精液免疫病理学。2017; 39(5): 529–539.
致病性人冠状病毒感染：细胞因子风暴和免疫病理学的原因和后果
和
鲁德拉古达·查纳帕纳瓦尔
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学微生物系，BSB 3-712，IA 52242
斯坦利·帕尔曼
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学微生物系，BSB 3-712，IA 52242
美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学微生物系，BSB 3-712，IA 52242
通讯作者。 本文是对《传染病中的细胞因子风暴》专刊的贡献-客座编辑：John Teijaro
2016年11月9日收到；2017年4月10日接受。
本文通过PMC开放访问子集提供，用于以任何形式或任何方式进行无限制的研究重用和二次分析，并确认原始来源。在世界卫生组织（WHO）宣布新冠肺炎为全球大流行期间，授予这些许可。
摘要
人冠状病毒可分为低致病性和高致病性冠状病毒。低致病性冠状病毒感染上呼吸道，引起轻微的、类似感冒的呼吸道疾病。相反，高致病性hCoV，如严重急性呼吸综合征CoV（SARS-CoV）和中东呼吸综合征CoV（MERS-CoV）主要感染下呼吸道并导致致命性肺炎。由致病性hCoV引起的严重肺炎通常与病毒快速复制、大量炎性细胞浸润和升高的促炎细胞因子/趋化因子反应有关，从而导致急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。最近对实验感染动物的研究强烈表明，病毒诱导的免疫病理学事件在hCoV感染后引起致命肺炎中起着至关重要的作用。在这里，我们回顾了目前对免疫反应失调如何导致肺部免疫病理学导致致病性hCoV感染后有害临床表现的认识。
关键词：SARS-CoV、MERS-CoV、细胞因子风暴、免疫病理学、干扰素、单核巨噬细胞
引言
冠状病毒属于冠状病毒科病毒家族，是一种包膜阳性RNA病毒。冠状病毒基因组约为31 Kb，使这些病毒成为已知最大的RNA病毒[1,2]. 冠状病毒感染多种宿主物种，包括人类和其他几种脊椎动物。这些病毒主要引起呼吸道和肠道感染，并引起广泛的临床表现[三,4]. 长期以来，感染呼吸道的冠状病毒被认为是家畜和伴侣动物的重要病原体，也是人类轻度和重度呼吸道疾病的病因[4,5]. 一般来说，感染人类的冠状病毒可分为低致病性HCoV，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU，以及高致病性CoV，如严重急性呼吸综合征CoV（SARS-CoV）和中东呼吸综合征CoV（MERS-CoV）[6,7]. 低致病性hCoV感染上呼吸道，在健康人中引起季节性轻度至中度感冒样呼吸道疾病。相反，高致病性hCoV（以下简称致病性hCoV或hCoV）感染下呼吸道并导致严重肺炎，有时会导致致命的急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），导致高发病率和高死亡率[8–12].
高致病性hCoV对公众健康构成严重威胁。在2002-2003年疫情期间，SARS-CoV感染了大约8400人，总死亡率为9.6%[13,14]. 最近，截至2017年4月5日，MERS-CoV交叉物种感染1936名个体，导致690人死亡（～36%死亡率）[15,16]. 最近在蝙蝠中发现了SARS样冠状病毒，在家养骆驼中发现了MERS-CoV，这使得这些病毒可能会继续跨越物种屏障，并在人类中引发更多疫情[17–20]. 这些高致病性hCoV在人类中引起广泛的临床表现，大部分患者出现短期中度临床疾病，少数但数量可观的患者出现以ALI和ARDS为特征的严重疾病[21–23,10]. 因此，基本上有两组患者，一组病情较轻，已痊愈，另一组病情严重，通常是致命的。致病性hCoV感染的疾病严重程度还受到一些因素的影响，例如呼吸道中的初始病毒滴度以及感染者的年龄和共病状态。18岁以下的年轻人患有轻度至中度临床疾病，而老年人在感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒或MERS-CoV后表现出更糟糕的结果[22,10,24]. 此外，患有糖尿病、肥胖症、心力衰竭和肾衰竭等共病的患者会出现严重疾病，尤其是MERS-CoV感染后[25,26].
