主要文本
传染病一直困扰着人类，并将永远困扰着人类。随着微生物适应新宿主和新环境，新的传染病出现，旧的疾病重新融合。为了领先于我们的病原微生物敌人一步，我们必须详细了解病原体是如何与其宿主相互作用的，以及生物、环境和社会因素是如何结合起来让病原体感染新的生物体的。破译微生物适应新宿主的不同过程中的每一步，对于制定有效的对策来检测、预防和治疗传染病至关重要。我们目前正在为可能发生的全球流感大流行的不可预测事件做好准备，并将高度可预测的季节性流感疫情的负担降至最低，这证明了我们面临的挑战是努力跟上并有望领先于流感病毒，这是一种不断进化的病原体。
微妙的平衡
传染病是全世界第二大死亡原因。据世界卫生组织统计，2002年(世界卫生组织，2002年)在全世界约5700万人的死亡中，有四分之一以上是由传染病造成的。数百万人的额外死亡是由于感染的副作用造成的。在50岁以下的人群中，传染病是死亡的主要原因，占因疾病而损失的健康年数的近三分之一(Morens等人，2004年).
据估计，75%的人类新发传染病都是人畜共患的，也就是说，它们是由感染其他动物的微生物引起的(Taylor等人，2001年). 大多数微生物已经进化到与自然宿主达到平衡而不致病。然而，经济发展和土地使用等因素会导致自然微生物环境、人类人口统计和行为以及国际旅行和商业的扰动，从而导致既定的微生物-宿主平衡失衡，并引发新的传染病的出现。人类侵入热带雨林等环境导致人类接触到病毒和其他微生物，否则就不会发生。例如，屠宰非人类灵长类动物获取“丛林肉”的做法可能是艾滋病毒从自然动物宿主向人类宿主“跳跃”的部分原因，也是最近中非爆发埃博拉病毒的部分原因。农村人口流入城市、城市贫困以及传统家庭和社会结构的削弱，导致了性乱、卖淫和其他行为的增加，这些行为无疑加剧了艾滋病毒/艾滋病在非洲的传播。马来西亚尼帕病毒爆发时，果园附近圈养的猪从蝙蝠的粪便中感染了尼帕病毒，蝙蝠的栖息地因森林砍伐而改变。受感染的猪很容易将病毒传染给他们的饲养员。牛海绵状脑病（BSE）或疯牛病在牛中的传播，以及变异的克雅氏病在人类中的传播（主要发生在英国），都是由于喂食含有羊瘙痒病感染绵羊残骸的奶牛谷物的做法造成的(Morens等人，2004年).
新的疾病不会在真空中出现或重新融合——它们是在已经存在了数百年的传染病和宿主-微生物相互作用的背景下发生的。构成这个矩阵的疾病在某种程度上是新出现的疾病，以前从未在人群中观察到，但最终在人群中根深蒂固，成为背景传染病负担的一部分。例如，在20世纪70年代末和80年代初，艾滋病毒/艾滋病显然是一种新出现的疾病，但现在它是一种地方性基质（背景）疾病。最近新出现的传染病包括严重急性呼吸综合征（SARS）、尼帕病毒性脑炎、拉沙热，以及最近由H5N1禽流感病毒株引起的人类疾病。以前发生在人类身上的传染病也可能以不同的形式或在不同的环境中重新合并或死灰复燃。例子包括西半球的西尼罗河病毒；美国猴痘；巴西、南美洲和中美洲其他地区，甚至加勒比海地区的登革热；以及全世界耐多药结核病(Morens等人，2004年).
