛查呈阳性，这引起了人们对直肠肿瘤病理的怀疑，随后的结肠镜检查证实了这一点。腹部电脑断层扫描（CT）显示多发性肝转移灶和左肾皱褶。生化测试显示肾功能略有下降，血清肌酐为1.3 mg/dL（慢性肾脏病流行病学协作组织估计的肾小球滤过率，eGFR，61.9 mL/min，CKD-EPI，方程式）。患者接受了左半结肠切除术和肝转移瘤切除术。术后一年的腹部CT扫描显示该病在肝脏复发，患者开始每两周用奥沙利铂、5氟尿嘧啶和西妥昔单抗化疗六个月。2019年1月，对治疗方案进行了修改，包括阿非西普（抗血管内皮生长因子，VEGF）、5-氟尿嘧啶（嘧啶类似物）和伊立替康DNA聚合酶抑制剂。当时，血清肌酐为1.5 mg/dL（eGFR 52 mL/min）。在三个月的治疗后，累积剂量为20 mg/kg的赖诺普利治疗后，高血压严重恶化，不再由赖诺普利控制，这与肾功能逐渐和进行性恶化有关：肌酐为3 mg/dL，eGFR为22 mL/min。每日尿蛋白损失在肾病范围内（11g/24h）。没有直接或间接的溶血迹象，血小板计数正常。停止抗肿瘤治疗。抗高血压治疗改为硝苯地平30 mg，每日两次，速尿25 mg/d。15天后，随着肾功能进一步恶化（肌酐3.8 mg/dL），开始类固醇治疗（甲基强的松龙32 mg/d）。通过加入多沙唑嗪4mg×2/die和将速尿增加至25mg/d两次，提高了抗高血压治疗水平。由于24小时血压监测显示收缩压和舒张压的平均值分别为170和110 mmHg，因此每天两次添加5 mg米诺地尔，从而改善了血压控制（140/90 mmHg）。两个月后，血清肌酐为4mg/dL，甲基强的松龙逐渐减少至16mg/天；蛋白尿降至3.5 mg/dL。一个月后，肾功能被证明已趋于稳定(图1). 患者随后搬到了另一个城市，失去了随访机会。三个月后，他死于癌症。

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图1

肾功能随时间变化的时间进程。

2.2. 案例2

病例二是指一名43岁的女性，她在2014年3月之前健康状况良好，在没有临床症状的情况下，常规血液计数检查记录到与外周涂片淋巴细胞减少相关的髓系细胞增加。骨髓质活检被发现可诊断为慢性髓细胞白血病。开始使用羟基脲和别嘌呤醇进行治疗。2014年4月，在费城染色体呈阳性发现后，暂停正在进行的治疗，并开始使用伊马替尼治疗。一直维持到2016年2月，由于出现对症药物无效的恶心症状，治疗改为达沙替尼100毫克，每天一次。实验室测试证明肾功能正常。2017年9月，患者第一次使用尿棒，尿量为200 mg/dL。每日尿蛋白损失为7.630克，患者转诊至我们的单位。住院期间，实验室检查证实蛋白尿肾功能正常（血清肌酐0.9 mg/dL）。肾脏活检证实存在微小变化的肾小球肾炎。苏木精-伊红肾小球正常，但基底膜轻度增厚。免疫荧光显示补体和免疫球蛋白缺失。电子显微镜显示整个毛细血管表面的弥漫性足突消失(图2).

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图2

电子显微照片显示整个毛细血管表面（箭头）上漫足过程消失。

建议停止达沙替尼治疗。定期肾脏检查记录了蛋白尿的逐渐减少。2019年2月，蛋白尿消失，肾功能保持正常（血清肌酐为0.9 mg/mL）。2020年2月确认无蛋白尿，肾功能正常。肿瘤学家没有恢复使用任何抗肿瘤药物。