尽管经过几年的研究，导致致病性hCoV异常高发病率和死亡率的具体因素尚不完全清楚。病毒诱导的直接细胞病变效应和病毒逃避宿主免疫反应被认为在疾病严重性中起主要作用。然而，对死于SARS的人类的研究和最近对动物模型的研究表明，免疫反应发生了失调，导致了严重的炎症和致命疾病。在这篇综述中，我们讨论了我们对hCoV发病机制的理解的最新进展，特别强调细胞因子风暴和免疫病理学是hCoV感染期间有害后果的原因。
人类高致病性冠状病毒感染的临床特征
人类SARS-CoV感染导致急性呼吸道疾病，从轻度发热到急性肺损伤，在某些情况下还导致急性呼吸窘迫综合征和死亡[27,10]. SARS的临床过程分为三个不同的阶段。最初阶段的特征是病毒复制强烈，伴有发热、咳嗽和其他症状，所有症状在几天内都消失了。第二临床阶段与高热、低氧血症和进展为肺炎样症状有关，尽管在该阶段结束时病毒滴度逐渐下降[28]. 在第三阶段，～20%的患者发展为ARDS，这往往导致死亡[29,30]. 由于病毒滴度逐渐下降，第三阶段被认为是由宿主强烈的炎症反应引起的。
MERS最常见的临床表现包括流感样症状，如发热、喉咙痛、干咳、肌痛、气短和呼吸困难，这些症状会迅速发展为肺炎[25,21]. 其他非典型表现包括轻度呼吸道疾病，无发热、寒战、喘息和心悸。人类中的MERS-CoV也会引起胃肠道症状，如腹痛、呕吐和腹泻。大多数呼吸困难的MERS患者进展为重症肺炎，需要进入重症监护病房（ICU）。虽然大多数健康人都患有轻度中度呼吸道疾病，但免疫功能低下和合并疾病的人都会出现严重的呼吸道疾病，这种疾病往往会发展为ARDS[21]. 总的来说，MERS-CoV在主要指标病例、免疫功能受损个体和共病患者中引起严重疾病，但家庭接触者或医护人员的继发病例大多无症状或表现为轻度呼吸道疾病。
hCoV感染的肺部病理学
严重急性呼吸系统综合征的大体和微观病理学
典型的是，对死于SARS患者的肺部分析显示，肺部实变和水肿，伴有胸腔积液、局部出血和气管支气管树中的粘液脓性物质。弥漫性肺泡损伤（DAD）是SARS肺部的一个显著组织学特征[31,32]. 其他变化包括肺透明膜形成、肺泡出血和肺泡间隙纤维蛋白渗出，并在后期观察到间隔和肺泡纤维化[32,33]. 病毒抗原染色显示呼吸道和肺泡上皮细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞感染[31,32]. 此外，在单核细胞和淋巴细胞中也检测到SARS-CoV病毒颗粒和病毒基因组[31].
除这些变化外，对死于SARS患者的肺部组织学检查显示，间质和肺泡有广泛的细胞浸润。这些细胞浸润包括中性粒细胞和巨噬细胞，巨噬细胞是主要的细胞类型[31,32]. 这些结果与致命SARS患者外周血样本中中性粒细胞和单核细胞数量增加以及CD4和CD8 T细胞计数降低有关[34–36].
MERS的大体和微观病理学
尽管在几个国家有许多实验室确认的MERS-CoV感染病例和死亡病例，但只有一份人类MERS尸检报告可用。对该患者肺组织的分析显示，胸膜、心包和腹腔积液与全身充血、水肿和肺实变有关[37]. 与SARS-CoV感染相似，DAD是肺部的一个显著特征。此外，还观察到上皮细胞坏死、细支气管上皮脱落、肺泡水肿和肺泡隔增厚。免疫组织化学检查显示，MERS-CoV主要感染气道、肺泡上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞。肺损伤的严重程度与肺中广泛浸润的中性粒细胞和巨噬细胞以及MERS患者外周血中这些细胞的数量增加有关[37].
