主要
感知和消除入侵微生物是所有生物生存所必需的。导致无法区分自我和非自我的遗传缺陷是致命的，因为它们使受影响的个体容易受到无限制的微生物入侵和压倒性感染。天然宿主对微生物的防御是由先天免疫系统介导的，而先天免疫系统是免疫系统中最古老的两个分支1,2,三病原体的检测首先由先天免疫系统的哨兵细胞（如巨噬细胞和树突状细胞）进行，这些哨兵细胞位于与宿主自然环境接触的组织中，然后由循环中的粒细胞和单核细胞迅速补充到感染部位。这一过程涉及补体、急性期蛋白和细菌线编码的模式识别受体（如CD14和收费接收器（TLR）。保守微生物分子基序（通常称为病原相关分子模式（PAMPs））与这些受体的结合激活了信号转导通路和免疫基因的转录，导致大量免疫调节分子释放到细胞外环境，并在细胞表面表达共刺激分子。
在这些效应分子中，细胞因子起着至关重要的作用，因为它们启动宿主炎症反应，并协调细胞和体液反应，从而在几分钟到几小时内消灭或遏制侵入性病原体。编码细胞因子或细胞因子受体的基因发生突变或缺失时，动物对感染的易感性增加，有力证据支持细胞因子或受体依赖的信号通路在调节抗菌宿主防御中发挥关键作用。然而，如严重脓毒症或感染性休克患者所示，促炎介质的失调生成也可能危及生命，这表明需要严格调节细胞因子的生成。
近40年前在研究延迟型超敏反应反应4,5，巨噬细胞移动抑制因子(MIF公司)是首批被鉴定的细胞因子之一（Timeline）。然而，直到1989年克隆人类MIF互补DNA（参考文献。6). 1991年，一项寻找新的炎症调节因子的研究导致重新发现MIF是一种在暴露于内毒素脂多糖（LPS）后由垂体前叶细胞释放的类似激素的分子7这一有趣的观察表明，MIF可能是连接内分泌和免疫系统的介质。米夫-敲除小鼠产生于1999年，据报道是健康的，没有任何明显的缺陷8本文综述了MIF的主要特征和生物活性。特别强调了MIF作为先天免疫和炎症反应调节器的核心作用这一新兴概念，以及它可能对人类脓毒症和其他炎症疾病新疗法的开发产生的影响。
的结构
MIF公司
基因与蛋白质
只有一个MIF公司人类基因组中的基因位于22号染色体（22q11.2）上，位于同步保护小鼠10号染色体的一部分含有米夫基因6,9,10,11,12,13.至少九个米夫在小鼠基因组中发现了假基因12,13.关于人体结构的其他信息MIF公司基因提供于.人类基因组的同源物搜索MIF公司表明D类-多巴色素互变酶(滴滴涕)是唯一与MIF公司14由于这两个基因都位于22号染色体上相对较近的位置，因此很容易推测MIF公司和滴滴涕基因是一个共同的祖先基因的复制品，进化后具有不同的生物功能。人类的两种多态性MIF公司基因与人类疾病有关。一种是5′侧翼区域的单核苷酸突变（位置−173处的G-to-C转换），与系统性发作的青少年关节炎有关15另一个多态性是−794位的CATT四核苷酸重复序列，它与类风湿性关节炎患者队列中的疾病严重程度相关16.
