轻度急性炎症刺激导致短暂的负面情绪

摘要

介绍

感染或炎症患者的行为会发生深刻变化。最初，这被认为是对感觉不适的心理反应，但最近，作为炎症反应的一部分释放的细胞因子被牵连进来。“细胞因子相关疾病行为”是指这些症状的集合，如不适、嗜睡、厌食、睡眠不足、缺乏活动、认知功能受损和享乐障碍[1],[2]这一理论得到了以下事实的支持：通过输注重组细胞因子或诱导细胞因子合成的分子（如脂多糖）可以复制该综合征[3],[4],[5]拮抗细胞因子的药物可消除该综合征[2]在动物模型中，细胞因子白细胞介素-1（IL-1）起主要作用，但IL-6和肿瘤坏死因子α（TNFα）也参与其中。

炎症反应也可能与抑郁症有关。几年来，人们已经知道抑郁症经常与炎症反应系统的激活有关，包括IL-1、IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）、IL-6和TNFα的产生增加[6]尽管有关亚临床抑郁症状与炎症反应的证据尚不明确[7],[8]促炎性细胞因子通过直接或间接刺激吲哚胺2，3-双加氧酶影响大脑对5-羟色氨酸（5-HT）的代谢，导致5-HT的外周耗竭，从而在炎症和抑郁症状之间提供可能的中间体[9]这些炎症反应可能不是副现象，而是导致抑郁症状和消极情绪状态的积极因素。这在基于细胞因子的癌症治疗后情绪反应的研究中得到了最为一致的证明。使用IL-2或干扰素α进行免疫治疗会导致悲伤、兴趣丧失和其他抑郁症状，并且反应与内源性细胞因子的反应程度相关[10],[11]干扰素α治疗丙型肝炎后也出现抑郁症状[12]这些作用是迅速的，可能由细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的作用介导[13]也有证据表明抗抑郁药具有抗炎作用[14]综上所述，这些发现提出了一种有趣的可能性，即冠心病、多发性硬化症和类风湿性关节炎等不同疾病的抑郁症状可能部分归因于细胞因子激活。

细胞因子对情绪的影响可以通过刺激急性诱导炎症细胞因子释放来进行实验研究。Reichenberg等人。[15]评估对情绪和认知功能的影响马流产沙门氏菌志愿者注射内毒素。内毒素注射组IL-6和TNFα在给药后1-4小时内迅速增加50-100倍，而安慰剂注射组没有。内毒素组的焦虑和抑郁情绪在相同的时间范围内增加，并且这些变化与细胞因子反应的大小相关。然而，该模型的一个问题是内毒素给药会导致发烧和不适。Reichenberg等人记录到体温升高幅度较大。[15]与安慰剂组相比，内毒素组虽然没有出现任何疾病症状，但食欲受到了明显抑制。许多参与者报告内毒素引起的流感样症状。这使得我们很难知道行为改变是由于炎症激发还是内毒素本身引起的轻度疾病。

在本研究中，我们使用了一种较温和的实验性炎症模型，包括标准伤寒(伤寒沙门菌)接种疫苗。Vallance等人使用这种方法来诱导炎症反应，这些炎症反应与动脉粥样硬化的发生有关[16]IL-6增加4至6倍，3小时后IL-1Ra平均增加30倍[17]重要的是，体温不会受到影响，参与者不会报告任何疾病或不适。使用疫苗而不是内毒素可以更好地了解人体健康志愿者应对免疫挑战时情绪的变化。因此，本研究的第一个目的是在一项安慰剂对照双盲试验中检验伤寒疫苗接种对健康志愿者随后情绪的影响。基于将促炎细胞因子释放与负面情绪联系起来的证据，我们假设伤寒疫苗接种会引起负面情绪反应。由于情绪在一天中不是恒定的，接种疫苗后情绪的变化不能确切地归因于在没有对照组的情况下进行干预的效果。因此，一半的参与者被注射了安慰剂，该组的情绪变化作为对照，可与主动接种组进行比较。根据早期研究中观察到的促炎细胞因子反应动力学，我们假设与安慰剂相比，在没有全身体温升高或疾病症状的情况下，疫苗接种会在治疗后1-4小时内诱发短暂的负面情绪。