致病性hCoV感染过程中的细胞因子和趋化因子反应
长期以来，细胞因子和趋化因子被认为在病毒感染期间的免疫和免疫病理学中发挥重要作用。快速协调的先天免疫反应是抵御病毒感染的第一道防线，但失调和过度的免疫反应可能会导致免疫病理[38–40]. 虽然没有直接证据表明在SARS和MERS期间，促炎性细胞因子和趋化因子参与肺部病理，但来自重症患者的相关证据表明，高炎性反应在hCoV发病机制中起作用。
细胞因子和趋化因子对SARS-CoV感染的反应
虽然SARS-CoV能有效感染呼吸道和肺泡上皮细胞，但树突状细胞（DC）、单核巨噬细胞和其他PBMC衍生细胞等造血细胞的感染是流产的。树突状细胞的SARS-CoV感染诱导抗病毒细胞因子IFN-αβ的低水平表达，促炎细胞因子TNF和IL-6的中度上调，以及炎症趋化因子CCL3、CCL5、CCL2和CXCL10的显著上调[41,42]. 同样，SARS-CoV感染的巨噬细胞显示IFN和其他促炎细胞因子水平延迟但升高[42]. 此外，SARS-CoV感染的气道上皮细胞（AECs）也产生大量CCL3、CCL5、CCL2和CXCL10[43]. 这些细胞因子和趋化因子的延迟但过度产生被认为会导致SARS-CoV感染的先天免疫反应失调。
与单纯SARS患者相比，重症SARS患者的血清促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12和TGFβ）和趋化因子（CCL2、CXCL10、CXCL9和IL-8）水平较高[44–47]. 相反，患有严重疾病的SARS患者的抗炎细胞因子IL-10水平很低[44]. 除了促炎细胞因子和趋化因子外，与健康对照组或轻度中度疾病患者相比，致命SARS患者的IFN（IFN-α和IFN-γ）和IFN-刺激基因（ISG）（CXCL10和CCL-2）水平升高[48–51]. 这些结果首次表明干扰素和ISG在人类SARS免疫发病机制中可能发挥作用。因此，这些研究表明，SARS-CoV感染的AEC、DC和巨噬细胞的细胞因子和趋化因子反应失调和/或过度，可能在SARS发病机制中发挥重要作用。
细胞因子和趋化因子对MERS-CoV感染的反应
与SARS相似，人类呼吸道上皮细胞MERS-CoV感染可诱导显著但延迟的IFN和促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-8）反应[52]. 虽然MERS-CoV在幼稚和活化的人单核巨噬细胞和树突状细胞中复制，但只有活化的T细胞支持MERS-Co V复制[53–55]. 这与SARS-CoV相反，SARS-CoV会流产感染单核巨噬细胞、DC和T细胞。THP-1细胞、单核细胞系、人外周血单核细胞衍生巨噬细胞和树突状细胞的MERS-CoV感染诱导了延迟但升高的促炎细胞因子和趋化因子，如CCL-2、CCL-3、CCL-5、IL-2和IL-8[54,55]. 然而，单核巨噬细胞和树突状细胞对IFN-α/β的诱导作用并不显著，但浆细胞样树突状上皮细胞除外，后者在MERS-CoV感染后产生大量IFN[56]. 最近的研究表明，与轻中度疾病患者相比，严重MERS患者的血清促炎细胞因子（IL-6和IFN-α）和趋化因子（IL-8、CXCL-10和CCL5）水平升高[57,58]. MERS患者血清细胞因子和趋化因子水平高与肺部和外周血中性粒细胞和单核细胞数量增加相关，表明这些细胞可能在肺部病理中发挥作用[57,58,37].
