A CALL TO ARMS: TARGETING THE PAX3-FOXO1 GENE IN ALVEOLAR RHABDOMYOSARCOMA

Mary E. Olanich; Frederic G. Barr

doi:10.1517/14728222.2013.772136

专家操作目标。作者手稿；PMC 2019年8月19日发布。

以最终编辑形式发布为：

专家操作目标。2013年5月；17(5): 607–623.

2013年2月25日在线发布。 doi（操作界面）：10.1517/14728222.2013.772136

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美国国立卫生研究院：NIHMS1042345号

PMID：23432728

武器召唤：瞄准肺泡横纹肌肉瘤中的PAX3-FOXO1基因*

玛丽·E·奥拉尼奇和弗雷德里克·巴尔^§

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摘要

简介：

由反复染色体易位产生的融合癌蛋白的表达是多种癌症（包括三分之一的肉瘤）的主要致瘤机制。癌基因融合基因为治疗干预提供了新的靶点。肺泡横纹肌肉瘤（ARMS）中的PAX3-FOXO1癌蛋白是一种研究靶向肉瘤相关融合基因治疗策略的范例。

覆盖区域：

本文综述了PAX3-FOXO1在ARMS肿瘤中的作用。除了评估各种分子靶向PAX3-FOXO1本身的方法外，本综述还强调了PAX3-FO激活的具有治疗吸引力的下游基因。

专家意见：

癌基因融合蛋白是理想的治疗靶点，因为它们的表达对肿瘤细胞具有特异性，但这些融合通常具有罕见恶性肿瘤的特征。针对这些融合的潜在药物的全面开发和测试因这些疾病类别的少数患者而变得复杂。尽管应继续努力开发针对融合蛋白的靶向治疗，但应寻求适用于更广泛肿瘤领域的分子靶点。改变传统范式，将治疗干预视为靶向性而非肿瘤特异性，将有助于规避罕见肿瘤带来的挑战，并最大限度地为这些罕见易位相关肉瘤患者开发成功的新治疗方法。

关键词：融合基因，PAX3-FOXO1，横纹肌肉瘤，肉瘤，治疗靶点，易位

1.简介

肉瘤是一种罕见的异质性间充质肿瘤，包括50多种亚型^1——4肿瘤可以起源于骨骼、软骨或结缔组织，几乎存在于身体的任何地方^1,5虽然肉瘤仅占所有癌症的1%，但儿童的肉瘤发病率高于成人，约占20岁以下患者恶性肿瘤的13%^1,三.

肉瘤传统上分为两大类：1）具有非特异性遗传损伤和复杂核型的肿瘤；2）具有简单遗传改变和近二倍体核型的肿瘤^三,5.通常会出现第二类肿瘤从头开始和窝藏染色体易位⁵虽然非随机易位在实体瘤中通常很少见，但它们与大约三分之一的肉瘤有关⁶事实上，在19种肉瘤亚型中发现了复发性易位²大多数非随机染色体易位产生嵌合转录因子，这些转录因子异常地调控靶基因的表达^2,5例如，在尤因肉瘤中，常见的t（11；22）（q24；q12）易位创造了EWSR1-FLI1号机组融合转录因子¹在隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）中证明了不同的机制，其中COL1A1-PDGFB公司融合构成性地驱动PDGFB表达COL1A1公司监管要素^1,2,5.

复发性染色体易位及其相关融合基因的研究从基础生物学和临床角度对肉瘤研究做出了很大贡献。基因融合不仅加深了对肉瘤的理解，而且提高了诊断水平，因为通过RT-PCR和FISH方法可以检测到明确的融合基因的存在⁷此外，这些特异性融合基因为肉瘤的治疗干预提供了额外的靶点。虽然靶向治疗在几个方面取得了进展，例如，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼抑制PDGFR已被证明是治疗DFSP的有效方法^1,8-针对嵌合转录因子的有效治疗方法在很大程度上尚未开发。

本综述将重点介绍肺泡横纹肌肉瘤（ARMS）中染色体易位t（2；13）（q35；q14）产生的基因产物PAX3-FOXO1。ARMS中的PAX3-FOXO1被强调为靶向肉瘤相关融合基因的一个优秀范例，其基础如下：1）骨骼肌的发育，这是与ARMS肿瘤相关的谱系，已被广泛描述⁹; 2）野生型PAX3、PAX7 ^10——14，以及FOXO1系列 ^15——17以及由此产生的嵌合产物^18——21具有良好的特征；和3）模型系统——包括细胞培养^22——26和整个动物，包括PAX3-FOXO1诱导ARMS的条件敲除小鼠模型^27——30-已经开发。通过对PAX3-FOXO1的检测，本综述将讨论治疗策略的概念框架，该框架不仅适用于ARMS特异性基因融合，也适用于其他肉瘤亚型的致癌转录因子嵌合体。

2.横纹肌肉瘤（RMS）肿瘤家族

RMS是一个与骨骼肌谱系相关的儿童软组织肿瘤异质家族³¹虽然在成人中罕见，但RMS是最常见的儿童软组织肉瘤，约占儿童和青少年所有软组织肉癌的50%^32,33美国每年每百万儿童中有4.5例发病，相当于每年约350例新发病例，RMS约占所有儿童恶性肿瘤的3-4%^33——35.