人类的结构MIF公司基因。人巨噬细胞迁移抑制因子(MIF公司)该基因由107、172和66个碱基对的三个短外显子（绿色框）和188和94个碱基配对的两个内含子（粉红色框）组成。其5′调控区包含转录因子的几种常见DNA结合序列，特别是激活蛋白1（AP1）、核因子-κB（NF-κB）、ETS、GATA、SP1和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）。然而，对于这些假定的DNA结合位点在人类表达调控中的相关性知之甚少MIF公司基因。人类的两种多态性MIF公司基因（箭头）（CATT-四核苷酸序列在−794位重复5至8次，G-to-C单核苷酸多态性（SNP）在−173位）与类风湿性关节炎和系统性发作的青少年特发性关节炎的严重程度相关。
在人类、小鼠和大鼠中发现了一个约0.8 kb的MIF信使RNA物种。它编码12.5kDa的114-氨基酸非糖基化蛋白。所有哺乳动物MIF（人类、小鼠、大鼠和牛）的同源性为～90%。MIF，也称为糖基化抑制因子（GIF），据报道可抑制IgE合成并具有抗原特异性抑制活性17令人惊讶的是，MIF似乎不属于任何细胞因子超家族。哺乳动物MIF的同源物已在鸡中发现，包括无颚和有颚鱼类、蜱、寄生虫和植物(拟南芥)和蓝藻9,18,19,20,21.跨物种保护MIF表明MIF可能具有重要的生物功能。
对人和大鼠MIF的晶体学研究表明MIF是一种同源三聚物(). MIF与三种微生物酶-草酸互变酶、5-羧甲基-2-羟基粘蛋白异构酶和分支酸变位酶之间存在显著的三维结构同源性22,23,24,25,26MIF可以调节DTT、苯丙酮酸酮-酚异构酶和巯基蛋白氧化还原酶活性26,27,28,29,30,31,32氨基末端脯氨酸残基对催化活性至关重要；然而，尚不清楚MIF的生物功能是否需要功能酶活性33,34,35,36MIF的酶活性可能代表共同祖先起源的残留特征MIF公司和滴滴涕基因。然而，例如，氨基末端脯氨酸残基在进化过程中一直保持不变，这一事实证明了这种假设是不成立的。
MIF与细菌异构酶的三维结构同源性。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF；左上和右下面板）是一种三聚体，与细菌异构酶4-草酸互变酶（4-OT；右上和右下方面板）和5-羧甲基-2-羟基粘蛋白异构酶（CHMI；未显示）具有结构同源性。
MIF的表达模式。起初，T细胞被认为是免疫系统中MIF的主要细胞来源。然而，单核细胞、巨噬细胞、血树突状细胞、B细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞已被证明表达MIF37,38,39与大多数细胞因子相反，MIF是组成型表达的，并储存在细胞内池中，因此不需要从头开始分泌前的蛋白质合成。与白细胞介素-1相似(白介素-1)MIF是碱性成纤维细胞生长因子和亲环素的分泌形式，MIF缺乏氨基末端先导序列，表明它是通过非传统的蛋白分泌途径从细胞中释放出来的。除了免疫系统外，MIF还具有广泛的组织分布(). 值得注意的是，MIF由与宿主自然环境直接接触的细胞和组织表达，如肺、皮肤上皮衬里、胃肠道和泌尿生殖道。MIF的另一个显著特征是其在内分泌系统的多个组织中高水平表达，尤其是参与应激反应的器官（下丘脑、垂体和肾上腺）7,40,41,42.
MIF表达式的模式。显示了巨噬细胞移动抑制因子（MIF）的组织分布和细胞来源。MIF在大脑中表达（通过皮层、下丘脑和小脑神经元、海马、脑桥、神经胶质细胞、室管膜和星形胶质细胞表达）；眼睛中（角膜、虹膜和睫状体的晶状体和上皮细胞、内皮细胞以及视网膜的细胞，包括上皮细胞、Muller细胞和星形胶质细胞）；耳内（中耳积液）；免疫系统中（胸腺、脾脏、淋巴结、血液和骨髓中的单核细胞/巨噬细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞）；肺部（巨噬细胞和上皮细胞）；在心脏和血管系统中（通过内皮细胞）；在乳房中；内分泌系统中（由垂体、肾上腺皮质和胰岛细胞）；在肝脏中（通过Kuppfer细胞、肝细胞和内皮细胞）；睾丸、前列腺和卵巢（由卵泡的莱迪格细胞、上皮细胞和颗粒细胞）；胃肠道内（通过食道、胃、小肠和大肠的上皮细胞以及神经元）；肾脏（由上皮细胞、内皮细胞和系膜细胞）；脂肪组织中（脂肪细胞）；皮肤中（角质形成细胞、皮脂腺、毛囊、内皮细胞和成纤维细胞）；骨和关节（由成骨细胞、成纤维细胞和滑膜细胞）。