细胞因子/趋化因子与动物模型的免疫病理学
SARS-CoV感染动物模型的炎症反应失调
已经对几种近交系小鼠株进行了评估，以研究SARS-CoV的发病机制。感染SARS-CoV人类株（SARS-CoV-Urbani）的小鼠允许病毒复制，但只出现轻微的肺部病理学和临床疾病[59]. 随后，SARS-CoV小鼠适应株（例如SARS-CoV-MA15）的分离允许对致命SARS进行研究[60–62]. MA15感染呼吸道和肺泡上皮细胞以及其他器官的上皮细胞[62]. 许多菌株（例如C57BL/6129）的年轻小鼠支持MA15在肺中的复制，但对发展为重大临床疾病具有耐药性[63,64]. 相比之下，感染MA15的年轻BALB/c小鼠会出现致命疾病，其特征是弥漫性肺泡损伤、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞积聚增强、肺水肿和透明膜形成[62]. 此外，所有毒株的老龄小鼠都会出现致命的临床疾病并感染[65,66,64]. 除了小鼠模型外，老年恒河猴SARS-CoV感染导致的病理学显著高于年轻成年动物[67]. 这些动物模型复制了人类SARS-CoV感染的几个关键特征，因此有助于研究SARS发病机制。
动物模型研究在阐明细胞因子和趋化因子在hCoV感染后介导肺部免疫病理学中的作用方面特别有用。非人灵长类动物（NHPs）感染SARS-CoV后，尽管呼吸道病毒滴度相似，但导致免疫反应失调，导致老年NHPs而非年轻NHPs的疾病严重程度增加[67]. 由于炎症调节基因的表达增强，而病毒滴度与疾病严重程度无关，因此过度的免疫反应被认为会诱发老年NHP的致命疾病[67]. 同样，在SARS-CoV感染的BALB/c小鼠中，老年小鼠的疾病严重程度与ARDS相关炎症基因特征的早期过度上调相关[66]. 在最近的一项研究中，我们确定了干扰素-I在感染MA15的小鼠中的致病作用。我们的结果表明，在BALB/c小鼠中快速复制SARS-CoV可诱导延迟的IFN-α/β反应，伴随着致病性炎性单核巨噬细胞（IMM）的过度涌入[38]. 积累的IMM本身产生了额外水平的单核细胞化学引诱剂，如CCL2、CCL7和CCL12（通过IFN-α/β受体刺激），导致致病性IMM的进一步积累，从而增强了疾病的严重程度。这些浸润性IMM产生高水平的促炎细胞因子，如TNF、IL-6、IL1-β和iNOS。阻断IFN信号传导、耗尽IMM或中和单个炎症细胞因子TNF可保护小鼠免受SARS-CoV致命感染。此外，IFN-α/β或IMM衍生的促炎细胞因子可使T细胞发生凋亡，进一步阻碍病毒清除[38]. 在另一项SARS-CoV感染的研究中，TLR3和TLR4信号转导分子TIR-域适配器诱导干扰素-β（TRIF）的缺失导致了以中性粒细胞和其他炎症细胞浸润为特征的明显炎症特征[68]. TRIF缺陷小鼠对SARS-CoV的免疫反应失调与异常的抗病毒IFN（IFN-α和IFN-β）、促炎细胞因子和趋化因子（IL-6、TNF、IFN-γ和CCL5）以及干扰素刺激基因（RSAD2、IFIT1和CXCL10）反应有关。值得注意的是，TLR3中的病毒滴度明显较高−/−和TRIF−/−小鼠与WT对照组的比较[68]. 虽然调节中性粒细胞和单核巨噬细胞促炎反应的病毒因子尚待确定，但SARS-CoV的E蛋白已被证明通过其离子通道活性增强促炎细胞因子、趋化因子和炎性体活性[69–71]. 这些结果支持这样的观点，即较高的病毒滴度和失调的细胞因子/趋化因子反应会导致SARS-CoV感染后肺部免疫病理学改变的“细胞因子风暴”。
