遗传性纤毛相关疾病
固定纤毛综合征
与原核生物相反，真核纤毛和鞭毛是非常复杂的细胞器，这可能是因为它们的祖先在进入宿主细胞先成为共生体，然后成为细胞器之前，是作为自由生活的原核生物生活的13用二维色谱法，可以看到9+2轴丝由数百种多肽组成14因此，指定一个健康纤毛的必需基因的数量也可能达到数百个。因此，寻找一个会导致睫状体功能失常的基因是徒劳的——可能有数百个这样的基因，其中一些基因很少突变，而另一些则更经常突变。
第一批被诊断患有睫状体疾病的患者是丹麦和瑞典的一些男性，他们产生的精子缺乏动力蛋白臂，并且是静止的（图)15,16在检查其中一名男子的肺部时，发现他们无法运输吸入的标志颗粒17后来发现支气管纤毛缺乏动力蛋白臂18这种疾病被命名为“纤毛静止综合征”19毫不奇怪，这些患者患有慢性或复发性鼻炎、鼻窦炎、支气管炎，年轻时还患有耳炎，即带有粘液运输和纤毛上皮的器官疾病。更令人惊讶的是，这些人并没有受到疾病的严重影响；他们来医院是因为生育问题。
一名健康男性（a）和一名患有纤毛静止综合征的男性（B）的横切面轴突的计算机平均值。该病患者轴突中完全缺乏动力蛋白臂，这一点令人震惊。转载自组织细胞，第27卷，BA Afzelius，R Dallai，S Lanzavecchia，PL Bellon，正常人类精子和缺乏动力蛋白臂的精子中的鞭毛结构，第241-247页，版权所有（1995年），经Elsevier许可
自那以后，更多具有相同临床症状的患者接受了鼻毛或支气管纤毛运动或静止的检查。一些人被发现有固定的纤毛；其他人则有能动的，尽管能动性不足以以正常方式运输粘液毯。“原发性纤毛运动障碍”，简称PCD，是为该综合征而提出的。在第三类人群中，根本没有发现纤毛，无论是静止纤毛综合征还是原发性纤毛运动障碍似乎都不合适。对于此类病例，建议使用“睫状体发育不全综合征”或“睫状再生障碍”这一术语。然而，对于疾病的每一个亚组都有单独的名称是不方便的，将使用原始术语。因此，不动纤毛综合征在这里被认为是一组呼吸纤毛不动、运动障碍或完全缺失的疾病。
不动纤毛综合征在临床上是一个统一的实体，但如果通过电子显微镜检查，则可以看出它由许多亚组组成20,21,22,23当合适的分子遗传学工具应用于搜索和识别相关基因时，无疑会识别出更多的亚群。表中列出了子组.
表1
| –无内外动力蛋白臂 |
| –很少有外力蛋白臂和内力蛋白臂 |
| –无外动力蛋白臂 |
| –无内部达因臂 |
| –短外力蛋白臂 |
| –无内动力蛋白臂和辐条 |
| –短或无中心微管 |
| –无链接 |
| –无辐条或短辐条，中心微管偏心 |
| –基体存在，但没有生长任何（或只有少数）纤毛 |
| –无基底体和纤毛 |
| –Cilia超微结构正常，但无法工作 |
电子显微照片是否显示正常数量的内动力蛋白臂和连接蛋白链并不总是容易看到的。可以采取一些措施来提高诊断的可靠性。一种方法是在固定纤毛上皮时向戊二醛溶液中添加单宁酸24这将增强电子显微照片的对比度，使诊断更容易（图). 另一种方法是使用Markham技术实现九个微管双倍体及其连接环的平均成像，或者通过执行计算机平均，其中不仅可以平均一个纤毛的双倍体，还可以平均几个纤毛的双倍体24.