MIF的作用方式
MIF受体。细胞因子通过与靶细胞表达的同源受体结合而发挥作用，从而激活信号传导途径、基因转录和下游效应分子的表达。为了支持与典型细胞因子受体相互作用介导的作用模式，发现MIF激活细胞外信号调节激酶1（ERK1）/ERK2，即有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的成员（见下一段）。据报道，MIF与细胞外结构域结合CD74型-MHC类-II关联不变链的胞面形式43(). ERK1/ERK2的激活、细胞增殖和前列腺素E的产生2（PGE2)是MIF需要参与的活动CD74型CD74是长期寻找的MIF受体还是与MIF向其as-yet-unidentified受体呈递有关的对接分子目前尚不清楚。CD74的胞内结构域似乎不包含可能与信号转导分子相互作用的基序，这一事实支持后一种可能性。
MIF的作用模式。一|巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）可能通过经典的受体介导途径或非经典的内吞途径介导其生物活性。MIF已被证明与CD74结合并磷酸化细胞外信号调节激酶1（ERK1）/ERK2蛋白。MIF促进细胞生长并激活已知对Toll样受体4表达至关重要的ETS家族转录因子(TLR4级)编码脂多糖（LPS）受体复合物的信号传递分子的基因。MIF与JUN激活域结合蛋白1（JAB1）结合，阻止JAB1诱导的JUN活化和JAB1诱导细胞增殖抑制剂KIP1降解，从而导致细胞周期阻滞和凋亡。b条|MIF对天然免疫细胞炎症反应的诱导和调节。MIF上调巨噬细胞TLR4的表达，从而快速识别含内毒素的细菌，从而促进细胞因子（包括MIF）、一氧化氮（NO）和其他介质的产生。释放后，MIF激活一系列事件，包括ERK1/ERK2磷酸化、细胞质磷脂酶A2（PLA2）、花生四烯酸、JUN N末端激酶（JNK）活性和前列腺素E2（PGE）的诱导2). MIF通过产生氧化还原酶活性和环氧合酶2（COX2），阻止由氧化爆发和p53介导的激活诱导的凋亡。c|MIF在转录和转录后水平上反调节糖皮质激素的免疫抑制作用。MIF抑制糖皮质激素介导的核因子-κB抑制剂（IκB）合成诱导和信使RNA失稳，并推翻糖皮质激素中介导的PLA2活性和花生四烯酸生成抑制。iNOS，诱导型一氧化氮合酶。
MIF激活ERK1/ERK2信号。对MIF刺激的静止成纤维细胞的细胞内信号传导事件和增殖的研究表明，MIF诱导ERK1–ERK2–MAPK通路的快速（30分钟内）和持续（长达24小时）磷酸化和激活以及细胞增殖44(). MIF诱导的ERK1/ERK2活化依赖于蛋白激酶A，并与胞浆磷脂酶A2增加相关(第二人民解放军)酶活性。PLA2是激活促炎级联反应的重要细胞内连接，首先产生花生四烯酸，然后产生前列腺素和白三烯。PLA2也是糖皮质激素抗炎作用的关键靶点，ERK1/ERK2介导的PLA2诱导是MIF可以替代类固醇免疫抑制作用的机制之一44（见MIF和炎症部分）。
MIF上调TLR4表达。巨噬细胞组成性表达细胞因子是不寻常且有趣的，这引发了一个问题，即MIF的高基线表达给巨噬细胞带来了什么好处？用反义MIF构建物转染的巨噬细胞和从MIF缺陷小鼠分离的巨噬细胞进行的研究为这个问题提供了答案。事实上，Mif缺乏的巨噬细胞对LPS和革兰氏阴性菌反应较低，但对其他刺激没有反应，如细胞因子产生减少，这是由于细胞因子表达下调所致TLR4级-LPS受体复合物的信号传递分子45,46MIF通过作用于ETS转录因子家族上调TLR4的表达，包括对小鼠转录至关重要的PU.1Tlr4号机组基因(). 因此，MIF有助于检测含内毒素的细菌，使处于宿主抗菌防御系统最前沿的细胞，如巨噬细胞，能够对入侵细菌做出快速反应。快速产生促炎细胞因子对于增强宿主防御反应至关重要。与这一概念一致，最近有报道称Mif缺乏小鼠未能控制细胞内病原体的生长鼠伤寒沙门菌并死于感染47Mif缺乏小鼠对感染的敏感性增加与细胞因子肿瘤坏死因子的血浆水平降低有关(肿瘤坏死因子),白介素-12和干扰素-γ(干扰素-γ)但不含一氧化氮（NO），与野生型小鼠相比，细菌计数更高。这表明MIF促进了T助手1（TH（H）1） -电池免疫反应鼠伤寒沙门氏菌综上所述，这些观察结果为靠近外部环境的细胞和组织表达MIF提供了理论依据(). 此外，它还提供了一种机制，即Mif缺乏小鼠能够抵抗致命的内毒素血症8.
