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Eur Urol Oncol公司。作者手稿；PMC 2020年5月7日提供。
以最终编辑形式发布为：
Eur Urol Oncol公司。2020年2月；3(1): 119–127.
2019年4月20日在线发布。 数字对象标识：2016年1月10日/j.euo.2019.01.008
预防性维修识别码：PMC7204265型
NIHMSID公司：美国国立卫生研究院155984
PMID：31412017

恩扎鲁胺联合醋酸阿比特龙治疗骨转移性去势抵抗前列腺癌

Eleni Efstathiou公司,a、，b、，* 马克·提图斯,一 四斤文,c（c） 帕特里夏·特隆科索,d日 安宏（Anh Hoang）,一 保罗·科恩,一 伊娜·普罗霍罗娃,d日 约翰·阿劳霍,e（电子） 卡尔·德穆霍夫斯基,（f） 阿马尔·梅勒姆-伯特朗,（f） 湿婆帕蒂尔,（f）和克里斯托弗·洛戈塞提斯一
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

背景：

据推测，在转移性去势耐受性前列腺癌（mCRPC）中，用苯扎鲁胺和醋酸阿比特龙协同靶向雄激素受体（AR）和旁分泌雄激素生物合成，将消除单独使用这两种药物观察到的适应性反馈环。

目标：

评估进行性骨mCRPC（bmCRPC）中苯扎鲁胺与醋酸阿比特龙的安全性、疗效、雄激素信号/代谢组和药物相互作用（DDI）。

设计、设置和参与者：

这项开放性、单中心的介入性研究是在bmCRPC患者中进行的。

干预措施：

Enzalutamide 160 mg和abiraterone醋酸盐1000 mg，每日一次；泼尼松5毫克，每日两次。

结果测量和统计分析：

不良事件（AE）、前列腺特异性抗原（PSA）反应、无进展生存期（PFS）、肿瘤生物标志物/代谢产物表达，以及C类最小值评估血浆浓度。

结果和局限性：

60名患者入选。与等级/因果关系无关的常见AE包括疲劳（72%）、高血糖（67%）、碱性磷酸酶（ALP）升高（53%）和潮热（43%）。3级AE包括高血压（17%）、丙氨酸转氨酶升高（12%）、碱性磷酸酶升高（5%）和关节痛（5%）。未报告与治疗相关的4级不良事件或死亡。治疗中断时间中位数为312 d（95%置信区间[CI]196.0–483.0）。PSA最大下降≥50%和≥90%分别发生在46（77%）和29（48%）名患者中。PFS中位数为251 d（95%可信区间147–337）。第9周，中等肿瘤微环境雄激素、前体和核AR表达降低(第页< 0.001). 基线肿瘤AR C/N终末比率≥80%与治疗获益相关。在苯扎鲁胺稳态下，醋酸阿比特龙C类最小值与单独给药时相比，低约23%（范围14.05–200.5 ng/ml）。

结论：

恩扎鲁胺与醋酸阿比特龙联合使用具有可控的安全性，没有有效的DDI。这两种药物都具有药效学活性，没有反馈。疗效结果不支持对未选择的bmCRPC进行联合治疗的显著益处。

患者总结：

这是首次将苯扎鲁胺与阿比特龙联合治疗骨转移性去势抵抗前列腺癌的研究。结果表明，这种组合是安全的。

关键词：醋酸阿比特龙、骨转移、抗去势前列腺、癌症、恩扎鲁胺、安全性、耐受性

1.简介

Enzalutamide是一种有效的第二代雄激素受体（AR）拮抗剂，而abiraterone acetate和泼尼松（以下简称“abiraterone”）是第一代雄激素生物合成抑制剂，分别延长转移性去势耐受性前列腺癌（mCRPC）患者的生命[1–5]. 这些发现为最初的假设提供了信息，即脑内雄激素生物合成[6]AR的改变，如扩增、突变和潜在的剪接变异体[7]继续推动去势抵抗疾病的进展和合适的治疗目标。