显然，尽管电子显微镜是表征该综合征不同亚群的理想方法，但它并不是评估纤毛上皮功能能力的理想方法。还使用了其他一些诊断工具，例如测量粘液纤毛运输速度就地通过施用带有短寿命同位素标记的小聚四氟乙烯颗粒气溶胶99Tc和测量肺部放射性的位置变化17一种耗时较少（但精确度较低）的方法是在下鼻甲中沉积少量糖精或染料颗粒，并测量糖精味道或染料颗粒在喉咙中可见所需的时间25.
这些方法无法区分遗传缺陷性纤毛和具有某些后天性障碍的纤毛，也无法区分原发性纤毛运动障碍和继发性纤毛虫运动障碍。Jorissen的方法等是唯一能做出这一重要区别的方法26在他们的方法中，他们从鼻子的下鼻甲进行刷子活检，并将其转移到组织培养容器中，在该容器中，培养基中添加了蛋白酶，以使单个细胞与上皮分离，同时还添加了抗生素，以消除任何细菌生长。大约1天后，纤毛脱落，再过几天，新的纤毛出现。健康的纤毛通过异时搏动被识别出来，这使细胞在培养基中旋转，而不旋转的细胞则来自于纤毛静止综合征患者。
总反转位
从一开始就很清楚，固定纤毛综合征是一种呼吸纤毛和精子都有缺陷的疾病。更令人惊讶的是，近一半的患者患有总坐位翻转（或很少有孤立的右位心或孤立的内脏翻转）。如果他们像往常一样出现支气管扩张和鼻窦炎，据说他们患有Kartagener综合征27.
提出了这样的假设：一些胚胎纤毛负责将心脏原基定位在左侧（正常情况下），但如果没有活动纤毛（在纤毛不动综合征的胚胎中），心脏会随机决定在左侧或右侧18.在1998年的一篇论文中，Nonaka等
三表明7.5个交配后小鼠胚胎确实携带纤毛，具有确定形成心脏侧性的功能，这些纤毛位于闭合的神经管中；它们被命名为节纤毛。淋巴结纤毛在流体的淋巴结上形成一条向左的流，该流可能包含一个形态因子，该因子指定形成心脏的位置。在缺乏这种节纤毛的突变小鼠中，心脏将以相等的比例在左侧或右侧形成。在第二篇重要论文中，Nonaka等显示心脏的位置可以通过在淋巴结上施加胚胎外液体的电机驱动流随意确定28“继承随机性”是一种罕见但并非唯一的现象；它也会用左手或右手29,30.
令人感兴趣的是，在所有诊断为不动纤毛综合征的病例中，10-15%的病例具有缺乏两个中心微管的呼吸纤毛；因此，它们是9+0型，而不是常见的9+2型。它们有两种：纤毛，有九个外周双纤毛中的一个从外周转位到内周（称为8+1纤毛）31而那些只有9+0（和一些9+2纤毛）的人32所有具有这两种类型呼吸纤毛的患者都有正常的心脏和内脏侧性（孤立位置），而在许多其他亚组中，发现50%的倒置位置发生率。
Nonaka研究的突变小鼠等
三如上所述，有50%的倒位患病率，但有健康的气道、脑室、输卵管、精子等。突变可能会影响淋巴结纤毛正常发育所需的一种蛋白质，但不会影响参与呼吸纤毛、精子等形成的蛋白质。在这方面，突变小鼠与那些患有反转位的儿童、女性和男性相似，但与卡塔格纳综合征的其他特征不同。在斯堪的纳维亚半岛，孤立的倒置位点的流行率约为1/10000。目前尚不清楚这些人中有多少比例的人因遗传原因而有倒置位点，有多少人因偶然原因而有倒置位点，因此这是一种后天获得的特征。孤立的反转位点没有健康后果。
男性不育
大多数患有不动纤毛综合征的男性都有不动的精子和不动的纤毛。鞭毛和纤毛中央机械的超微结构非常相似，虽然精子鞭毛的轴丝在电子显微镜下通常比纤毛的轴丝线更清晰，但在精子轴丝中通常可以很好地分辨出nexin连接和内动力蛋白臂，但在纤毛中并不总是如此。
精子鞭毛中的许多蛋白质与睫状体中的蛋白质相同，并且依赖于相同的基因。据报道，一名精子100%为9+0型不动精子的患者的纤毛也同样为9+0-型不动纤毛33另一名男子的精子完全不动，尽管其超微结构完全正常，动力蛋白臂、辐条等清晰可见。他的纤毛具有相同的正常超微结构，是不动的34第三个人的精子鞭毛没有内动力蛋白臂，也没有纤毛35.