人类和微生物在一种持续存在的紧张关系中共存于一种微妙的平衡之中。微生物具有自然适应宿主、环境和人类侵占其领地时提供给它们的新生态位的能力。它们也善于规避抑制它们的努力，无论是由于宿主的内部压力，如先天和适应性免疫反应，还是对抗生素、抗病毒药物或疫苗施加的外部压力的反应。面对我们消灭微生物的努力，微生物几乎总是能成功适应，阻碍了我们消灭它们的努力。
流感
微生物和人类之间不断斗争的一个典型例子是流感病毒在适应包括人类在内的许多宿主时取得的进化成功。研究流感病毒如何与作为其天然宿主的宿主共存，并试图阐明导致病毒适应新宿主并引发疾病的因素，至少有两个目的。这一信息对于控制年度、季节性流感疫情和防止全球流感大流行可能造成的破坏至关重要。此外，研究流感病毒的自然进化及其对不同宿主的适应，可能有助于我们了解以不可预测的方式出现和重新合并的其他传染病。
流感基本上是一种反复发作的背景或基质疾病，通常每年以稍微不同的形式（抗原漂移）再次出现。然而，它偶尔会假设其表现为一种新出现的疾病，与全球社会以前经历的情况（抗原转移）大不相同。季节性流感每年在全世界造成约250000至500000人死亡，大多数是老年人；在美国，每年平均有36000人死于流感。除了季节性流感的持续存在和基本上可以预测的威胁外，世界还面临着更不可预测的大流行性流感的威胁，这是由一种人类从未接触过的新型流感病毒的出现引起的。过去两年来，流感大流行的风险有所增加，因为H5N1禽流感病毒的一种特别致命的形式在亚洲、东欧、中东和非洲的家禽和野生候鸟中广泛传播。截至2006年2月9日，自2003年末以来，该病毒还感染了166多人，其中一半已经死亡（世界卫生组织）（参见).
2003年至2006年2月9日记录的鸟类（蓝色）和人类（橙色）H5N1流感病例
当一种新的流感病毒变种出现，而人类对其没有免疫力时，就会发生大流行。甲型流感病毒对人类最为危险，因为它们的宿主范围广，突变速度快，并且能够引起严重疾病(赖特和韦伯斯特，2001年). 流感A亚型由两种关键表面蛋白的表达定义：血凝素（H）和神经氨酸酶（N）。已知存在十六种血凝素，每一种都可以与九种神经氨酸酶蛋白中的一种“配对”。这些甲型流感亚型都存在于水禽中，水禽是新病毒的持续来源。禽流感病毒可能成为人类大流行毒株的一个关键因素是该病毒对人类物种的进化和适应。通过了解以往流感大流行的病因，科学家们正试图阐明当前流行的H5N1禽流感病毒需要采取哪些步骤才能在人与人之间有效传播。
1918年，H1N1禽流感病毒亚型出现，随之而来的西班牙流感大流行导致全球约4000万至5000万人死亡。在随后的几年中，当H1N1流感在普通人群中传播时，人类对其建立了一定程度的免疫学记忆，导致每年不太严重的流感疫情。然后，在1957年，另一种人类以前没有经历过的毒株——H2N2流感病毒出现并引发了一场大流行，导致全球约100万至200万人死亡。1968年，H3N2亚型出现，这是人类之前没有接触过的另一种毒株；这场大流行导致大约70万人死亡。自1968年以来，H3N2的变种已经传播，导致季节性流行病；1977年，人类H1N1病毒再次出现，并继续传播(赖特和韦伯斯特，2001年).
1918年的病毒是一种通过一系列点突变适应人类的禽流感病毒(Taubenberger等人，2005年). 相比之下，1957年和1968年的大流行性流感病毒是重组的产物，也就是说，它们从一种禽流感病毒中衍生出三个基因，其余五个基因则来自先前流行的人类流感病毒(Wright和Webster，2001年).
1959年，苏格兰首次在鸡中发现H5N1病毒。在一个未知的时间点，H5N1禽流感病毒开始出现在东南亚的家禽群中，在20世纪90年代中期之前，只在鸟类中引起轻微的疾病症状。1996年末，很明显，该病毒已变异为高致病性形式，可在48小时内杀死鸡，死亡率接近100%。1997年，香港发生首例高致命性H5N1流感人间病例；18人感染，6人死亡。香港公共卫生当局下令大规模扑杀家禽，显然在当时阻止了病毒的进一步传播。然而，2003年初，该病毒在最近访问中国大陆的一个香港家庭中再次出现。2003年末，H5N1病毒再次出现，首先是在越南，然后是泰国(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza).
目前在家禽中传播的高致病性H5N1流感毒株主要是动物病原体，已在鸡中构成真正的大流行。该病毒是否发展成为能够在人与人之间以有效和持续的方式传播的毒株，从而引发人类大流行，将取决于该病毒如何进化和适应新的宿主。自2003年在东南亚再次出现以来，该病毒已在至少18个国家的家禽和多种候鸟中出现。在其他动物中也发现了该病毒，包括猪、老虎和豹。该病毒已在越南感染至少93人，导致42人死亡。截至2006年2月9日，泰国至少有22例人间病例和14例死亡，柬埔寨有4例（全部死亡），印度尼西亚有25例和18例死亡，中国有12例和8例死亡，土耳其有12例，4例死亡，伊拉克有1例死亡，死亡人数每周都在继续上升（见).