肺泡型横纹肌肉瘤（ARMS）和胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）是RMS的两种主要组织病理学亚型。这两种变体不仅在组织学上有区别，而且与临床上不同的表型有关^32,36ARMS占RMS的20-30%，影响儿童、青少年和年轻人，并往往发生在四肢和躯干^32,33,36相反，ERMS占所有RMS病例的70-80%^32,33ERMS通常出现在10岁以下的患者中，主要发生在头颈部和泌尿生殖道³⁶ARMS在临床上比ERMS更具攻击性，预后不良，部分原因是其易早期传播，治疗反应差，治疗后经常复发^{21,31,32,37,38}ARMS的5年总生存率约为50%，而ERMS为75%³⁴

2.1. ARMS的分子遗传学

ARMS和ERMS之间相当大的临床和病理差异反映了这些RMS亚型之间的遗传差异。与ERMS中经常发生的11p15.5等位基因缺失和点突变相反^{32,33,39——44}，复发性染色体易位是70–80%ARMS肿瘤的特征^33,45两种特殊的易位是ARMS肿瘤特有的：大多数ARMS病例有共同易位t（2；13）（q35；q14），而较小的ARMS亚群有变异易位t^7,33,45在这些易位中，PAX3系列基因在第2染色体上重排了吗⁴⁶，以及PAX7基因在1号染色体上重排了吗¹⁹(图1).PAX3系列和PAX7编码转录因子成对盒家族的高度同源成员。在结构上，这两种蛋白质都包含N端DNA结合域，其中包括配对盒和同源盒基序，以及C端转录激活域^11,32。这些易位中位于13号染色体位点的基因是FOXO1，编码叉头盒转录因子O亚家族成员^18,19,32.FOXO1在其N端含有一个叉头DNA结合域，在其C端含有转录激活域⁶.

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图1。

t（2；13）（q35；q14）和t（1；13）的染色体易位和PAX3/7-FOXO1嵌合融合产物的示意图。垂直虚线表示熔合点。DBD：DNA结合域；FD：叉头域；HD：Homeobox域；PB：成对盒；TAD：转录激活域。

2；13和1；13个易位在第7内含子内断裂PAX3系列或PAX7在的第一个介绍中FOXO1系列 ³²嵌合基因由此产生并编码嵌合蛋白，该嵌合蛋白由PAX3或PAX7 N末端DNA结合域融合到FOXO1 C末端反式激活域组成^20,32(图1). PAX3/PAX7和FOXO1编码序列在帧内融合，产生功能性尽管异常的转录因子。下文将详细讨论PAX-FOXO1融合蛋白。

嵌合产物的分子病理学研究表明，约60%的ARMS肿瘤为PAX3-FOXO1阳性，约20%为PAX7-FOXO1阳性，约20%为融合阴性^45,47因此，这些研究证实，有一组组织学定义的ARMS肿瘤对产生PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1的标志性易位呈阴性³³在极少数情况下，替代易位，如t（2；2）（p23；q35）和t（2，8）（q35；q13），会导致PAX3系列核受体辅激活基因NCOA1号机组和NCOA2，分别地⁴⁸PAX3-FOXO1和PAX7-FOXO1阴性亚群中的大多数病例均未发现涉及PAX3、PAX7或FOXOl的可检测重排，为真诚地融合阴性ARMS病例⁴⁹有趣的是，融合阴性ARMS显示了ERMS的遗传变化特征，这与类似的表达模式一致⁵⁰和临床结果⁵¹融合阴性ARMS和ERMS病例。

2.2。PAX-FOXO1致癌性

与野生型PAX3、PAX7或FOXO1相比，PAX-FOXOl融合产物改变了表达、亚细胞定位和功能。PAX-FOXO1融合蛋白的表达水平高于野生型PAX对应物；PAX7-FOXO1过度表达是基因扩增的结果，而PAX3-FOXO1过表达是通过拷贝数无关的增强转录发生的⁵²与可以在细胞核和细胞质之间穿梭的野生型FOXO1蛋白相反，PAX3或PAX7-FOXOl蛋白仅定位于细胞核。最后，这些融合蛋白激活靶基因转录的能力是野生型PAX3和PAX7的10–100倍^32,53,54

大量研究证明了PAX3/PAX7-FOXO1融合蛋白的致瘤能力。在鸡胚成纤维细胞和小鼠NIH 3T3成纤维细胞中，PAX3-FOXO1的异位表达，而非野生型PAX3的异位表达导致了转化，如软琼脂中的病灶形成和锚定物非依赖性生长所证明的^55——57根据这些早期研究，PAX3-FOXO1似乎是一个主要作用的癌基因³⁶这种融合可能通过多种机制促进肿瘤的发生⁵⁸研究发现，工程化PAX3-KRAB阻遏物抑制了Rh30 ARMS细胞的致瘤性在体外和体内，支持PAX3-FOXO1异常转录活性是其致癌潜能的核心的假设⁵⁹.