心理压力对免疫系统的功能起着重要作用[18]炎症细胞因子的血浆浓度随急性应激和慢性应激源（如护理和工作压力）而变化，并随急性应激而增加[19],[20],[21],[22]在一项对实验诱导的上呼吸道感染的研究中，发现背景压力与IL-6对感染的反应呈正相关[23]可以想象，慢性应激可能会影响细胞因子对疫苗接种的反应，从而缓和情绪反应。因此，本研究的补充目的是评估慢性应激与伤寒疫苗接种的情绪反应之间的关系。慢性压力有许多方面可以进行调查，但为了简洁和适合人群，我们将测量限制在两个常用的评估变量上——经济压力和工作需求。我们假设背景慢性压力会调节细胞因子反应，从而与疫苗接种中的情绪反应有关，但与安慰剂条件无关。

方法

结果

背景特征和基线测量总结如下表1疫苗组和安慰剂组在年龄、经济压力、工作要求或生理指标方面没有显著差异。情绪得分显示出高积极活力得分和低消极评分，这表明参与者通常处于积极情绪中。除疲劳外，各组之间的情绪得分没有显著差异(t吨=15.3,P（P）<.05），其中安慰剂组的评分高于疫苗组。然而，两组的得分都非常低（可能在0-24之间），因此差异很小。没有参与者报告注射前出现明显症状。

接种疫苗的生理和症状反应

在七个时间点评估的平均症状评级和体温如所示图1。随着时间的推移，这两个变量都没有显著变化，也没有组间差异。接种疫苗后体温没有升高，这表明该程序甚至没有诱发轻微疾病。症状平均得分在任何时候都不会超过一分。由于症状评分理论上从0分到16分不等，很明显，在整个研究过程中，这两种治疗都没有引发身体症状。

在单独的窗口中打开

图1

疫苗组和安慰剂组在注射前（基础）和注射后1、2、3、4、6和8小时的平均体温和症状评分。

心血管测量有一些变化。在研究期间，心率呈明显的立方趋势[F类(1,24)=31.8,P（P）<.001]. 基线时的平均心率（74.8±11.0 bpm）在2小时后降至63.0±12.0 bpm的低点。随后在6小时后适度上升至69.0±12.8 bpm，在8小时后最终下降至65.7±12.0 bp。这些波动在实验条件下没有差异，并且可能与一天中身体活动的变化有关。同样，两组之间当天的收缩压或舒张压也没有差异。

接种疫苗的情绪反应

对基线和后续样本之间情绪总分变化的分析表明，时间具有显著的二次效应[F类(1,24)=4.62,P（P）<.05]，并且通过时间立方相互作用形成一个显著组[F类(1,24)=4.17,P（P）<.05]. 这些结果总结在图2在实验的早期，安慰剂组的情绪变得更加积极，但在疫苗接种组保持在基线水平。当天晚些时候，两组人的积极情绪都有所下降。在事后分析中，安慰剂组注射后第一、第二和第三小时的平均基线变化大于疫苗接种情况[F类(1,24)=4.47,P（P）<.05]. 相比之下，两组在基线检查和第4、6和8小时之间的变化没有差异[F类(1,24)=2.07,P（P）=.16].

在单独的窗口中打开

图2

疫苗组和安慰剂组在注射前（基础）和注射后1、2、3、4、6和8小时的情绪评分变化。

背景接种疫苗后的慢性压力和情绪反应

分别计算了接种疫苗组和安慰剂组的情绪变化与两个背景压力变量（经济压力和工作需求）之间的乘积矩相关性。在安慰剂状态下未发现显著影响。在疫苗组中，注射后第一个小时的情绪变化与经济压力之间存在显著的负相关(第页=−.65,P（P）<.025). 该效果如所示图3。报告经济压力大的参与者在接种疫苗后的第一个小时内表现出消极情绪变化，而报告经济压力小的大多数参与者表现出积极情绪变化。这表明背景慢性应激水平可能影响了伤寒疫苗接种的情绪反应。