H5N1流感病毒最初在野生鸟类中传播，没有引起疾病，也没有变异成高毒性形式。然而，不幸的是，目前流行的H5N1病毒似乎有能力在家禽中变异为高致病性形式。由于该病毒已感染鸡和其他家禽，它的毒力越来越强，并已具备将物种传染给人类和其他动物的能力，从而导致致命后果。最令人担忧的是，该病毒现在似乎是从家禽传播回候鸟，并首次在候鸟群体中引发疾病。这种前所未有的传播模式是公共卫生官员仔细观察H5N1病毒的重要原因，因为它是一种可能导致下一次流感大流行的毒株（参见)(http://www.fao.org/ag/againfo/subjects/en/health/diseases-cards/special_avian.html).
H5N1禽流感病毒在候鸟、家禽和人类中传播的可能模式
携带低致病性流感病毒株的候鸟通常没有疾病症状，但可以排泄病毒。如果低致病性禽流感a型病毒通过直接或间接接触或接触粪便传播给家禽，该病毒在从一种易感禽类传播到另一种禽类后会逐渐变异。图中说明了这一点，即在病毒从一只鸟传播到另一只鸟之后，感染性病毒（绿色）的数量会增加，直到出现一种变异病毒，这种病毒会复制到较高水平，并能杀死受感染的鸟。携带低致病性病毒的家禽可以完全康复，但那些具有高致病性病毒突变形式的家禽几乎总是会死于病毒。H5N1禽流感病毒的高致病性毒株复制效率更高，可通过直接或间接接触以及将受感染的家禽运至其他农场和市场，在家禽之间以及家禽与猪和其他哺乳动物（包括人类）之间传播。易感候鸟可能感染高致病性突变型病毒。最近，候鸟因感染高致病性H5N1毒株而开始出现疾病迹象，可能会沿着其飞行路线将更致命的病毒传播给其他鸟类，包括野生鸟类和家养鸟类，从而导致致命病毒的快速传播。
研究人员最近重建了引发1918年流感大流行的H1N1病毒的整个编码序列(Taubenberger等人，2005年). 他们发现，这种病毒（可能起源于鸟类）并没有与当时流行的假定人类病毒进行重组。相反，该病毒积累了一系列突变，使其能够更有效地在人类细胞中感染和复制，这解释了它在人类中的快速传播。通过将1918年病毒的序列与已知的禽流感和人流感病毒进行比较，可以在三种病毒聚合酶蛋白中识别出一组10个氨基酸残基，这些蛋白质与病毒在人类细胞中感染和高效复制的能力有关。迄今为止，H5N1病毒积累了1918年病毒中发现的、常见于人类流感病毒中的编码聚合酶蛋白序列的十种变化中的五种。这表明H5N1病毒可能正在积累与人与人之间传播可能性增加相关的变化(Taubenberger等人，2005年).