2.3. 案例3

案例3是指一名58岁的患者，患有高血压约20年。2016年，该患者因腺癌接受了左下肺叶切除术。大约一年后，腹部CT扫描发现左肾有新生组织，需要剜除（组织学上为透明细胞肾癌）。在随后的胸部CT检查中，发现了多个双侧非钙化结节性肺病变，并通过视频辅助小切口进行了不典型的肺亚段切除术（包括左下叶结节性病变）；组织学检查诊断为肺原发性腺癌转移灶，无EGFR、ELK或ROS 1突变。2017年2月，启动了顺铂和培美曲塞化疗，每隔3周给药一次，共四个周期。培美曲塞的单一治疗一直持续到2017年10月，当时肿瘤学家因大量流泪而暂停了三个月的化疗。实验室检查证明肾功能和尿液分析均正常。2017年12月，尼沃单抗开始每两周服用240毫克。2018年3月，在尿检中未出现蛋白尿或微量血尿的情况下，首次证明肾功能发生改变（血清肌酐为2 mg/dL，eGFR为66.3 mL/min）。接下来几周的肾功能迅速恶化，肌酐为6.5 mg/dL；利尿作用得以保留（正如在住院期间观察到的那样）。鉴于这一临床情况，并与肿瘤专家达成一致，暂停了尼沃单抗的治疗。然而，尽管停药，肾功能进一步恶化，肌酐高达8.8 mg/dL(图3). 患者随后被送入我们的病房，在那里，肾功能严重恶化得到确认，放置了颈静脉中心静脉导管，并开始血液透析（CRRT），共进行了三个疗程。在住院期间，还采用静脉注射甲基强的松龙40毫克/天的类固醇治疗，并保持不变，然后用口服甲基强的松32毫克/天代替。由于之前的左肾剜除术，无法进行肾活检。观察到肾功能逐渐改善，出院时肌酐为3 mg/dL。口服甲基强的松龙32 mg/天的方案维持3个月，然后逐渐减少。在两年的随访中，患者的肾功能被证明是稳定的（血清肌酐为2 mg/dL），无需透析治疗。

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图3

肾功能随时间变化的时间进程。

3.讨论

下面的讨论分为不同的部分，涵盖了我们病例报告中描述的不同类别药物的肾毒性，然后是一些关于对抗肾损伤的肾脏学考虑。

3.1. 血管内皮生长因子信号通路抑制剂

1971年，Folkman首次提出血管生成作为生长和肿瘤转移的机制[6]. VEGF是血管生成的主要促进剂[7]；它诱导内皮开窗并调节血管通透性。VEGF在发育过程中的所有组织和成人的血管组织中都有表达。在人类肾组织中，VEGFA是VEGF最丰富的亚型。VEGFA通过结合两个受体之一——VEGF受体1（VEGFR1）和VEGFR2发挥作用[8]-以及下游信号通路，如MAPK/ERK 1/2、内皮型一氧化氮合酶和雷帕霉素的抗哺乳动物靶点[5]. 尽管VEGFR2负责大多数VEGFA信号传导，但这两种VEGF受体都参与血管生成[9].VEGFR1也以可溶性形式存在，作为诱饵受体，抑制VEGFA信号传导[10]. 在肾脏中，VEGFA在足细胞和肾小管上皮中表达，而其受体在系膜、肾小球和肾小管周围毛细血管中发现[5]. 肾脏中组成性表达的VEGFA和VEGF受体的功能在表1.

表1

组成型表达的血管内皮生长因子（VEGF）和VEGF受体在正常肾脏中的功能。

胚胎阶段和发育

•肾单位形成期间（后肾期）内皮细胞的分化、迁移和成熟；

•诱导开窗、跨细胞间隙、小窝和内胚层间隙。

成人期，肾脏发育

•血管通透性/肾小球通透性的调节；

•通过上调podocin及其与CD2AP的相互作用调节狭缝隔膜；

•保护肾小管细胞；

•基底膜成分的维护；

•钙稳态和足细胞存活；

•介导内皮依赖性血管舒张；

•间质基质重塑。

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血管内皮生长因子；CD2AP，CD2-相关蛋白。

药物抑制VEGFA/VEGFR信号及其下游通路是肿瘤学领域的一种常见治疗策略，在肿瘤学环境中，新药不断开发。VEGF信号通路抑制剂可根据其在VEGFA-VEGFR2通路中的作用靶点分类为抑制VEGFA、螯合VEGFA、抑制受体酪氨酸激酶或抑制下游通路的药物[5,11].

肾脏的不良反应可能包括动脉高血压、无症状蛋白尿、肾病综合征和急性肾功能衰竭[11]. VEGF信号通路抑制剂的肾毒性机制，尤其是内皮细胞和肾小球损伤，在不同类别的此类药物中可能有所不同，其中大多数尚不清楚[5].

