墨西哥精神病患者自杀未遂的基因水平全基因组关联分析

摘要

1.简介

自杀是全世界的一个重要健康问题；2016年全球观察到近80万人自杀死亡（Organiztion，2019). 据报道，80%以上死于自杀的人至少有一次精神病诊断（Galfalvy等人。，2015,2013). 例如，有人建议精神分裂症和双相情感障碍患者自杀率较高（Mirkovic等人。，2016; Zai等人。，2015)主要是由于内化（如创伤后应激、抑郁）和外化（如物质使用、反社会人格）问题的过程（Schneider和Grozinger，2010).

还观察到自杀具有显著的遗传成分（索科洛夫斯基、瓦瑟曼和瓦瑟曼，2016年a; Stein等人。，2017; Willour等人。，2012). 例如，Fu等人在越南时代双胞胎登记处的3372对男性双胞胎中研究了自杀意念（SI）和自杀行为（SB）之间的关系，他们发现单卵双胞胎（MZ）比双卵双胞胎更容易发生自杀企图；即使在调整了SB的其他风险因素后，精神病诊断也没有被排除在纳入标准之外。他们报告了SI的遗传率为43%，自杀未遂的遗传率为30%（SA；Fu等人。，2002). 另一个例子是Glowinski等人的研究，该研究报告了3416对女性自杀未遂双胞胎的代表性样本的遗传率为38%，这些样本来自酒精中毒遗传的儿童半结构评估，其中包括一个详细的SB部分。此外，他们观察到MZ双胞胎的一致性比率为25%，而DZ双胞胎为12.8%。然而，这些研究中的确切遗传倾向尚未完全了解（Glowinski等人。，2001). 因此，识别有助于精神疾病患者自杀行为/企图的遗传成分将有助于深入了解这些疾病的生物学基础（Sokolowski等人。，2016年a; 索科洛夫斯基、瓦瑟曼和瓦瑟曼，2016年b).

遗传学研究的重点是寻找候选基因，以便更好地了解精神疾病，并作为可能的生物标记物，帮助预防、诊断或治疗这些疾病（Eftekharian等人。，2018; Genis‐Mendoza等人。，2017; Lopez‐Narvaez等人。，2015; Molina‐Guzman等人。，2017). 然而，候选基因的关联研究经常产生矛盾的结果；因此，技术进步导致了全基因组关联研究（GWAS），以便使用个体的整个基因组定位基因或位点（Kimbrel等人。，2018; Lasky‐Su&Lange，2010; Melroy‐Greif、Gizer、Wilhelmsen和Ehlers，2017). Willour等人(2012)对2698名双相情感障碍患者进行了GWAS，其中1201名受试者曾有过自杀企图；他们发现与位于染色体区域2p25的标记rs300774有关（Willour等人。，2012). 此外，Perlis等人观察到，自杀未遂组与来自基因间染色体10标记rs1466846的双相情感障碍的相关性最强（Perlis等。，2010). 然而，一项小型研究使用GWAS来识别候选基因，并没有发现任何达到传统意义阈值的变体，但表达阵列确定了一组与神经免疫功能有关的基因（Galfalvy等人。，2013). GWAS是发现与影响疾病的遗传因素相关的信号的极好工具；然而，这些遗传信号是通过个体化变异产生的；然而，GWAS并没有测量特定基因的可能影响，这是一种限制（Powers等人。，2016; 王，贾，沃尔芬格，陈，赵，2011). 尽管通过GWAS获得了重要信息，但结果主要反映了高加索或亚洲人口，因为没有足够的拉丁美洲人口数据（Melroy‐Greif等人。，2017; Mullins等人。，2014; 索科洛夫斯基、瓦瑟曼和瓦瑟曼，2014).