MIF抑制p53活性。原发性肿瘤和许多肿瘤细胞株表达高量MIF48最近的一份报告表明，MIF是第53页-介导的生长停滞和凋亡在MIF、炎症、细胞生长和肿瘤发生之间提供了有趣的联系49根据这一观察，据报道，促炎症功能（即TNF、IL-1β和PGE的生成2)与野生型细胞相比，MIF缺乏的巨噬细胞在LPS激发后的活性降低50尽管MIF缺乏的巨噬细胞和野生型巨噬细胞产生的NO水平相同，但NO被认为是LPS刺激MIF缺乏巨噬细胞凋亡增加的关键介质。事实上，MIF被发现抑制NO诱导的p53细胞内积累，因此p53介导的细胞凋亡(). MIF抑制p53需要ERK1/ERK2、PLA2、环氧合酶2的连续激活(COX2型)和PGE2与这些结果一致的是，据报道MIF与E2F–p53通路相互作用，以维持正常和恶性细胞生长51因此，TLR4表达上调和细胞持续存活是MIF促进促炎性先天免疫反应的两种机制50,52.
MIF抑制JAB1活性。使用酵母双杂交系统MIF与JUN-激活域结合蛋白1之间的相互作用(日本航空公司1)或显示COP9信号体亚单位5（CSN5）53JAB1激活JUN N-末端激酶（JNK）使JUN磷酸化，从而起到激活蛋白1（AP1）的协同激活剂的作用，AP1是一种与细胞生长、转化和细胞死亡有关的转录因子54JAB1的其他功能包括降解细胞周期抑制剂知识产权1和肿瘤抑制因子p53。MIF和JAB1共同定位于细胞质，MIF抑制JAB1对JNK和AP1活性的正向调节作用().
这一观察之所以有趣，还有两个原因。首先，它表明细胞可以通过内吞作用鉴于MIF在细胞内的大量表达，人们可能会问，细胞通过使用内吞MIF而不是细胞内MIF会获得什么好处。MIF的细胞内吞可能以受体依赖或受体依赖的方式发生。因此，一个明显的区别可能是MIF的内吞作用诱导细胞活化，而未经处理的细胞内MIF则不会。乍一看，内吞作用似乎是典型细胞因子的非典型作用方式。然而，这并不一定意味着MIF的内吞将绕过与膜结合受体直接相互作用的要求。事实上，有一些例子表明，内体与配体激活的细胞因子受体介导的信号转导有关。其中一个例子是转化生长因子-β（TGF-β）受体55,56,57第二，克莱曼的文章等.53将生长抑制和抗炎功能分配给MIF，这与MIF的两个公认特性（即维持细胞生长和诱导促炎反应的能力）背道而驰。这些明显相互矛盾的观察结果可能是由于MIF浓度的差异或所用细胞的状态（即静止或激活）的差异所致39,58.