3.1.1. 阿柏西普

2011年，美国食品和药物管理局（FDA）批准阿夫利西普用于癌症治疗。它是一种重组融合蛋白，包含VEGFR1和VEGFR2的结合域，连接到人IgG1的Fc区[6]，并作为可溶性VEGF酶的VEGF陷阱[12].

阿非利西普和所有其他以VEGF为靶点的治疗方法都可能导致或加重高血压，其中一个危险因素是先前存在的高血压状态[13]. 在一项关于高血压、蛋白尿和/或肾功能衰竭患者的观察队列的前瞻性单中心研究中，所有7名接受阿魏西普治疗的患者都需要抗高血压药物[14]. 在一项对15例服用阿维菌素的结直肠癌患者进行的荟萃分析中，发现42.4%的各级（1-4级）高血压发病率和17.4%的高级高血压发病率[15]. 重度高血压是3级（需要治疗或比以前更强化的治疗）和4级（高血压危机）的组合。与贝伐单抗治疗相比，阿非西普的使用与患高血压的风险更高相关[15].

抗血管内皮生长因子药物（包括阿非西普）可能导致高血压的机制有多种(图4). 抑制VEGF可降低内皮型一氧化氮合酶的转录，从而减少一氧化氮的生成[16]. 一氧化氮减少可通过血管收缩和钠潴留增加血压[11,17,18]. 此外，VEGF通路的抑制可能通过降低微血管密度（毛细血管稀疏）导致高血压，从而增加外周阻力[18]. 最后，氧化应激增加也可能导致高血压[11]，VEGF对氧化应激引起的内皮损伤具有保护作用[19].

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图4

通过靶向抗血管内皮生长因子治疗提出高血压发病机制。修改自18。

尿中蛋白质丢失增加（蛋白尿）是接受血管生成抑制剂治疗的癌症患者的常见事件，尽管其发病率可能因研究而异。蛋白尿发生的重要预测因素可能包括周期数（>13）、基线收缩压≥135 mmHg以及钙通道阻滞剂的使用[20]. 系统性高血压是一种假定的通过肾小球内压升高而发生蛋白尿的致病机制[11]. 然而，根据肾脏组织学数据，越来越多的证据表明，抗血管内皮生长因子治疗可导致各种肾脏损伤，导致蛋白尿[4,5]. 肾小球滤过屏障是由内皮细胞、足细胞和基底膜组成的，通常会阻碍尿中蛋白质的排泄。VEGF由足细胞产生，并与内皮细胞表达的VEGFR-2结合。这种相互作用对系统的正常功能和维修都至关重要[14]. 足细胞中VEGF的抑制确实已被证明会导致肾小球毛细血管内皮窗的丢失、肾小球内皮细胞的增殖、足细胞的丢失和蛋白的尿排泄[21].

在少数阿魏酸生物药物引起的肾毒性病例中，始终发现以肾小球毛细血管腔内血栓形成为特征的血栓性微血管病（TMA）[14,22,23]. 必须注意的是，与其他更具侵略性的医源性TMA不同，免疫相关TMA[24]，似乎是肾特异性的（仅限于肾小球内），只有一半患者出现血小板减少或分裂细胞增多等生物疾病[23]. 肾功能损害可能发生在开始使用阿法西普后的不同时间，包括高血压、蛋白尿达到肾病范围（>3.5 g/天）和/或肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min每1.73 m²). 只有在停用VEGF陷阱并使用抗高血压药物时，才能发现蛋白尿和血压降低，肾功能改善[14]. 对接受抗血管内皮生长因子药物（贝伐单抗或阿夫列西普）治疗的患者活检肾样本中肾小球的分子研究表明，未检测到血管内皮生长激素的表达，RelA（肾小球内皮细胞和足细胞）的高丰度，且未检测到c-Maf诱导蛋白（c-mip）[23]. ReIA是转录因子核因子-kB（NF-kB）的一个亚单位，其上调表明NF-kB活性增加，并被证明通过结合其启动子直接抑制c-mip活性[23]. 由于NF-kB的激活可诱导促炎细胞因子并增加蛋白尿引起的肾内肾素-血管紧张素系统，因此阻断它可能抵消与持续蛋白尿相关的肾损害[25]. 因此，抑制NF-kB可能对治疗afibercept-associated TMA有用，尽管这个问题仍有待于在未来的研究中验证。