一些研究人员报告了一些病例，患者具有所有典型的Kartagener综合征临床症状，但其精子超微结构正常且活动，纤毛正常且活动；有一次，该男子无法成为父亲36; 在另一个案例中，该男子是两个孩子的父亲37这两个病例提出了患者器官不对称和呼吸道疾病的相关因素问题。
也有报道称纤毛和鞭毛之间存在不一致：在不动精子轴突中完全或几乎完全缺乏动力蛋白臂，被检（鼻）纤毛的结构和运动正常38或相反的情况，即患者的肺功能正常，但产生活动或不活动的精子，使其不育39,40这些案例表明，存在一对基因，编码具有类似功能的不同蛋白质，一对基因位于携带粘液推进纤毛的细胞中，另一对基因则位于精子中。
由于活动性差或没有活动性的精子无法穿透输卵管峡部边界和卵子的透明带，精子将无法到达卵子细胞质。然而，利用现代生殖生物学技术，精子不动的男性未必注定会不育。特别是，分区下授精技术和ICSI（细胞内精子注射）技术已成功应用于少数病例41,42.
由于性交中的受精成功也取决于射精中精子的数量，另一个因素至关重要，即精子从睾丸通过传出小管自由通过输卵管到达两个输卵管和输尿管。传出小管上皮部分有纤毛，纤毛向附睾方向跳动；据推测，它们有助于精子从睾丸中运输出来，而精子在这个阶段仍然是不动的。对这些纤毛在健康或疾病中的功能或电子显微镜研究很少。菲利普斯等
43然而，他描述了一名Kartagener综合征患者的传出小管中的纤毛，该患者的精子具有正常的运动能力，并且带有动力蛋白臂。因此，水推进纤毛、粘液推进纤毛和结状纤毛的轴突之间存在一致性，但这三类纤毛和精子轴突之间不一致。
在另一个病例报告中，该男子患有倒置位、不动的呼吸道纤毛、慢性支气管炎，仅有极少数精子44作者将其解释为杨氏综合征（=呼吸道疾病和阻塞性无精子症），但也将其解释成不动纤毛综合征。
女性不育或生育
1983年，一名患有经典Kartagener三联征（内翻位、支气管扩张和鼻窦炎）的妇女的子宫内膜纤毛被描述45子宫内膜活检显示其纤毛缺乏内外动力蛋白臂。鼻毛也有缺陷；他们一动不动。由于患者未能怀孕，因此建议正常情况下，子宫内膜纤毛有助于沿输卵管运输卵子，而静止的子宫内膜纤丝则无法进行这种运输，且该女性为不孕患者。
然而，在那之前的几年，另一个病例已经发表：一名女性也患有卡塔格纳三联征，宫颈内纤毛缺乏内外动力蛋白臂；然而，她是两个健康孩子的母亲46,47作者得出结论：“宫颈内功能性纤毛对生育并不重要”。
此外，在后来的研究中，有时会声称患有完全卡塔格纳综合征的女性可以生育48或无菌49在瑞典17名患有固定纤毛综合征的女性中，我曾问过她们怀孕的成功与否，她们声称自己至少做了3年的母亲，其中8人有孩子，9人无法怀孕。因此，当纤毛不动、运动障碍或缺失时，女性的生育能力会有所降低，考虑到输卵管有纤毛，并且卵子的运输通常被认为至少部分由这些纤毛完成，这一事实并不令人惊讶。
脑积水
脑室室管膜是一种纤毛上皮，其纤毛在某些明确的方向上产生脑脊液流动。例如，第四脑室的脑脊液显然从导水管和脉络丛向后推动脑脊液进入中央管，并侧向进入脑室的侧孔50每个纤毛细胞平均每细胞携带16根纤毛，每个纤毛的长度为13µm51纤毛被描述为宽度均匀而不是逐渐变细。
由于可以假定这些纤毛具有一定的重要性，因此研究静止纤毛综合征患者的大脑结构和功能是否有任何异常被认为是很有意义的。在早期的一项研究中，通过计算机断层扫描对七个人的大脑进行了检查，在两到三个病例中，发现脑室略微扩大（对他们的智力没有影响）52.