MIF与先天免疫
MIF最初被认为是适应性免疫系统的T细胞因子，现在已经成为在先天免疫系统中具有重要功能的细胞因子。
内毒素和革兰氏阴性菌。内毒素是革兰氏阴性菌的主要毒力因子59LPS刺激时，巨噬细胞释放MIF40免疫细胞的其他促炎效应分子，如TNF和IFN-γ，也是巨噬细胞产生MIF的强烈诱导剂40MIF在组织或全身循环中释放后，作为一种典型的促炎细胞因子，通过激活巨噬细胞和T细胞促进先天性和适应性免疫反应。
虽然MIF是对抗感染所必需的（参见MIF和TLR4部分），但在急性感染期间，MIF的大量产生是有害的。虽然MIF单独注射时不会引起休克，但高剂量的重组MIF会加重致死性内毒素血症和大肠杆菌联合注射LPS或大肠杆菌变成老鼠7,60(方框1). 脓毒症小鼠体内检测到高水平的MIF组织和循环，MIF特异性中和抗体可减少TNF的生成，并保护小鼠免受由大肠杆菌或肛门结扎和穿孔（CLP），即使在细菌性腹膜炎发作后开始使用MIF特异性抗体进行治疗7,60。在进行治疗而非预防性治疗时，拯救动物免受败血症的能力非常重要，因为根据定义，抗感染治疗总是在人类感染发病后进行的。综上所述，据报道，Mif缺乏小鼠对内毒素休克具有抵抗力8虽然使用不同的米夫基因靶向方法首次被报道与野生型小鼠一样对脂多糖敏感61另一组研究人员进行的其他实验似乎表明，这些缺乏Mif的小鼠对LPS也有抵抗力（J.Nishihira，个人交流）。
外毒素和革兰氏阳性菌。革兰阳性菌占所有感染性休克病例的40-50%62.外毒素作为微生物超抗原葡萄球菌和链球菌的细胞壁成分（即肽聚糖和脂磷壁酸）可以通过刺激巨噬细胞和T细胞释放促炎介质来诱导休克63,64,65MIF与革兰氏阳性脓毒症的发病机制有关。少量的葡萄球菌中毒性休克综合征毒素1（TSST1）或链球菌热原性外毒素A（SPEA）诱导巨噬细胞产生MIF，从而导致致命的促炎反应。使用中和MIF特异性抗体可以预防死亡66(方框1). 在Mif缺乏小鼠中进行的实验证实，缺乏Mif与葡萄球菌肠毒素B引起的革兰氏阳性休克抵抗力增加有关8(方框1). MIF也由全血细胞释放出来，全血细胞受到热灭活的刺激肺炎链球菌和MIF特异性抗体在小鼠模型中减少细胞因子的产生并增加存活率肺炎链球菌-诱导性肺炎。等.，未发表的意见）。结合内毒素血症和革兰氏阴性脓毒症实验模型的观察结果，这些数据表明MIF在细菌感染的发病机制中具有重要作用。
MIF和宿主对其他病原体的反应。除了细菌败血症外，MIF还与寄生虫（疟疾、囊虫病和利什曼病）和病毒（巨细胞病毒和流感病毒）感染的发病机制有关。MIF是在受感染小鼠的淋巴结中产生的大型利什曼原虫、和体内注射重组MIF可降低感染的严重程度67缺乏Mif的小鼠比野生型小鼠更容易患利什曼病和囊虫病68,69.感染的红细胞吞噬作用查巴迪疟原虫或巨噬细胞摄取疟疾色素（血佐素）诱导MIF释放70MIF抑制红系、多潜能和粒细胞-巨噬细胞祖细胞衍生的集落形成，表明它可能与疟疾贫血的病理生理学有关。在患有胎盘疟疾的孕妇中，绒毛间血单个核细胞产生的MIF显著上调71.
MIF与炎症
越来越多的证据支持MIF是宿主炎症反应的组成部分这一观点。如前所述，MIF由暴露于微生物产物或促炎细胞因子或抗原特异性激活期间的免疫细胞快速释放，并具有促进细胞生长和存活的强大自分泌和旁分泌作用。通过使用MIF缺陷细胞、MIF特异性抗体或重组MIF，研究人员提供了证据，证明MIF直接或间接促进大量促炎分子的产生或表达，包括细胞因子（如TNF、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8和巨噬细胞炎性蛋白2）40,72,73,74,75，一氧化氮8,11、COX2和花生四烯酸途径的产物（如PGE2)44,50和几种基质金属蛋白酶及其抑制剂76,77.