在开始接受阿非利西普治疗后，本文报告的患者（病例1）在肾病范围内表现出对血压和蛋白尿的控制不佳。尽管按照指南的建议停止VEGF-trap[26,27]和强化抗高血压药物治疗后，肾功能继续恶化。因此，虽然没有实际的组织学诊断，但这可能会影响治疗选择和预后[4]由于肾活检不可行，因此开始了皮质类固醇治疗。两个月后，尽管肾功能没有像以前那样恢复[22]（可能是由于我们患者在基线检查时肾功能略有下降），观察到稳定，没有进一步明显恶化，一个月后证实了这一点(图1). 因此，可以报告皮质类固醇可能是对患有严重肾脏并发症，特别是严重蛋白尿或持续性肾功能不全的患者的一种抢救性治疗，但显然需要进一步的证据来支持这种策略。

3.1.2. 达萨提尼布

达沙替尼是VEGF信号转导的酪氨酸激酶抑制剂之一。一些TKI已被批准用于临床。它们具有独特的药效学特性[5]，并且它们对肾脏的影响似乎具有药物特异性。TKIs干扰一个或多个受体酪氨酸激酶家族的活性，包括VEGFR、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和表皮生长因子受体，它们都具有相似的结构[5].

达沙替尼是第二代TKI，可抑制断点簇区-abelson（BCR-ABL）激酶的活性；SRC家族激酶；以及其他几种致癌激酶，包括PDGFβ受体、肾上腺素受体和c-kit。它的半衰期很短，并且能够作用于激活形式的BCR-ABL蛋白，这使达沙替尼区别于其他TKI，如伊马替尼和尼罗替尼。达沙替尼被批准用于治疗新诊断的费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞白血病、Ph+急性淋巴细胞白血病和慢性髓细胞白血病的成人患者，这些患者对之前的治疗在急变期、加速期或慢性期都有抵抗力。

尽管临床前研究和多相临床试验未能确定严重的肾毒性，但达沙替尼的实际使用经验证明了一些罕见的肾副作用。最近对FDA不良反应报告系统数据库的挖掘表明，在几种FDA批准的激酶抑制剂中，达沙替尼与肾毒性的高风险相关，尤其是蛋白尿性肾小球疾病，而高血压风险没有明显增加[28]. 已有三例急性肾功能衰竭的报告，尽管没有一例与达沙替尼明确相关[4].

在一期剂量递增和药代动力学研究中，达沙替尼治疗患者的蛋白尿发生率被证明为18%，3-4级蛋白尿的发生率低得多[29]. 蛋白尿的严重程度似乎与剂量有关[30]. 据我们所知，包括目前的情况在内，科学文献中报道了9例由达沙替尼引起的肾病综合征病例。三例受影响儿童[31,32,33]和其他成年人[30,34,35,36,37]. 达沙替尼给药2周后出现肾病性蛋白尿[30]至2年[37]. 剂量减少[30]或中止[31,32,33,37]达沙替尼与蛋白尿改善有关。改用伊马替尼等第一代TKI[35,36]或尼罗替尼[34]，或新的第二代TKI博苏替尼[37]也证明了一种有效的策略。

在这里报告的病例（患者2）中，在确定潜在的足细胞病并考虑到正常肾功能后，经肿瘤学家批准停用达沙替尼，并且没有使用进一步的治疗，如类固醇。长期肾脏监测证实蛋白尿消失，肾功能也保持正常。

达沙替尼相关肾病蛋白尿患者的活检标本[31,32,34,35,37]显示足细胞病（微小变化疾病），特征是电子显微镜分析中足细胞足突消失，如我们的患者(图2). 足细胞对肾小球血尿过滤屏障的建立至关重要，足细胞的损伤会导致蛋白尿。达沙替尼患者的肾病范围蛋白尿通常归因于通过抑制Src激酶家族破坏VEGF信号通路[38,39]从而抑制VEGF的生成[40]. VEGF在足细胞中产生，作为一种自分泌作用，与自身足细胞的VEGFR-2结合，从而控制足细胞足突之间的细胞骨架和缝隙隔膜[41]. 因此，达沙替尼诱导的肾小球损伤可能与其他血管内皮生长因子抑制剂的损伤相似[38].

然而，最近的研究结果表明，达沙替尼肾毒性与全身或肾小球VEGF抑制无关，而主要是由于其对足细胞的直接影响[28].