MERS-CoV感染和致死性疾病的动物模型
用于研究MERS的动物模型包括恒河猴、兔子、绒猴和小鼠等。受到MERS-CoV攻击的恒河猴出现轻度至中度疾病[72]. 同样，MERS-CoV感染的兔子表现出轻微的临床疾病，伴有轻度的血管周围、支气管周围浸润，以及较小程度的肺间质炎症[73,74]. 相比之下，绒猴表现出以支气管间质性肺炎、肺泡水肿和纤维蛋白沉积为特征的中重度呼吸道疾病[75]. 患有严重疾病的绒猴肺泡和间质隔中的中性粒细胞和巨噬细胞浸润增加，尽管绒猴是否会发展为严重疾病仍存在争议[75,76]. 尽管MERS-CoV感染的绒猴的大体和组织学损伤以及炎性细胞浸润与人类疾病相似，但没有数据描述这些动物的细胞因子和趋化因子反应。
小型实验动物，尤其是啮齿动物，不支持MERS-CoV复制，因为这些动物中的MERS-CoV尖峰蛋白无法与人类DPP4（hDPP4）同源基因结合[77]. 第一个研究MERS的小鼠模型是由编码hDPP4的腺病毒鼻内转导产生的。这些小鼠出现轻度至中度肺炎，尤其是免疫缺陷小鼠[78]. 随后开发的几个hDPP4转基因小鼠模型显示出不同的器官嗜性和疾病严重程度，这取决于驱动hDPP4s表达的启动子[79,80]. 最近，还描述了在小鼠hDPP4启动子下表达hDPP4的hDPP4-敲除小鼠。这些小鼠在感染人类MERS-CoV分离株后也出现中度临床疾病[81]. 我们和其他人最近开发了一个类似的小鼠模型，并表明MERS-CoV人类分离物的连续传代导致小鼠适应。感染这种适应性病毒的小鼠会导致致命的呼吸道疾病，这将有助于研究发病机制[82,83].
总的来说，MERS-CoV感染的人类巨噬细胞和树突状细胞产生延迟和异常的抗病毒和促炎细胞因子，重症患者血清促炎细胞因子水平高于轻中度临床疾病，这表明可能失调和增强的细胞因子反应促进了肺部病理MERS-CoV感染后。
CoV对抗IFN反应和疾病严重程度
为了对抗先天性抗病毒细胞因子反应，SARS-CoV和MERS-CoV编码一些结构和非结构蛋白（nsp），对抗抗病毒免疫反应。SARS-CoV编码的nsp1、nsp3-macrodomain、nsp3-泛素酶（DUB）和ORF3b、ORF6和ORF9b通过拮抗IFN和ISG反应来破坏抗病毒反应[84–89]. 虽然nsp3通过未知机制损害IFN应答，但nsp1通过阻断STAT1磷酸化抑制IFN应答[90,91]. 此外，膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）等结构蛋白分别通过抑制TBK1/IKKe和未知机制抑制IFN信号[92–95]. 同样，MERS-CoV结构蛋白M和N以及辅助蛋白orf3、orf4a和orf4b拮抗IFN反应[85,96,97]. 应该注意的是，大多数（如果不是全部）这些假定的抗病毒机制都在瞬时表达分析中得到了证明，它们在感染病毒的情况下是否真的很重要尚待确定。干扰素反应的结构和非结构蛋白拮抗通过促进无限制的病毒复制进一步放大炎症反应，导致病毒PAMP增加，从而进一步抑制干扰素信号传导并刺激PRR诱导异常炎症反应。缺乏干扰素信号也会导致Ly6C低水平单核细胞和中性粒细胞过度积累。
炎症反应旺盛的原因
尽管数年来对SARS和MERS发病机制进行了研究，但导致hCoV感染后肺部病理变化的特定宿主因素相对未知。然而，对人类和动物模型中SARS-CoV和MERS-CoV发病机制相关文献的仔细审查强调了几个关键因素，这些因素可能在加重炎症反应的启动和进展中发挥关键作用。