一个令人惊讶的观察结果是，MIF的分泌是由糖皮质激素诱导而不是抑制的，起初这似乎与这种细胞因子的促炎特征不相容72然而，这一矛盾的发现有助于确定MIF生物学的一个重要特征。事实上，MIF被发现可以替代糖皮质激素的免疫抑制作用().体外MIF可逆转糖皮质激素诱导的外周血单个核细胞对TNF、IL-1、IL-6和IL-8合成的抑制72细胞溶质PLA2活性，成纤维细胞释放花生四烯酸44和T细胞增殖73MIF的这种反调节作用在内毒素血症小鼠模型中得到证实72和抗原诱导的关节炎78与糖皮质激素类似，MIF的循环浓度在炎症、感染和应激期间增加60,72,79.
对MIF和糖皮质激素相互作用的分子机制的分析表明，MIF确实在转录和转录后水平上干扰糖皮质激素(). Daun和Cannon80结果表明，MIF通过抵消类固醇介导的细胞溶质IκBα诱导作用，拮抗氢化可的松对核因子-κB（NF-κB）的作用，核因子-激酶B（NFκB）是NF B（IκA）信号转导通路的抑制剂。为了证实和扩展这些观察结果，我们最近发现了MIF抑制糖皮质激素对细胞因子生成的转录和转录后调节的证据（T.C.和T.R.，未发表的观察结果）。越来越多的文献支持42,44,74,80,81MIF是糖皮质激素活性的生理拮抗剂，MIF和糖皮质激素共同作用调节先天性和后天性免疫反应。最近的研究进一步证明了这一概念，这些研究表明MIF在人类急慢性炎症和自身免疫性疾病的发病机制以及在实验模型中的作用(方框2).
MIF与适应性免疫
虽然MIF被发现是一种由活化淋巴细胞释放的因子，但迄今为止，对其在适应性免疫中的作用知之甚少。T细胞组成性表达MIF73据报道，有丝分裂原、破伤风类毒素、CD3特异性抗体、TSST1和糖皮质激素可刺激T细胞或小鼠脾细胞释放MIF66,73,82虽然MIF主要由T生产H（H）2个单元格73，它也是由T生产的H（H）0和TH（H）1个细胞（T.C.，未发表的观察结果）。MIF可能通过自分泌循环发挥作用，支持T细胞的激活和增殖，以及IL-2的产生（参考文献。73). MIF特异性抗体阻止超抗原诱导的脾细胞活化和增殖66，进一步支持MIF也是一种淋巴细胞因子的概念。此外，MIF抑制细胞毒性CD8的调节作用+T细胞和调节淋巴细胞贩运82因此，MIF在适应性免疫系统中也具有重要的免疫调节功能。
治疗意义
MIF已被证明与许多急慢性炎症疾病的发病机制有关39包括败血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、哮喘、关节炎、肾小球肾炎、炎症性肠病、特应性皮炎、同种异体排斥反应和最近的动脉粥样硬化(方框2). 由于本文的重点是先天免疫，我们限制了对MIF对脓毒症和ARDS潜在治疗意义的讨论。
败血症。严重脓毒症和感染性休克是先天免疫反应失调的急性临床表现。这些危及生命的并发症是美国第十大常见死因，也是非冠状动脉重症监护室第二大常见死因62在过去20年中，我们对脓毒症发病机制的理解取得了长足进展65虽然美国最近的一项脓毒症流行病学调查表明，死亡率正在下降62由于严重脓毒症（20-35%）和感染性休克（50-60%）的死亡率仍然很高，因此确定新的治疗方法仍然是当务之急。
MIF固有的促炎特性、天然免疫细胞高度表达MIF以及MIF在巨噬细胞对微生物产物的反应中发挥关键作用，为MIF在脓毒症中的作用提供了有力的证据。这一假设已在中毒性休克和活细菌性脓毒症的几个实验模型中得到验证，这些模型表明，在脓毒症急性期过度产生MIF是有害的。严重脓毒症或感染性休克患者血液中检测到MIF水平升高60,79,83,84血液中MIF水平与脓毒症严重程度、应激激素（皮质醇）和细胞因子（IL-6）水平、急性肺损伤和致命结局之间存在相关性。中和MIF活动或删除MIF公司基因降低促炎活性并提高生存率7,8,60,66,72目前正在实施一项使用MIF特异性抗体治疗脓毒症患者的临床开发计划。