正如预期的那样，并非所有患者受益均等[1–5]和进展模式不同。我们的相关临床研究表明，苯扎鲁胺和阿比特龙的临床疗效可能取决于或因预处理AR信号而不同[8,9]. 这些观察结果表明了患者间、患者内和颞叶肿瘤的异质性[10]考虑到两大类前列腺癌的确定：一组主要对强化雄激素剥夺产生抵抗，而现有药物对雄激素信号的进一步抑制没有任何益处，另一组雄激素信号仍然是一个有意义的，但并非唯一的“驱动因素”。我们假设在后一组中，苯扎鲁胺和阿比特龙联合使用可能比单独使用两种药物更完全地抑制雄激素信号。这种结合的理论基础来自于以前对恩扎鲁胺或阿比特龙的单药研究，指出了一个可能具有适应性的双室反馈回路[8,9]. 经检验的假设是，这种组合将消散单独使用每种试剂所观察到的适应性反应。如果观察到的反馈与雄激素信号抑制的二次耐药有关，那么这可能有助于提高部分患者的疗效。

这是首次报道的组合第二阶段研究[11]评估进展性骨转移性去势耐受性前列腺癌（bmCRPC）患者的安全性、疗效、肿瘤微环境对雄激素信号传导/代谢组的影响，以及与苯扎鲁胺和阿比特龙共同靶向AR和雄激素生物合成的潜在药物相互作用（DDI）。

2.患者和方法

2.1. 研究设计

这是一项第2阶段、开放标签、单中心介入性研究。关键的入选和排除标准包含在补充材料.

在疾病进展前，口服恩扎鲁胺160 mg，每日一次，阿比特龙1000 mg，每日两次，强的松5 mg（复合终点包括放射学检查（根据RECIST 1.1），前列腺特异性抗原（PSA；根据前列腺癌工作组2），和/或临床疾病进展（仅PSA进展是不够的）、医生的判断或患者退出。这包括停止任何研究药物或发生不良事件（AE），因此继续治疗不符合患者的最佳利益。

每三个周期进行一次疾病评估。患者在开始治疗前、第9周和停药后进行骨髓活检（BMB）和骨髓抽吸（BMA）。在周期（C）1第（D）4天和C2D1阿比特龙、C2D1苯扎鲁胺和C3D1 BMB和BMA进行选择性药代动力学给药前抽血。

2.2. 端点

2.2.1. 主要端点

使用4.03版的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTC AE），每28天周期评估一次安全性和耐受性。

2.2.2. 次要端点

通过从基线检查时PSA下降（≥30%、≥50%和≥90%）来评估疗效，无进展生存期（PFS）定义为从开始治疗到进展、退出研究或死亡的时间。

还评估了肿瘤微环境中AR信号、雄激素水平和其他感兴趣和增殖途径的变化。

2.2.3. 探索性终点

通过评估恩扎鲁胺及其代谢物M2和阿比特龙的血浆浓度来确定DDI。

通过免疫组织化学评估肿瘤浸润骨髓样本中AR N和C末端、ARV7、CYP17、NKX3.1和其他标志物（未显示）的核表达(补充材料) [8,9].

使用液相色谱-质谱法评估BMA和外周血中雄激素前体和其他相关代谢物的浓度。

2.3. 统计分析

统计分析概述于补充材料.

3.结果

3.1. 基线患者和肿瘤特征

2012年6月至2015年8月，共登记了60名bmCRPC患者(补充图1). 基线患者和肿瘤特征见表1.