与其他词相反，在墨西哥，自杀率在过去40年中有所上升（Borges等人。，2019). 因此，最近在该人群中进行了几项遗传关联研究（Genis‐Mendoza等人。，2017; Molina‐Guzman等人。，2017); 然而，尚未对墨西哥人口进行GWAS研究。因此，我们对患有精神病诊断和SA的墨西哥个体进行了基因水平的全基因组关联分析。此外，我们还对相关变体进行了预测和功能分析。

2.材料和方法

3.结果

4.讨论

众所周知，自杀未遂有多种生物危险因素。GWAS允许探索尚未被研究的生物系统。因此，我们的目的是对墨西哥精神分裂症或双相情感障碍患者进行一项基因水平的关联研究，这些患者曾试图自杀，目的是寻找可能增加SA行为风险的基因决定因素。

最初，我们的研究结果揭示了墨西哥精神疾病患者SA相关的新基因；例如，SCARA5公司显著相关。2006年，SCARA5公司经Jing等人鉴定为SR家族的新成员，其基因位于染色体8p21.1上（Jiang、Oliver、Davies和Platt，2006). 与SA的联系可能是通过启动炎症反应的清道夫受体A类（SR-A）；SCARA5公司表达本身与小胶质细胞的激活/极化有关（Tang等人。，2018). 活化的小胶质细胞产生细胞因子和趋化因子，影响突触可塑性、神经递质代谢和与情绪调节相关的神经回路（Isgren等人。，2017). 此外，在自闭症患者的颞叶皮层中观察到SCARA5转录组变异性增加（Garbett等人。，2008); 可以推测，这种途径参与了SR-A在小胶质细胞炎症反应中的作用，这在一些神经精神疾病中观察到（Brites&Fernandes，2015; Cornejo等人。，2018). 协会SCARA5公司在精神病患者中，自杀未遂者从未有过报道；然而，之前的证据表明，GWAS、精神分裂症和抑郁症等与精神疾病相关（Carboni等人。，2018; Rincon‐Cortes等人。，2015; Xu等人。，2013). 因此，我们可以推断SCARA5公司很少参与SA行为。未来对这些结果的验证可以更好地了解影响自杀行为和自杀未遂发展的风险因素。

这项初步研究还表明GHSR公司与墨西哥精神疾病患者的SA相关。GHSR公司编码G蛋白偶联受体家族的一个成员，位于染色体区域3q26.31（Cabral、Lopez Soto、Epelbaum和Perello，2017; Valentina、Susana和Jesica，2018). 据报道，GHSR可以与其他G蛋白偶联受体异源二聚体化，例如与SB密切相关的血清素受体2C和多巴胺受体D1和D2（Cabral等人。，2017; Genis‐Mendoza等人。，2017). GHSR和SA行为之间的关系可能是由于GHSR公司主要表达于垂体和中枢神经系统的其他特定区域；例如，它高度分布于下丘脑，下丘脑是控制神经内分泌功能的重要区域（Kim等人。，2003; Valentina等人。，2018). 高GHSR公司海马体、杏仁核和腹侧被盖区也有表达，它们在情绪调节中起着重要作用（Huang et al。，2017). 由此推断，我们可以认为GHSR活动强烈影响神经元活动，这可能导致生理和行为效应。这些结果将有助于寻找与SA行为倾向相关的候选基因区域。

我们还发现了其他基因与自杀企图之间的联系，例如RGS‐10位于染色体区域10q26.11。G蛋白信号调节器（RGS）通过其对Gα亚单位的GTPase激活蛋白活性，在调节GPCR信号中起着关键作用（Lee&Tansey，2015). 由于GPCR信号下游的各种影响，RGS蛋白与许多疾病有关，从癌症到中枢神经系统疾病（Hishimoto等人。，2004; Lee&Tansey，2015; Stuart Gibbons等人。，2008). 在这个意义上，有人认为通过G蛋白的神经元信号转导功能障碍参与了精神分裂症的病理生理学，也可能是双相情感障碍（Stuart Gibbons等人。，2008). 一些学者认为RGS10型通过蛋白质水平的结构改变改变蛋白质功能，导致氨基酸替换在这些疾病的生物易感性中起作用；例如，改变GAP活动。（Lee&Tansey，2015). 然而，这必须像Rivero等人一样谨慎对待(2013)评估了精神疾病患者死后大脑中RGS4和RGS10蛋白的表达，并发现瑞士和西班牙混合人群中精神分裂症和重度抑郁症患者的RGS4膜和细胞溶质RGS10蛋白质水平未发生变化（Rivero等人。，2013). 需要对墨西哥人群进行进一步研究，以阐明RGS10的功能状态。