急性呼吸窘迫综合征。脓毒症是ARDS的常见病因，ARDS是最严重、最致命的急性肺损伤形式。肺泡上皮和微血管内皮的破坏、中性粒细胞的激活和细胞死亡是ARDS炎症反应的重要组成部分。在正常肺中，MIF由支气管上皮、肺泡毛细血管内皮和肺泡巨噬细胞组成性表达41,74,85在ARDS患者中，MIF的表达上调，并扩散到肺泡气隙，从而增强肺泡炎症反应74MIF的免疫中和作用可减少ARDS患者肺泡巨噬细胞培养物中TNF和IL-8的分泌。相反，重组MIF的加入增强了TNF和IL-8的释放，从而促进了有害的肺部炎症反应。与外周血单个核细胞和T细胞一样，观察到MIF可以对抗糖皮质激素对ARDS患者支气管肺泡灌洗液细胞分泌细胞因子的抗炎作用。在哮喘（另一种急性肺部炎症疾病模型）中，用佛波酯醋酸酯、C5a和IL-5刺激嗜酸性粒细胞可诱导立即释放MIF。哮喘患者的支气管肺泡灌洗液和痰中MIF水平升高86,87.
结论
MIF最近已成为先天免疫系统的一种重要效应分子。与大多数细胞因子不同，MIF由免疫和内分泌细胞组成，也由与外部环境直接接触的组织的上皮衬里组成，表明MIF作为宿主对感染和应激反应的调节器发挥作用。与此假设一致，发现MIF上调巨噬细胞TLR4的表达，巨噬细胞是革兰氏阴性菌内毒素受体复合物的信号转导分子。微生物产物和促炎细胞因子诱导预形成MIF的释放，它是先天性和适应性免疫反应的调节器。MIF的显著特征包括其能够对抗糖皮质激素对免疫细胞的免疫抑制作用，并通过抑制p53依赖的巨噬细胞凋亡来维持促炎功能。由于MIF的促炎症和免疫调节特性，MIF参与了严重脓毒症、ARDS和自身免疫性疾病的发病机制，MIF的高水平表达与疾病严重程度和不良预后相关。鉴于MIF在先天性和获得性免疫调节中的中心地位，药物或免疫调节MIF活性可能为严重脓毒症、炎症和自身免疫性疾病患者提供新的治疗选择。
方框1 | MIF在脓毒症实验模型中的作用
巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是对抗兼性细胞内病原体感染所必需的。与野生型小鼠相比，Mif缺乏小鼠降低了细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-12（IL-12）的产生，导致无法根除鼠伤寒沙门菌以及死于严重败血症（a）。在细菌性败血症和中毒性休克综合征期间，MIF的高水平表达是有害的。在内毒素（脂多糖、脂多糖诱导）休克和大肠杆菌败血症（b）。Mif缺乏小鼠对LPS或葡萄球菌肠毒素B（SEB）（c）诱导的中毒性休克具有抵抗力。MIF特异性抗体保护野生型小鼠免受致命细菌败血症（由大肠杆菌或盲肠结扎和穿刺（CLP）和LPS或葡萄球菌毒素休克综合征毒素1（TSST1）（d）诱导的中毒休克综合征。在大肠杆菌腹膜炎模型，生存率的提高与血液中TNF水平的降低有关。值得注意的是，即使MIF-特异性抗体的治疗在感染开始后延迟8小时，CLP诱导的脓毒症小鼠也能得到保护。因此，与许多其他抗细胞因子疗法相比，使用MIF特异性抗体治疗满足任何抗感染药物的一个重要先决条件，即在以治疗方式（即一旦发生脓毒症）进行治疗时，能够将小鼠从死亡中拯救出来。MIF特异性抗体也能保护TNF缺陷小鼠免受CLP的侵袭，这表明MIF对脓毒症的发病机制具有内在作用。
方框2 |实验模型和人类疾病中的MIF
MIF是发病机制重要介导者的实验模型
与器官或系统MIF表达增加相关的人类病理学
巨噬细胞移动抑制因子