表1–

人口统计学和基线患者及肿瘤特征总结

参数患者编号(n个= 60)
种族，n个(%)
 白色51 (85.0)
 黑人或非裔美国人6 (10.0)
 亚洲的2 (3.3)
 其他1 (1.7)
中位年龄，年（范围）66 (40–82)
年龄类别（年），n个(%)
 <557 (11.7)
 ≥55至<7544 (73.3)
 ≥759 (15.0)
体重指数（kg/m2)，平均值（±SD）31.1 (±4.7)
基线PSA（μg/l），中位数（范围）20.7（1.0–670.2）
前列腺癌持续时间（年），中位数（范围）4.0 (0–19)
先前的治疗
 中位激素治疗线（范围）1 (1–4)
 抗雄激素，n个(%)24 (40)
 雌激素/泼尼松，n个(%)5 (8)
 化疗，n个(%)8（13）
 其他疗法，n个(%)6 (10)
ECOG PS、，n个(%)
 021 (35.0)
 135 (58.3)
 24 (6.7)
初始诊断时的Gleason评分，一 n个(%)
 ≤714 (23.3)
 8–1039 (65.0)
 未知/缺失一7 (11.7)
筛查时的疾病分布，b条 n个(%)
 骨骼60 (100.0)
 淋巴结10 (16.7)
 内脏转移c（c）6 (10.0)
筛查时的骨损伤数量，d日 n个(%)
 3–56 (10.0)
 6–912 (20.0)
 10–2011 (18.3)
>2031 (51.7)
骨髓浸润，n个(%)
 基线19 (31.2)
 任何时间点23 (38.4)

ECOG PS=东方合作肿瘤集团绩效状况；PSA=前列腺特异性抗原；SD=标准偏差。

一初级和中级Gleason等级不可用。
b条患者可以包括在多个类别中。
c（c）肾上腺，1例；前列腺1例；肺，2例；右盆腔包块2例。
d日包括每个骨病变的转移性病变。

3.2. 安全性和耐受性

所有患者都报告了一次或多次不良事件，与因果关系无关。最常见的各种不良事件（发病率≥40%）包括疲劳（43例；72%）、高血糖（40例；67%）、血碱性磷酸酶升高（32例；53%）和潮热（26例；43%；补充表1). 报告了多个患者发生的3级AE表2一名患者（2%）报告为3级疲劳。一名患者（2%）报告了与治疗无关的4级事件（肌酐水平升高）。8名患者（13%）出现了10例严重AE，其中2例被认为与治疗有关（股骨骨折和尿脓毒症）。没有发生5级不良事件，也没有发生死亡。

表2–

NCI CTCAE 3级不良事件发生在多个患者中的总结

不良事件患者编号(n个= 60),n个(%)
高血压10 (16.7)
丙氨酸转氨酶升高7 (11.7)
关节痛3 (5.0)
碱性磷酸酶增加3 (5.0)
天冬氨酸转氨酶升高2 (3.3)
淋巴细胞计数下降2 (3.3)
骨痛2 (3.3)
低钾血症2（3.3）
晕厥2 (3.3)

NCI CTCAE=美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准。

两名（4%）患者的肝功能AE被归类为潜在的药物性肝损伤（丙氨酸氨基转移酶[ALT]正常范围上限的两倍和/或天冬氨酸氨基转移酶正常范围上限的两倍，总胆红素正常范围上限的两倍）。一名患者停止治疗，另一名患者继续服用小剂量阿比特龙（750 mg）。总的来说，联合治疗没有发现新的安全问题。

3.3. 暴露和中止

中断治疗的中位时间为312天（95%置信区间[CI]196.0–483.0；范围0–1134天；图1A). 截至数据截止日期，10名患者仍在接受治疗，40名患者已停止治疗(补充图1). 41名（68%）患者经历了放射或临床疾病进展：16名（39%）患者仅经历了放射进展，9名（22%）患者只经历了临床进展，16名（39%）患者有一个以上的进展定义。根据医生的决定，三（5%）名患者仅因PSA升高而停药。五（8%）名患者因以下原因之一退出：3级ALT和天冬氨酸转氨酶升高、撤回同意、医生决定、干预和申办方决定。值得注意的是，11（18%）名患者表现出原发性耐药，并在之前定义的4个月内进展[8]. 观察预处理患者与肿瘤特征和停药时间之间的关系。既往化疗、肿瘤滤过淋巴结、肿瘤滤液活检和去势耐药前列腺癌的发病时间<1年与原发性耐药相关(补充图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1055984-f0001.jpg

（A） 停药时间的Kaplan-Meier图，（B）前列腺特异性抗原从基线检查到最低点的瀑布图，以及（C）无进展生存期的Kaplan-Meier图。CI=置信区间；PFS=无进展生存率；PSA=前列腺特异性抗原。

3.4. 功效

46（77%）名患者的PSA水平与基线相比最大下降≥50%，其中52（87%）名下降≥30%，29（48%）名降低≥90%。六（10%）名患者的PSA水平没有下降(图1B). PFS中位数为251 d（95%可信区间147–337；图1C).