罗斯团队等在以色列，对6名卡塔格纳综合征患者进行了计算机断层扫描检查，发现没有心室扩大53并对这项研究提出质疑。他们得出结论，（鼻）纤毛的搏动频率与大脑异常无关。
然而，大量的男性、女性，尤其是儿童被诊断为脑积水（或仅心室扩大）以及静止、运动障碍或缺乏纤毛，这使得我们有理由将这些数据解释为巧合以外的原因54,55,56,57,58,59事实上，轻微增大的脑室已被用作不动纤毛综合征的产前超声标记物，当胎儿患有反转位或患有此病的兄弟姐妹时，建议使用该标记物59.
最近在一些不动纤毛综合征患者中发现了编码人类轴突动力蛋白5重链（即DNA5）的基因突变58并且被认为是导致不动纤毛综合征和脑积水的原因。这种基因是这些病例中唯一的罪魁祸首还是主要的罪魁，还是突变后会产生这些后果的许多基因中的一个，还有待探索。
人类的水推动纤毛在结构和功能方面与粘液推动纤毛不同。因此，可以想象，疾病的存在会影响水推动纤毛，但不会影响粘液推动纤毛。显然，尚未发现此类案件。男性传出管、女性输卵管和脑室的水推进纤毛都有水运输纤毛上皮，但几乎没有任何纤毛相关遗传病的超微结构。
厌食症
嗅觉受体细胞是纤毛的双极神经元。每个细胞都有一个突出的嗅球，上面有8-30根嗅毛60有一个短的基生节和一个细长的顶端节。最初的部分类似于普通纤毛，因为它具有9+2结构，尽管没有动力蛋白臂，因此也没有搏动能力。它长1–2µm，而男性心尖段的长度似乎没有公布任何数据；也许它大约是50µm，就像几种哺乳动物一样61，或长达200µm，例如在青蛙中62顶端由细胞膜包围的微管组成，气味受体被认为位于细胞膜内。
固定纤毛综合征患者常抱怨嗅觉较差，但这可以通过他们鼻塞或鼻分泌物过多来解释。然而，通常情况下他们并不是失忆症患者。不动纤毛综合征的一个或另一个亚组可能包含或包括嗅觉障碍患者，例如睫状体发育不全亚组的患者。
一名先天性嗅觉缺失患者的嗅觉上皮及其疾病已被研究并发表63她的受体嗅球完全没有纤毛，而它们含有许多中心粒和线粒体；也许这是遗传病。
色素性视网膜炎
一旦精子尾部鞭毛被合成和组装，它将在附睾和射精中终生保持不变；精子没有修复机制。纤毛的情况有所不同。特别是，视杆细胞和视锥细胞感光纤毛的成分在很大程度上都有感光色素的周转：据估计，感光细胞的外节（即变性纤毛）每天都有10%被周转64杆的内段必须合成大量的脂质和蛋白质，并通过狭窄的连接纤毛运输到外段，同样大量的脂质将从外段运输到内段。
负责运输功能的蛋白质复合物已被鉴定并命名为“鞭毛内运输蛋白”。有证据表明，这种复合物可以将非膜结合颗粒（如组装的辐条）从细胞体移动到纤毛尖端，或者在杆和锥的情况下运输感光机械65.