达沙替尼处理的足细胞在局部黏附、肌动蛋白细胞骨架和形态上显示出显著变化，这在许多其他TKI测试中未观察到[28]. 定量磷蛋白组学鉴定出76种统计上下调的蛋白质，与肌动蛋白细胞骨架和黏附的调节有关。与其他KI相比，在用达沙替尼处理的足细胞中发现了这种独特的细胞骨架表型，并证明是由LIM激酶的抑制引起的[28]肌动蛋白应力纤维形成和交联的关键调节剂[42]. 此外，原子力显微镜弹性成像技术显示达沙替尼处理的足细胞的平均细胞弹性显著降低。此外，小鼠长期服用达沙替尼导致足细胞足突消失，从而证实了体外观察到的实质性细胞骨架效应。

足细胞的细胞骨架动力学异常脆弱[43]生物力学完整性的丧失可能是许多肾小球疾病模型的一致特征[44]. 达沙替尼可通过直接影响足细胞细胞骨架的结构完整性而诱导肾小球毒性，导致细胞弹性降低，影响其作为滤过屏障结构成员的关键功能[28]. 这种独特的肾毒性机制将达沙替尼与其他TKI区分开来。

4.肾脏方面的考虑

靶向治疗和免疫治疗的肾毒性报告越来越多。然而，并非所有接触这些药物的患者都会发生肾损伤，这表明存在可能增加患者肾毒性风险的因素；只要可能，应在开始治疗前纠正这些问题。为了预防或减少肾损害的发展，有必要在药物接触前识别高危人群，这可能会导致剂量减少或治疗中断[81].

易患药物性肾毒性的患者特征包括年龄较大和女性、合并症（糖尿病、高血压）、低白蛋白血症、血管内容量衰竭（真的（利尿剂、呕吐、腹泻）或有效的（充血性心力衰竭、肝硬化），以及预先存在的肾损伤[38,82]. 评估正在进行的和以前的治疗也很重要，因为众所周知，癌症患者常用的非甾体抗炎药和质子泵抑制剂等药物可能会导致临床肾综合征。还应考虑肾脏处理和药物的先天毒性。

肿瘤患者在抗癌治疗之前和期间的肾脏检查应包括血压、肾功能和尿液分析的评估。高血压是接受系统或玻璃体内抗血管内皮生长因子治疗的患者特别关注的问题[83]. 建议在开始抗血管生成治疗3-4周后，然后每2-3周仔细监测血压，目标是<140/90 mmHg[26]. 一些患者可能需要进行动态血压监测。尽管目前还没有关于应该服用哪种降压药的具体数据，但阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物可能是首选，因为它们具有减少蛋白尿的额外益处。当血压保持在目标以上时，可能需要其他降压药。硝酸盐（单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨醇酯）可用于VEGF阻断下NO信号减少的情况[84].

肾功能的测量是分析任何抗肿瘤药物的风险和适当剂量的基础，以保证最佳的癌症治疗。如何测量癌症患者的肾功能存在争议[85]. 直接测量GFR很麻烦。在临床实践中，GFR是通过基于血清肌酐的公式进行估算的，CKD-EPI方程似乎适用于癌症人群[1]. 一项研究分析了2582名癌症患者的数据，以51Cr-EDTA测定的GFR为金标准，检验了所有主要的GFR估算方程[86]. 研究发现，经体表面积调整的CKD-EPI方法是最准确、偏差最小的GFR估算方法。作者还开发了一个新的模型，该模型进一步改进了GFR的估计，并允许计算该估计的预测置信区间[87]. 如果在更大的数据库中进行验证，这个新模型可能会成为癌症患者护理的新标准。

抗癌治疗前，肿瘤患者的临床评估中还应包括筛查尿液分析和尿沉渣检查。如果试纸上出现+1级蛋白尿，则应使用24小时尿液采集或尿液蛋白与肌酐比值（或白蛋白与肌酐的比值）量化尿蛋白排泄量。

当患者接受抗癌治疗时，应定期进行上述简单监测，并可及时发现肾脏损伤。停药后还应继续定期监测肾功能，因为正如TKIs最近报告的那样，即使停药后肾毒性也可能是不可逆转的[88].