根据RECIST 1.1版，在筛选和一次或多次基线后评估时患有可测量软组织疾病的16名患者中，有11名（69%）患者出现部分缓解，三名（19%）患者病情稳定，两名（13%）患者出现进展性疾病，是最佳的总体缓解。

平均和中位数尿液N个-从基线检查到第9周，telopeptide增加了（平均[标准偏差]:72%[151%]；中位数：38%），在治疗访视结束时，平均[标准差]:79%[78%]；中位数：80%）。

3.5. 治疗对AR信号和雄激素水平的影响

20名患者（33%）在预处理BMB时有骨髓浸润，16名患者（27%）在随后的C3D1 BMB中有骨髓浸润。11名患者可获得符合分子特征（即肿瘤浸润>10%）的成对肿瘤滤过标本。六（55%）个肿瘤主要对治疗产生耐药性（即，根据先前的定义，在开始治疗的4个月内进展）[8]而五名患者（45%）的疗效得到证实，血清PSA下降。在后一组样本中观察到肿瘤AR N/C末端核表达和下游NKX3.1表达的减少(图2).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1055984-f0002.jpg

肿瘤AR-N末端核表达和下游NKX3.1表达的免疫组织化学研究。AR=雄激素受体；H&E=苏木精和伊红染色。

15个预处理肿瘤样本可用于进一步的分子特征分析，包括AR（AR-N/AR-C）、CYP17和ARV7的表达，AR C/N末端比率以及与原发性耐药的相关性。AR N末端过度表达和AR C/N末端比率≥80%的表达与治疗益处显著相关(第页=0.0002；补充表2和图3). 在六个（33%）具有原发性耐药的基线肿瘤标本中，有两个（无一个表现出受益）有核ARV7表达。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1055984-f0003.jpg

AR-C/AR-N末端表达比率及其与治疗效益/原发性耐药性的关系。AR=雄激素受体；H&E=苏木精和曙红染色。

有统计学上的显著下降(第页从基线检查到第9周，BMA和血浆睾酮、皮质醇和雄烯二酮水平中位数<0.001）(补充表3和图4). 相反，BMA中位数、血浆孕酮和孕烯醇酮水平显著升高(第页<0.001）从基线检查到第9周(补充表3).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1055984-f0004.jpg

基线检查和治疗9周后（A和B）血浆和骨髓睾酮、（C和D）血浆和髓雄烯二酮变化的瀑布图。

在基线检查时或第9周，任何雄激素或其他相关代谢物与血液PSA水平（骨髓和血浆睾酮）之间均未建立单调相关性(第页分别=−0.1和−0.2），皮质醇(第页分别=−0.3和−0.1），雄烯二酮(-第页分别=0.1和-0.2），孕酮(第页分别为−0.02和−0.01）和孕烯醇酮(第页分别为−0.08和0.08）。

3.6. 苯扎鲁胺及其代谢物M2和阿比特龙的预剂量浓度

酶抑制剂平均稳态C类最小值本研究中患者的C2D1（9785-CL-0011；n个=15）与AFFIRM试验中观察到的去势耐受性前列腺癌患者的情况相似(n个= 704; 美国伊利诺伊州诺斯布鲁克Astellas Pharma，Inc；文件中的数据），表明联合使用恩扎鲁胺和阿比特龙对恩扎鲁酰胺的暴露没有影响(补充图3A).

最小二乘法平均阿比特龙浓度表明C类最小值当苯扎鲁胺和阿比特龙均处于稳定状态时，与单独服用阿比特隆时的C1D4（48.8 ng/ml；范围14.39–172.22 ng/ml）相比，C2D1的阿比特酮含量大约降低23%（37.9 ng/ml，范围14.09–200.5 ng/ml(n个= 14; 最小二乘均值比77.7%；90%置信区间47.5–127.0；补充图3B). 考虑到受试者内部的巨大变异性，观察到的数据表明，当联合治疗时，DDI并不显著，曲线下面积约为31%，曲线下面积约为42%C类最大值.