我们在分析中发现的与SB相关的最后一个基因是STK33号机组STK33于2001年首次被发现，并被归类为与钙/钙调素依赖性激酶家族（CAMK）相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Mujica，Hankeln，&Schmidt，2001).STK33号机组位于染色体11p15.3区；其全部功能尚未阐明；然而，也有一些建议（Brauksiepe、Baumgarten、Reuss和Schmidt，2014). 例如，Reuss、Brauksiepe、Disque‐Kaiser和Olivier，2017评估大鼠和仓鼠中枢神经系统神经元结构中STK33蛋白的表达和存在，并观察到从大细胞下丘脑到神经垂体的大STK33免疫反应性轴突投射（Reuss等人。，2017). 因此，这种功能联系表明内分泌系统的神经调节与体液调节之间存在桥梁。随后，我们的结果很重要，因为STK33可能存在于SA中；该基因在墨西哥人群SB的关联研究中值得进一步关注。就预测与SA相关的变异类型而言，它们主要是内含子，位于非翻译区或剪接区附近，只有一个是同义变异改变。因此，我们可以说，即使编码区没有变异，这些变异仍可能改变基因表达。

我们想强调的是，我们的发现有一些局限性。首先，可以认为样本量较小，因此统计能力较低，从而降低了检测候选基因小效应的可能性。之前的局限性与我们无法在人群中寻找可能参与自杀未遂发病机制的特定内表型有关。未来的研究将需要通过纳入有助于提高分析能力的协变量（例如SA行为的心理社会风险因素）、自杀未遂者特征表型的分层（如SA行为的早发）或增加样本量来解决这个问题。我们想强调的是，我们使用了DSM IV标准，而不是最近发布的最新版本（DSM‐V）；因此，我们没有考虑到神经退行性疾病和物质使用，这可以被视为一种限制，因为其中一些人患有物质使用障碍。在其他墨西哥样本中也观察到了这种与药物使用同时发生的精神疾病（Marin‐Navarrete等人。，2016); 事实上，在墨西哥，患有精神疾病（精神分裂症、躁郁症等）的人经常饮酒或服用其他药物（Fresan等人。，2015; Gonzalez‐Castro等人。，2016). 然后，我们建议在解释研究结果时考虑这一因素。另一个限制是，我们没有评估罕见变异或拷贝数变异对我们人群的影响。然而，我们的研究提出了一些候选基因，可以在未来的研究中用作工具来识别SA严重风险患者。最后，我们没有分析可能与遗传因素相互作用并增加SB风险的环境因素（例如父母死亡）。

总之，我们在基因水平上的结果表明SCARA5公司,GHSR公司,RGS10型、和STK33号机组在我们的墨西哥精神病样本中，这些候选基因可能作为自杀未遂的风险生物标志物参与研究。由于上述限制，我们的调查结果应被视为初步调查结果。尽管如此，我们认为，这项研究可能会导致在更大范围的分析中，建立一个有效的遗传影响假设，以发展墨西哥精神障碍患者的自杀企图。

利益冲突

未申报。

作者贡献

概念化：Alma Delia Genis‐Mendoza和Humberto Nicolini。数据管理：Emmanuel Sarmiento。资金收购：Humberto Nicolini。调查：塞尔玛·比阿特丽斯·冈萨雷斯-卡斯特罗。方法论，JoséJaime Martínez‐Magaña。项目管理：Humberto Nicolini。资源：Isela Esther Juárez‐Rojop。软件：JoséJaime Martínez‐Magaña。监督：Isela Esther Juárez‐Rojop。验证：塞尔玛·比阿特丽斯·冈萨雷斯-卡斯特罗、阿尔玛·迪莉亚·杰尼斯-门多萨和亨贝托·尼科里尼。可视化，Emmanuel Sarmiento。写作——原稿：卡洛斯·阿方索·托维利亚·萨拉特。写作-评论和编辑：塞尔玛·比阿特丽斯·冈萨雷斯-卡斯特罗（Thelma Beatriz González‐Castro）。

支持信息

笔记

González‐Castro TB、Martínez‐Magaña JJ、Tovilla‐Zárate CA等人。墨西哥精神病患者自杀未遂的基因水平全基因组关联分析.分子遗传学医学. 2019;7：e98310.1002/mgg3.983[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者]

资金筹措信息

这项工作得到了Grant 23/2015/I下的“国家医学研究所”和Gonzalo Rio Arronte基金会（编号：S.591）的支持。

参与者信息

Alma Delia Genis‐门多萨，电子邮件：xm.bog.negemni@sinegda公司.

汉贝托·尼科里尼，电子邮件：xm.沼泽地negemni@inilocinh.

参考文献