快速病毒复制：SARS-CoV和MERS-CoV等致病性人类冠状病毒的一个显著特征是，这两种病毒在体内外感染后很早就复制到高滴度[38,98–100,28]. 这种高度复制可能导致受感染上皮细胞增强细胞病变效应和产生更高水平的促炎细胞因子和趋化因子[99,68,12]. 这些细胞因子和趋化因子反过来促使炎症细胞大量浸润肺部[38]. 人类和实验动物中hCoV感染的研究表明，高SARS-CoV和MERS-CoV滴度与疾病严重程度之间存在着密切的相关性。
呼吸道和/或肺泡上皮细胞的hCoV感染：动物模型，特别是小鼠模型的研究提供了相关证据，证明如果病毒主要感染呼吸道上皮细胞而不是呼吸道和肺泡上皮（I型和II型肺泡细胞）细胞，那么疾病的预后会有所不同。在B6和129株病毒中，病毒抗原主要位于感染后早期的气道上皮细胞中，这两株病毒都允许病毒复制，但对发展中的临床疾病具有抵抗力。相反，在高度敏感的BALB/c小鼠中，在肺部气道和肺泡I型和II型肺细胞中检测到病毒抗原（图。). 这些结果表明hCoV感染的I型和II型肺细胞在介导肺部病理学和宿主易感性方面起着关键作用。
感染后16和48小时C57BL/6和BALB/c小鼠肺部SARS-CoV-N抗原的染色
延迟的IFN响应如前几节所述，SARS-CoV和MERS-CoV编码多种结构和非结构蛋白，对抗干扰素反应。hCoV在感染后很早就达到高滴度，并含有多种抑制IFN反应的蛋白，这表明早期对抗IFN反应可能会延迟或逃避固有免疫反应。延迟的IFN信号进一步协调IMM反应，并使T细胞对凋亡敏感，导致炎症反应失调[38].
单核细胞-巨噬细胞和中性粒细胞积聚人类和动物研究均表明，hCoV感染后，炎症性单核细胞-巨噬细胞和中性粒细胞在肺部积聚。这些细胞是人和动物模型中观察到的与hCoV致死性疾病相关的细胞因子和趋化因子的主要来源[38,32].
细胞因子风暴和免疫病理学的后果
上皮和内皮细胞凋亡与血管渗漏：病毒快速复制和大量促炎细胞因子/趋化因子反应的最早结果之一是肺上皮和内皮细胞凋亡。IFN-αβ和IFN-γ通过Fas-FasL-或TRAIL-DR5-依赖机制诱导炎症细胞浸润并引起气道和肺泡上皮细胞凋亡[101–103]. 此外，IMMs释放的TNF也促进肺上皮细胞和内皮细胞的凋亡（未发表的观察结果）。上皮细胞和内皮细胞的凋亡破坏肺微血管和肺泡上皮细胞屏障，导致血管渗漏和肺泡水肿，最终导致缺氧。
次优T细胞反应：冠状病毒特异性T细胞对病毒清除和限制对宿主的进一步损害至关重要[64,104]. 此外，T细胞反应也会抑制过度活跃的先天免疫反应[105,106]. 在通过TNF介导的T细胞凋亡感染SARS-CoV的情况下，致病性hCoV引起的剧烈炎症反应会降低T细胞反应，从而导致失控的炎症反应。
交替激活巨噬细胞的积累和组织内稳态的改变在一些病程较长的SARS患者中，DAD伴有间质和肺泡腔纤维化和肺细胞增生。SARS-CoV感染的肺部也有类似的组织学特征斯达
−/−背景为B6和129的老鼠。这些小鼠的肺显示，交替激活的巨噬细胞、中性粒细胞和成纤维细胞的血管周浸润增强，伴有广泛的纤维蛋白沉积和肺泡塌陷，这是在人类急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征终末期观察到的特征[63,107]. 进一步研究表明定子1信号传导，特别是髓细胞，导致巨噬细胞的选择性激活[108]. 此外，宿主凝血和纤溶过程之间的微妙平衡调节组织重塑和ALI[109].