4.讨论

本研究的目的是评估联合用药的安全性，并基于先前报道的恩扎鲁胺和阿比特龙在bmCRPC中的药效学和疗效结果[1–5].

根据本研究结果，用苯扎鲁胺和阿比特龙协同靶向AR和雄激素生物合成是可行的。联合用药的安全性与单独用药的报告没有显著差异，因为它属于严重程度为3级的AE。然而，72%的患者经历了可能影响生活质量的1-2级疲劳，67%的患者出现了高血糖。此外，有7名患者报告丙氨酸氨基转移酶升高3级，其中两名患者的肝功能不良事件被归类为潜在的药物性肝损伤。

虽然没有客观的结果，但可以直接与COU-AA-302中每种药物的3期临床结果（进展时间）进行比较[2]和PREVAIL[4]出现的时间比本研究报告的时间长，而PSA下降的时间与此相似。COU-AA-302患者中位放射学PFS为16.5个月（阿比特龙-泼尼松组）和8.3个月（泼尼松单独组）（阿比特龙-泼尼松组与单独组的危险比为0.53；95%可信区间为0.45–0.62；第页< 0.001). 在PREVAIL研究中，接受恩扎鲁胺治疗的患者在12个月时的放射学PFS发生率为65%，而接受安慰剂治疗的患者为14%（风险降低81%；恩扎鲁胺组的危险比为0.19；95%可信区间0.15–0.23；第页< 0.001).

这可能部分是由于招募了一些患有更晚期疾病的化疗患者，以及研究设计的差异，特别是与疾病进展评估有关。可变的治疗停药时间和PFS反应可能仍然表明，苯扎鲁胺和阿比特龙联合使用可能会对尚待确定的部分患者产生益处。

恩扎鲁胺治疗后核质AR改变和肿瘤相关睾酮相应升高[9]阿比特龙治疗后肿瘤相关雄激素耗竭，核AR表达和AR拷贝数增加[8]，之前已报告。这种激素特异性雄激素信号调节表明存在一个二室适应性环路。我们的研究结果表明，在患有“雄激素信号转导-反应性”mCRPC的男性中，同时抑制AR信号转导和生物合成可避免任何一种药物单独的适应性反应，并可能更完全地抑制雄激素信号。基于此，我们假设，与单独使用任何一种药物相比，更彻底地抑制雄激素信号可能更有效地控制前列腺癌的一个亚群。最近的一份第4阶段研究报告比较了顺序策略和组合策略，但没有发现疗效上的差异，尽管这种设计可能阻碍了解决具体问题[12].

原发性耐药发生在11/60（18%）接受治疗的患者中，这与单药2期和3期的经验相符，因此支持我们的假设，即原发性耐药性肿瘤不是由雄激素信号驱动的，应事先确定并采用不同的治疗策略。

这项研究使我们能够进一步调查结果的预测因素。我们首次报道肿瘤活检标本中核型ARV7的存在与苯扎鲁胺原发耐药性的相关性[9]探索；然而，仅在原发性耐药肿瘤的两个基线标本中发现核ARV7表达。为了检测AR C端子损耗是否为初级电阻的潜在贡献因素，我们使用AR C/N端子比[13]发现了一个强大的关联(第页=0.0002）在该有限样本量下，AR-C/AR-N表达率≥80%的预处理AR N末端过度表达与治疗益处之间(n个= 9). 对其他感兴趣的标记物进行了调查（数据未显示），但未发现任何相关性，可能是因为样本数量有限(n个= 15). 这与雄激素信号转轴是mCRPC有效靶向肿瘤的必要条件这一认识一致。我们的方法与其他方法不同，因为它以活检为基础，并识别核蛋白表达，这可能比核糖核酸和循环肿瘤细胞检测的发病率更有限[14–16]. 综上所述，这些关于AR变异体存在的“副关联”发现表明“野生型”雄激素信号缺失，这可能是一种副现象，不一定是原发性或继发性耐药性的驱动因素。重要的是，所采用的方法没有得到最近有争议的结果的验证，这增加了复杂性。基于提示糖皮质激素受体过度表达与对苯扎鲁胺耐药之间关联的报告[17]在治疗方案中加入泼尼松后，我们评估了糖皮质激素受体的表达（数据未显示），未发现相关性。