在单独的窗口中打开

图3

接种疫苗后一小时内，根据先前存在的经济压力，应对接种后的情绪变化。

讨论

本研究检验的主要假设是，伤寒疫苗接种引起的轻度炎症反应会导致短暂的负性情绪。有必要以双盲安慰剂对照的方式检验这一假设，因为研究人员和参与者的期望可能会影响结果的模式。此外，无论接种疫苗等刺激因素如何，情绪都会在一天中发生变化，因此，针对安慰剂组中观察到的波动，对这种刺激的效果进行了测试。使用标准测量方法评估情绪，我们分析了总体POMS而非个人量表，以提供情绪变化的整体印象。结果证实了我们对炎症刺激效果的预期。安慰剂组的情绪在一天中有所改善，在接种疫苗后2-4小时（上午11:00至下午1:00）达到稳定状态，然后在当天晚些时候略有恶化。从研究开始，积极情绪的增加可能部分是由于一天中的时间，部分是由于完成注射后的缓解。相比之下，接种疫苗后一天的情绪并没有改善。两组之间的差异在接种疫苗后的前3小时内最大，在当天晚些时候有所收敛。到研究结束时（下午5:00），接种组的情绪恶化到基线水平以下，而安慰剂组的情绪仍然升高。因此，相对于安慰剂情况，接种组在注射后的情绪更为消极。

情绪差异显著但不太明显。这与Reichenberg等人的结果相比较。[15]内毒素导致抑郁和焦虑的绝对值增加。这种差异可能是由于早期研究中炎症刺激的强度更大所致。在本研究中，体温无变化，无发热反应，症状报告低且稳定。此外，Reichenberg等人的研究。[15]本质上更具侵入性，包括静脉插管和通过直肠探针连续测量温度。值得注意的是，在这项早期研究中，安慰剂组的焦虑程度以及内毒素情况都有所增加。我们的结果表明，接种疫苗可能是研究免疫挑战、情绪和行为反应之间关系的较好方法。先前的一项风疹疫苗接种研究表明，在最初血清阴性的受试年轻女性中，抑郁情绪增加[30].

本研究中未测量细胞因子，因此无法确定情绪变化是由于其激活所致。我们目前正在进行一项研究，以解决这个问题。然而，反应的时间过程与预期的细胞因子变化是一致的。在以往使用伤寒疫苗的研究中，IL-6和IL-1Ra的最大升高发生在接种后2-4h[16],[31]细胞因子水平随后逐渐下降，但即使在接种后8小时也没有达到基线值。这些反应与本研究中观察到的情绪变化相类似。

第二个重要发现是，接种疫苗后情绪变化的幅度与慢性压力的两个测量指标之一有关。报告经济压力更大的参与者在接种疫苗后一小时内表现出更大的负面情绪变化。安慰剂组没有观察到这种关联，因此这不是由负面情感报告偏见引起的非特异性反应。这与慢性压力的第二个测量指标——工作要求也没有关联。这可能是因为工作需求相对较低，而与使用这些指标的其他人口样本相比，该样本的平均财务压力较高。需要在一项涉及细胞因子测量的更大研究中确认与经济压力的关联，以便发现疫苗的炎症反应或其他一些反应是否介导效应。如果关联得到确认，则可能是由于两个过程之一；无论是背景压力放大了对标准挑战（如疫苗接种）的炎症反应，从而增加了情绪变化，还是它影响了固定炎症反应后情绪变化的程度。也有报道称，接种风疹疫苗后的情绪反应存在个体差异，社会经济地位较低的年轻女性的抑郁情绪更大[30]许多对固定剂量冠状病毒或流感反应的研究表明，感染的可能性受到生活压力、负面影响和社会隔离等心理社会因素的影响[32],[33]Cohen等人的观察。[23]流感感染后IL-6的增加与心理应激有关，这与本研究结果通过IL-6反应的个体差异介导的可能性一致。

有关消极情绪与炎症的研究可能与冠心病的抑郁有关。炎症现在被认为是血管疾病病理生理学中的一个基本因素[34]急性冠脉综合征也与显著的炎症反应相关，IL-1β增加较多，随后IL-6升高[35]IL-1Ra和IL-6在不稳定型心绞痛住院后的前2天急剧增加与不良临床结果相关[36]在许多研究中，急性冠脉综合征患者入院后几天的抑郁也可以预测不良结果[37]，并且正在研究解释这种关联的几种机制[38]另一种可能性是，抑郁情绪是由这些患者的炎症引起的，炎症水平升高是抑郁与不良心脏结局之间联系的基础。

我们研究了一组相对同质的大学工作者，其中大多数是研究生学者。他们相对年轻，身体健康，活动积极。这项研究规模较小，没有足够的数据来测试反应中的性别差异。未来对较大样本的研究将涉及细胞因子和情绪测量，以确定炎症反应的程度是否与疫苗接种后的情绪变化直接相关。

致谢

工具书类