肾活检是揭示肾脏疾病诊断和预后组织学特征的金标准。如前几节所述，即使是由简单药物诱发的肾病，其类型也可能存在巨大差异，并且由于缺乏特定的临床和实验室特征，因此肾活检适用于肾病蛋白尿患者、有进展性肾病迹象的患者、不明原因AKI患者或肾病综合征患者。肾小球病理学的鉴定是相关的，因为在类固醇难治的情况下，治疗可能需要其他免疫抑制药物，并将其作为治疗肾小球疾病的标准护理[57]. 肾活检的考虑因素应始终包括管理是否会受到影响，或晚期癌症患者的风险和益处，可能预期寿命有限。

为了改善肾毒性的管理，我们迫切需要开发准确的生物标记物用于临床实践。目前，肾损伤的生物标志物，如血清肌酐和eGFR和/或尿白蛋白/蛋白排泄量的变化，适用于发生实质性肾损伤后的肾损伤后期。因此，对新的生物标记物的需求尚未得到满足，因此能够及时、更准确地检测肾功能不全，这可能会改善短期和长期预后[89]. 已经开发了几种基于细胞和生物标记物的肾毒性预测分析方法，目前正在研究这些生物标记物是否在临床药物试验中有用，是否可以转化为临床实践[82]. 此外，尿液肽含量（尿肽）的分析可以通过支持早期和更准确的检测、预后评估和治疗反应预测，为肾脏疾病的管理带来显著改善[89]. 最近的技术进步以及某些当前和预计的风险投资有望在不久的将来将尿肽药物的使用作为肾脏疾病管理的主要部分。

本研究和综述来源于对我们肾脏科住院患者的回顾性分析，仅关注三种新型抗癌药物。这当然是一个限制。然而，由于这些新药显著改善了许多肿瘤的生存率和整体预后，因此在癌症治疗中得到了广泛应用，并且人们越来越认识到患者可能经历的肾脏副作用。这表明应特别注意可能的肾毒性，并需要密切监测。我们在这里认识到，靶向治疗可以以多种方式对肾功能产生影响。我们相信，我们最新发表的关于阿维菌素、达沙替尼和尼沃单抗肾毒性的文章提供了临床医生和研究人员感兴趣的数据。

总之，目前还没有建立监测患者肾脏不良反应的标准，可以逐个病例进行监测。此外，对肾脏不良反应相关的病理生理学了解不足，限制了预测和治疗肾毒性的能力。因此，管理在很大程度上仍然是通过反复试验来进行的。科学界之间共享数据（可能还有生物样本）可能会促进肾毒性癌症患者的护理。如建议的那样，还应实现针对性治疗及其肾脏副作用的国际数据库注册[38]. 这是一个重要的问题，尤其是考虑到肿瘤肾脏学是一个不断发展的领域，需要随着临床实践中新药物的出现和肾毒性的观察而不断更新。

5.结论

尽管患者的预后和生存率有了显著改善，但肾毒性仍是抗癌药物常见的重要并发症。临床实践中越来越多地认识到新的靶向治疗和免疫治疗带来的肾副作用，包括高血压、蛋白尿和肾功能恶化，但缓解这些副作用的策略尚未确立[5]. 然而，有效的措施包括寻找潜在的宿主风险因素、适当的药物剂量、避免脱水、停止进一步使用潜在肾毒性药物、适当控制血压、定期监测肾功能和尿液分析。

多学科管理，最好由一个专门的团队进行，似乎是为癌症和肾脏损伤患者提供尖端护理的关键[81]. 为了完全融入多学科团队，肾病学家需要熟悉这些新出现的问题[1]. 治疗前可能需要与肾脏科医生合作进行肾脏检查，以确定可能存在肾脏并发症风险的患者，识别和管理正在进行的癌症治疗的肾脏副作用，在有必要且可行的情况下进行肾活检，并评估其结果，用于治疗可能需要肾脏替代治疗的严重急性病例，并用于存活患者的长期随访。

及时识别与靶向治疗相关的肾脏不良反应，如阿维菌素和达沙替尼，或与免疫治疗（尼伐单抗）相关的肾脏副作用，有助于癌症患者的正确治疗。更好地理解这些抗癌药物诱导肾毒性的分子机制将提供更好的策略来管理肾脏副作用，同时又不会损害其抗肿瘤效益。

致谢

作者贡献

编写初稿，L.P.和M.B。；写作审查和编辑，V.S。；概念化和可视化，L.D.L。；监督、知识内容和论文协调，M.M.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。

基金

这项研究部分得到了Chieti-Pescara大学（前60%）对M.B.的资助。这项研究没有得到外部资助。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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