急性呼吸窘迫综合征炎症介质在ARDS发病机制中起着关键作用，ARDS是SARS-CoV或MERS-CoV感染患者死亡的主要原因[110,111]. 几种促炎细胞因子，包括IL-6、IL-8、IL-1β和GM-CSF、活性氧物种和趋化因子，如CCL2、CCL-5、IP-10和CCL3，都有助于ARDS[48,112,113]. 此外，晚期上皮细胞增殖失控和组织重塑受损会导致ARDS，导致肺纤维化和死亡。
细胞因子风暴和免疫病理学对hCoV发病机制的原因和后果的总结如图所示。.
治疗方法
高病毒滴度和随后大量的炎性细胞因子和趋化因子反应与致病性hCoV感染期间观察到的高发病率和死亡率相关。对SARS疫情期间常用的几种抗病毒和免疫调节剂的治疗效果进行的系统评价显示，结果不确定[114]. 同样，旨在减少病毒载量的治疗干预措施在MERS-CoV感染的早期而非晚期给予时也有一定益处[115–117]. 这些结果表明，除了控制病毒载量外，旨在减轻炎症反应的新策略可能会改善临床结果。在这里，我们描述了有可能减轻hCoV诱导炎症的药物。
常用疗法
皮质类固醇治疗
皮质类固醇是一类具有抗炎功能的甾体激素，通常用于抑制炎症状态。在2003年SARS流行期间，皮质类固醇是免疫调节治疗的主要药物。及时服用皮质类固醇通常可以在退烧、肺部浸润缓解和氧合改善方面早期改善[118–120]. 然而，虽然一些研究表明没有任何有益的效果，但其他研究表明，在人类SARS-CoV感染期间，皮质类固醇治疗会产生不良后果。SARS患者早期使用皮质类固醇会增加非ICU患者的血浆病毒载量，从而导致疾病加重[118]. 总的来说，这些结果表明，如果这种干预措施对hCoV感染有益，那么皮质类固醇治疗的时机、剂量和持续时间至关重要。一般来说，不建议使用皮质类固醇治疗hCoV呼吸道感染。
干扰素
聚乙二醇化和非聚乙二醇化干扰素已被用于hCoV感染者的治疗目的。然而，这些药物的治疗使用在人类和动物hCoV感染模型中产生了喜忧参半的结果。早期应用干扰素对减少病毒载量略有益处，并导致临床表现的中度改善。相反，与安慰剂对照组相比，延迟注射干扰素没有任何优势。同样，早期联合应用干扰素和利巴韦林可适度减轻疾病严重程度，但不影响死亡率[115,121,117,122].
其他可能的治疗方法
干扰素αβ抑制剂和干扰素λ
干扰素-αβ通过诱导ISG限制病毒复制。然而，IFN-αβ还可以通过增强IMM和其他先天免疫细胞的募集和功能而加重疾病。虽然早期干扰素反应在SARS-CoV感染小鼠中具有保护作用，但延迟的IFN-αβ信号传导失调了抗SARS-CoV免疫反应，这表明IFN治疗的时机对决定疾病结局至关重要。根据这些结果，应考虑使用干扰素-αβ受体阻滞剂或拮抗剂，以防止严重疾病后期，特别是SARS期间的强烈炎症反应[38]. 与IFN-αβ相比，IFN-λ主要激活上皮细胞，缺乏单核巨噬细胞介导的IFN-α[123]. 此外，IFN-λ抑制中性粒细胞募集到炎症部位[124]. 由于SARS-CoV和MERS-CoV主要感染AECs，IFN-λ刺激上皮细胞中的抗病毒基因，而不会过度刺激免疫系统，因此使用IFN-λ可能是一种理想的治疗选择。
氧化磷脂的抑制
研究表明，氧化磷脂（OxPL）通过TLR4-TRIF信号途径增加感染甲型流感病毒（IAV）小鼠肺巨噬细胞细胞因子/趋化因子的产生，从而促进ALI[125]. 在最近的一项研究中，TLR4拮抗剂Eritoran通过降低OxPL、炎症细胞因子和趋化因子的水平，保护小鼠免受IAV致命感染[126]. 尽管Eritoran具有强大的免疫调节功能，但它没有直接的抗病毒活性，这表明它可以用于改善炎症反应。由于致病性人类冠状病毒会导致急性肺损伤并促进肺部产生OxPL[125]使用Eritoran或其他类似化合物抑制OxPL的策略可能对抑制hCoV诱导的炎症有价值。