鞭毛内转运蛋白的缺陷似乎是某些疾病的主要原因66如果鞭毛内转运蛋白的多肽之一发生突变，则杆状体外段的发育将异常，视网膜将退化。它可能导致一种特殊形式的渐进性失明，称为色素性视网膜炎，这是最常见的失明原因之一。（实际上，这是一组临床上相同但遗传上不同的疾病，就像静止纤毛综合征一样。）当与先天性耳聋合并时，称为Usher综合征。
长期以来，人们一直注意到患有这种疾病的男性和女性的生育能力下降67在寻找失明原因的过程中，鼻毛的轴突超微结构68和精子69以及光感受器纤毛70,71，已检查。具有统计学意义，但只有相当小的偏差，或者在一种情况下没有偏差71-从正常结构已经被记录下来。这种功能障碍明显存在于鞭毛内运输蛋白而不是运输束中。
一些视网膜色素变性伴不动纤毛综合征的病例已经发表72,73,74这是一种巧合，还是由于两种（或多种）纤毛共同作用机制的缺陷，还有待探索。
获得性纤毛疾病
我们呼吸道的纤毛细胞形成了第一道防线，可以抵御各种病原体和条件，如病毒、细菌、有毒或刺激性气体、麻醉剂（包括氟烷和丁卡因）、冷冻温度或过热。纤毛对许多这些药物都有极好的抵抗力，但在其他条件下会发生变化。因此，纤毛可能会变得不动、运动障碍、从细胞中脱落，也可能会变得松弛、缠结、结块或以多种其他方式受到伤害。通过光学显微镜或电子显微镜对纤毛的检查，很难确定呼吸上皮的特定活检是否显示纤毛伴有原发性或继发性静止、运动障碍或缺失。然而，某些缺陷，例如完全缺乏动力蛋白臂，似乎是固定纤毛综合征的诊断依据。
当感染呼吸道上皮时，细菌铜绿假单胞菌会分泌一种名为脓青素的有毒物质，这种物质会固定气管纤毛75.如果感染肺炎支原体，百日咳杆菌或支气管败血症细菌，会看到所谓的“纤毛项链”（纤毛颈部有四或五排膜内颗粒）的错位76,77,78这种破坏导致睫状体运动障碍或停滞，可能是由于对轴突钙离子控制的干扰，而不是由于轴突本身的缺陷。先天性或后天性睫状体不动的鉴别诊断可以通过Jorissen的技术进行等
26，如上所述。
当感染各种常见感冒病毒时，呼吸道上皮会脱落单个纤毛和整个纤毛细胞79.纤毛也可能撤回到细胞体内，正如冠状病毒感染期间鼻上皮所见80纤毛大量脱落可能导致鼻漏。据记录，出生后缺乏维生素A的仓鼠气管中纤毛细胞的数量减少到正常数量的一半左右81.
大脑室管膜中的纤毛不像气管纤毛那样暴露在恶劣的环境中。然而，他们可能会受到维生素A缺乏的影响81与呼吸道纤毛一样，也可能被腮腺炎病毒或各种流感病毒感染82,83显然，感染的第一步是病毒在纤毛附近的复制。这导致大多数纤毛的丧失，导致纤毛林的相当稀疏。因此，没有纤毛阻止特定物质沉淀在室管膜表面84因此，导水管的上皮衬里被破坏，在大自然试图治愈破裂的过程中，胶质细胞将覆盖导水管，从而导致狭窄，并由此导致心室扩大和脑积水。入侵中性粒细胞和巨噬细胞释放的神经酰胺酶可能在这里发挥作用85或者，受感染室管膜细胞的紊乱可能会导致在导水管狭窄发生之前出现早期心室扩张83.