多方面的回应
1918年的大流行让公共卫生官员大吃一惊，当时甚至不知道这种疾病是由病毒引起的。然而，今天，当我们面临另一场全球流感大流行的前景时，我们有一个1918年不存在的独特机会。我们有工具来监测流感病毒在人类和鸟类中进化的基因序列。我们也有能力开发和制造应对新流感毒株的对策。在我们为下一次大流行性流感的可能性做准备时，优化现有公共卫生措施以及科学工具和技术的使用将是重要的。
要对H5N1禽流感病毒或任何新出现和重新合并的感染作出有效反应，需要采取全面、多方面的方法。监测、公共卫生措施和生物医学研究，包括隔离传染源、破译致病机制以及开发适当的诊断、治疗和疫苗的能力，都是对新发和再发传染病采取多管齐下应对措施的关键组成部分，包括季节性流感和大流行性流感。
如前所述，H5N1禽流感病毒是迅速进化的病原体，有可能引发大流行。为了监测病毒的演变和维持有效的人与人之间传播的能力，在动物和人类中保持对病毒的认真监测至关重要。实时分离和鉴定病毒至关重要，因为我们开发的疫苗和抗病毒药物对可能导致广泛疾病的流通病毒有效。
奥司他韦和扎那米韦等抗病毒药物已被证明可降低季节性流感的严重程度和持续时间。然而，它们在治疗潜在流感大流行方面的疗效尚不确定。因此，如果H5N1病毒能够在人群中迅速传播，那么针对H5N1传播毒株的疫苗对于防止该病毒的广泛传播至关重要。在这方面，已开发出快速分离和测序循环流感病毒的技术。学术界和工业界的研究人员利用一种称为反向遗传学的技术开发出了抗H5N1病毒的原型疫苗，目前正在人体志愿者中测试其安全性和免疫原性。在最近的一项临床试验中，451名健康成人志愿者接受了两次肌肉注射的赛诺菲-普斯特生产的H5N1灭活疫苗。初步数据表明，该疫苗具有良好的耐受性，并诱导了预测保护作用的抗体反应，尽管剂量较高（未公布的数据）。目前正在260多名老年志愿者中进行相同疫苗的试验，计划于2006年春季在儿科志愿者中进行第三次试验。
科学家还正在研究提高H5N1疫苗免疫原性的方法，包括使用佐剂，采用皮内而非肌肉注射，以及开发减毒活疫苗。在这方面，通过MedImmune公司与国家过敏和传染病研究所的研究人员之间的合作研究与开发协议（CRADA），正在开发一个针对所有16种主要禽流感亚型的活疫苗库。这些预先存在的库存疫苗一旦生产出来，就可以扩大生产规模，用于紧急情况下的“预先注射”个人，同时正在开发更具体的疫苗配方。美国和中国研究人员最近的合作研究涉及对13000只候鸟和50000只家禽样本的遗传分析，结果表明，H5N1病毒在过去10年中一直在中国的野生和家禽中传播。这些病毒已进化成与特定地理区域相关的独特基因簇。研究表明，该病毒起源于中国，在过去十年中已传播到邻近和偏远地区(Chen等人，2006年).
世界卫生组织、世界动物卫生组织（OIE）和联合国粮食及农业协会(粮农组织，2006年)，正在协调努力，监测H5N1病毒在全世界的传播，并为流感大流行的可能性做好准备。活动包括加强监测野生鸟类、家禽和人类之间的病毒进化和传播，确认有症状的患者和接触者的病原体，开发和分发疫苗，以及储存抗病毒治疗。世卫组织监督一个实验室网络，该网络监测H5N1病毒的演变，并为疫苗制造商制备原型疫苗株。目前，有10个国家拥有国内疫苗制造商，其中几家公司正在开发大流行疫苗。尽管一些国家报告说，正在计划或正在努力为家禽接种疫苗，但目前还没有任何公司准备生产商业化大流行疫苗用于人类。
有效应对流感和大流行威胁的一个主要挑战是需要修复我们脆弱的疫苗生产企业。20世纪70年代，二十多家制药公司获得在美国销售疫苗的许可。如今，只有四家公司获准生产流感疫苗，在美国境内销售。重要的是在政府、学术界和工业界之间发展伙伴关系，以提高开发新疫苗制造技术的能力，例如基于细胞的培养技术，从而提高疫苗生产的灵活性和激增能力。事实上，美国联邦政府必须与制药公司合作，发展和维持疫苗和治疗的生产能力，以便在疫情发生时迅速提供。同样重要的是制定政策，激励疫苗制造商进入并继续经营。
流感和流感大流行的威胁对全球公共卫生和生物医学研究企业提出了独特的挑战。尽管现有技术提供了复杂的工具来监测病毒的演变和特征，但明智地使用我们的知识和资源也至关重要。加强政府和公共卫生机构之间的合作至关重要。在最有可能导致疾病控制的地理区域共享流行病学数据和部署对策也同样重要。基础生物医学研究的持续努力对全面的流行病准备工作也至关重要，包括了解病毒发病机制的研究；正在寻找新的抗病毒药物；疫苗的新平台和目标，如重组DNA和载体方法；以及改进疫苗制造方法。
我们不知道H5N1是否会成为引发下一次流感大流行的病毒。然而，随着我们加强努力，提高应对这种病毒的能力，我们也将增加对未来任何大流行性流感以及威胁人类的任何新出现或重新出现的病原体作出有效反应的可能性。