鞘氨醇-1-磷酸受体1激动剂治疗
在感染IAV的小鼠中，内皮细胞中的鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）信号传导被证明参与了致病性炎症反应[127]. 靶向S1P1激动剂抑制过度炎症细胞募集，抑制促炎细胞因子和趋化因子，并降低IAV诱导的发病率和死亡率[127,128]. SARS-CoV感染人类和NHP的肺上皮细胞和内皮细胞[29]因此，内皮细胞的SARS-CoV感染可能会驱动S1P1介导的炎症细胞因子/趋化因子反应和中性粒细胞和巨噬细胞的积聚。因此，如果证明S1P1激动剂对hCoV患者的过度免疫反应起作用，则其可能是抑制致病性细胞因子和趋化因子反应的潜在治疗剂。
单核细胞募集和功能抑制剂
动物模型研究表明，在致命hCoV感染期间，IMM的致病作用。在心脏炎症小鼠模型中，系统性输送含有CCR2-silencing short interference RNA（siRNA）的优化脂质纳米粒可有效降解CCR2 mRNA，并削弱IMM向炎症部位的募集，从而改善疾病预后[129,130]. 由于hCoV是单链RNA（ssRNA）病毒，用TLR7激动剂R837（一种合成的ssRNA模拟物）刺激IMM可诱导强烈的炎症反应，因此IMM特异性TLR-7信号可能促进对hCoV感染的过度炎症反应。因此，TLR7拮抗剂靶向的减轻炎症的方法可能是有益的。
其他免疫调节剂
其他几种可以改善致病性hCoV感染后炎症反应的免疫调节剂包括细胞因子/趋化因子抑制剂和危险相关分子模式（DAMP）拮抗剂[131]. 动物模型的研究表明，TNF对SARS-CoV感染小鼠的急性肺损伤和T细胞反应受损有重要作用。体内中和TNF活性或缺乏TNFR的小鼠感染可防止SARS-CoV诱导的发病率和死亡率[38,132]. 然而，值得注意的是，至少在感染后期，SARS患者的血清中没有检测到TNF。
结论
炎症是有效免疫反应不可或缺的一部分，没有它，很难成功消除传染源。炎症反应始于对病原体的初始识别，然后介导免疫细胞募集，消除病原体，最终导致组织修复并恢复体内平衡。然而，某些病毒，如高致病性CoV、IAV和埃博拉病毒，会导致过度和长期的细胞因子/趋化因子反应，称为“细胞因子风暴”，这会导致免疫病理学导致的高发病率和死亡率。尽管本文中回顾的研究提供了证据，证明“细胞因子风暴”和免疫病理学可能发生在致病性hCOV感染期间，但我们对导致旺盛炎症反应的特定因素还没有足够的了解。来自人类尸检和动物模型的研究强烈表明来自IMM和中性粒细胞的炎性细胞因子/趋化因子具有致病作用。因此，针对这些促炎细胞因子和趋化因子的治疗干预可能有助于改善不良炎症反应。此外，由于感染早期和晚期的高病毒滴度与人类的疾病严重程度密切相关，因此控制病毒载量以及减轻炎症反应的策略可能是有益的。因此，未来的研究应侧重于确定介导hCoV感染患者和动物炎症反应的特定信号通路。
致谢
我们感谢Anthony Fehr博士对这份手稿的仔细审阅。这项工作得到了NIH的部分资助（PO1 AI060699，RO1 AI091322）。
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