考虑到恩扎鲁胺诱导CYP3A4的潜力[18,19]，药代动力学评估是我们研究的一个重要组成部分。没有观察到会限制这种组合策略的显著DDI。对C1D4和C2D1进行药代动力学测量。后一种测量与恩扎鲁胺稳态一致，尽管后续测量可能为这一发现提供了更多的信心。

正在进行的研究应该验证这样一种假设，即在AR反应性前列腺癌中同时靶向AR和雄激素生物合成抑制可能通过延缓耐药性的出现而进一步延长某些mCRPC患者的生存期。由于缺乏选择标准，这是一种目前被排除在药物开发策略驱动的治疗范式之外的方法。鉴于最近的数据支持在激素敏感环境中引入雄激素生物合成抑制可显著提高生存率，这一点尤其重要[20,21].

5.结论

在对bmCRPC患者进行的这项研究中，安扎鲁胺和阿比特龙的使用是安全的，没有不良的药理或药效相互作用，将患者分为原发性耐药患者和受益于联合治疗的患者。我们的研究结果表明，苯扎鲁胺和阿比特龙联合使用可防止单独使用任一药物所观察到的“适应性反应”。然而，我们没有发现原发性耐药发生率的改变。尽管假设联合治疗可能有助于提高一部分bmCRPC患者的疗效，但在治疗抵抗中使用这种自适应反馈回路需要进一步调查和验证有助于识别这些患者的预测标记物。我们期待着正在进行的3期研究结果，该研究结果质疑恩扎鲁胺和阿比特龙联合治疗bmCRPC的疗效，以提供进一步的见解。

补充材料

补充数据

单击此处查看。（682K，pdf）

致谢：

Stephanie Rippon、Mei Lye和Complete HealthVizion的Lauren Smith提供了医疗写作和编辑协助，所有这些都由赞助公司提供资金。

资助/支持和赞助商的角色：本研究由阿斯特拉斯制药公司（Astellas Pharma Inc.）和Medivation LLC（于2016年9月被辉瑞公司（Pfizer Inc.）收购）资助，后者是恩扎鲁他胺的共同开发者。这项工作得到了美国国立卫生研究院/美国国家癌症研究所P30 CA016672号奖项的支持，癌症中心支持基金的泌尿生殖癌症项目在MD Anderson癌症中心共享了资源。Eleni Efstathiou博士获得前列腺癌基金会颁发的职业发展奖。

脚注

财务披露：Eleni Efstathiou证明所有利益冲突，包括与手稿中讨论的主题或材料相关的具体财务利益、关系和从属关系（例如，就业/从属关系、拨款或资助、咨询、酬金、股权或期权、专家证词、特许权使用费或申请、收到或待决的专利），以下是：Eleni Efstathiou收到赛诺菲公司的拨款，以及赛诺菲、强生、阿斯特拉斯制药公司和Medivation公司的个人费用。Carl Dmuchowski、Amal Melhem-Bertrandt和Shiva Patil是阿斯特拉斯药业公司的员工。Christopher J.Logothetis收到了阿斯特拉斯医药公司、BMS、Janssen、Novartis的拨款，赛诺菲和拜耳，以及Astellas Pharma，Inc.、Janssen、赛诺菲、拜耳的咨询费。马克·提图斯、西金·温、帕特里夏·特隆科索、安·黄、保罗·科恩、伊娜·普罗霍罗娃和约翰·阿劳霍没有任何可披露的信息。

附录A补充数据

与本文相关的补充数据可以在doi的在线版本中找到：2016年1月10日/j.euo.2019.01.008.

工具书类

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