尽管早期报告显示PAX3-FOXO1融合的改造能力^55——57，其他研究表明，PAX3-FOXO1通常不足以实现完全致癌转化^33,58,60PAX3-FOXO1单独异位表达未能导致人类成肌细胞或小鼠间充质干细胞的转化^25,61事实上，PAX3-FOXO1的高表达水平与人类ARMS肿瘤细胞的内源性融合表达水平相当，在永生化小鼠细胞系中被发现具有抗增殖作用⁶².

PAX3-FOXO1的表达与额外的基因损伤协同作用，能够转化人类和小鼠细胞以重演ARMS肿瘤^33,58例如，在引入MYCN后，表达PAX3-FOXO1的永生化人类成肌细胞被转化⁶¹类似地，当注射到免疫功能受损的小鼠中时，在PAX3-FOXO1表达的小鼠间充质干细胞中需要p53失活以引发ARMS样肿瘤的形成²⁵稳定表达PAX3-FOXO1的人骨骼肌成肌细胞在加入TERT（地形）和MYCN公司和损失CDKN2A型 ²⁶.在使用条件PAX3-氧气1敲除等位基因，ARMS在低频下形成，但附加条件Trp53基因或Cdkn2a型失活增加了ARMS肿瘤的发病率，提供了进一步的证据，表明PAX3-FOXO1融合需要伴随的遗传损伤才能引起ARMS的发病²⁷

尽管PAX3-FOXO1和PAX7-FOXO1在结构上几乎无法区分³¹，PAX3-FOXO1表达预示着与PAX7-FOXO1相关的特别不利的结果⁶³在最近对融合阳性RMS队列的分析中，PAX7-FOXO1融合状态与总生存率的提高具有统计学意义（p=0.0012）⁶³PAX3-FOXO1阳性肿瘤的预后较差，再加上PAX3-FOXO1表达的ARMS特异性，使得这种致癌嵌合体成为一个非常有吸引力的治疗靶点。值得注意的是，迄今为止，大多数功能性研究都集中在PAX3-FOXO1上，尽管许多研究结果在概念上可以扩展到包括PAX7-FOXO1。这篇综述将集中于消除ARMS中PAX3-FOXO1融合所驱动的致癌活性的分子治疗策略。

3.针对PAX3-FOXO1

3.1. 调节PAX3-FOXO1表达

3.1.1. RNA干扰与反义技术

而PAX3-FOXO1的表达通常不足以实现完全致癌转化^33,58,60，融合蛋白在ARMS肿瘤发生中起着必要的基础性作用⁶⁴事实上，在PAX3-FOXO1缺失时观察到细胞增殖减少、运动性和侵袭性降低以及肌源性分化增加⁶⁴这些表型效应可归因于PAX3-FOXO1，因为通过特异性靶向PAX3-FOXO1融合的siRNA可以消除致癌嵌合体⁶⁴此外，在另一项研究中，使用针对PAX3-FOXO1融合点的shRNA选择性降低PAX3-FXO1的表达，与对照shRNA转导的细胞相比，表达PAX3-FOXO1的人成肌细胞源性肿瘤细胞和ARMS细胞的增殖率和转化能力显著降低，同时肌原性分化增强⁶¹.

PAX3-FOXO1也可能是细胞生存所必需的，尽管研究结果并不像上述那样具有决定性。反义寡核苷酸或siRNA-介导的PAX3-FOXO1缺失诱导凋亡，表明融合蛋白对细胞生存至关重要^65,66需要注意的是，这些方法^65,66针对5’PAX3序列，从而针对野生型PAX3以及融合，从而损害了PAX3-FOXO1抗凋亡的确切解释。

PAX3-FOXO1缺失的抗肿瘤作用为旨在消除PAX3-FOXO1表达的治疗策略提供了原理证明。尽管还需要进一步的技术进步，但靶向致癌PAX3-FOXO1融合的siRNA/shRNA方法可能成为一种可行的治疗方法。尽管存在阻碍反义疗法全面临床翻译的局限性⁶⁷，反义寡核苷酸介导的PAX3-FOXO1缺失是一种潜在的治疗选择。在一项相关研究中，反义寡核苷酸治疗EWSR1-FLI1号机组尤因肉瘤诱发的肿瘤退化⁶⁸此外，EWSR1-FLI1-目标将反义寡核苷酸负载到纳米球壳聚糖上，可实现反义寡核苷酸的高效和肿瘤特异性递送⁶⁹.

3.1.2。其他翻译或翻译后机制

RMS细胞系的初步研究在体外确定喜树碱为ARMS的选择性化疗药物⁷⁰喜树碱是拓扑异构酶I抑制剂，其衍生物拓扑特康和伊立替康均已在II期临床试验中对其在RMS中的效用进行了评估，尽管两者均未显著提高生存率³²有趣的是，ARMS细胞对喜树碱的敏感性似乎并不取决于拓扑异构酶I，而是取决于PAX3-FOXO1的转录活性，因为ERMS细胞中PAX3-FO_1的异位表达增加了对喜树素的敏感性⁷⁰进一步研究表明，喜树碱通过降低其蛋白表达来降低PAX3-FOXO1反式激活。喜树碱介导的融合蛋白水平下调不归因于AKT去磷酸化、p53功能或PAX3-FOXO1mRNA表达减少。总之，这些数据表明，喜树碱可能增强PAX3-FOXO1融合蛋白的降解，因此认为喜树碱可以调节PAX3-FOXO1的泛素化状态⁷⁰PAX3-FOXO1的泛素化先前已被证明⁷¹此外，对喜树碱的进一步研究可能为刺激致癌融合蛋白的蛋白酶体降解的治疗策略提供范例。

3.2. 调节PAX3-FOXO1的磷酸化状态

3.2.1. C端子FOXO1部分

作为FOXO转录因子家族的一员，野生型FOXO1受多种翻译后修饰调控，包括脱乙酰化、泛素化和磷酸化¹⁵FOXO1蛋白在细胞核和细胞质之间穿梭，其亚细胞定位受典型的PI3K/AKT信号通路调节^15,16,31(图2). FOXO1磷酸化导致细胞质隔离，去磷酸化导致核移位¹⁶(图2). 而多种丝氨酸/苏氨酸激酶，如AGC蛋白激酶家族成员⁷²，CDK1⁷³据报道，CDK2、CK1和DYRK1在不同的位点磷酸化FOXO1，AKT被认为是参与FOXOl亚细胞定位的磷酸化依赖性调节和随后的转录活性的主要激酶^15——17FOXO1包含三个进化上保守的AKT磷酸化位点，分别位于苏氨酸24、丝氨酸256和丝氨酸319¹⁷激活后，AKT转位到细胞核并直接磷酸化FOXO1^74——76这些残基的AKT定向磷酸化似乎对FOXO1功能没有直接影响，而是促进14-3-3蛋白的对接和结合，导致这种复合物的细胞质积累¹⁷(图2). 因此，AKT磷酸化间接钝化FOXO1转录功能。

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图2。

磷酸化介导FOXO1的调控，而非PAX3-FOXO1亚细胞定位。野生型FOXO1包含三个进化上保守的AKT磷酸化位点（P）。这些FOXO1残基的AKT驱动磷酸化促进14-3-3蛋白对接和结合，通过细胞质隔离导致FOXOl转录活性失活。PAX3-FOXO1通过磷酸化抵抗AKT介导的调节，其持续的核定位证明了这一点。

PAX3-FOXO1保留了野生型FOXO1中发现的三个常见AKT磷酸化残基中的两个³²使用一个FOXO1突变体，其中苏氨酸24被丙氨酸取代，但丝氨酸256和319没有改变，研究表明，这两个AKT磷酸化位点的存在与PAX3-FOXO1嵌合体中保存的位点相匹配，足以用于AKT介导的细胞质隔离和抑制FOXOl转录活性⁷⁷得出了一个有希望的预测：如果PAX3-FOXO1的FOXO1部分中的丝氨酸256和丝氨酸319被AKT磷酸化，那么PAX3-FXO1应该重新定位到细胞质，从而抑制其异常反式靶基因表达的能力。在HEK293T和NIH 3T3细胞中，转染PAX3-FOXO1或带有两个丝氨酸突变的形式，无论是否有组成活性AKT，都不会影响PAX3-FO XO1的核定位或转录活性⁷⁷可能的解释是，PAX3-FOXO1采用的构象阻止了相关FOXO1残基的磷酸化，或者核定位由N末端PAX3结构域控制。

最近一项使用来自条件性的小鼠细胞系的研究PAX3-氧气1敲除小鼠和低血清培养证明PAX3-FOXO1在这种情况下可以被活化的AKT磷酸化⁷⁸磷酸化使PAX3-FOXO1转录无活性，但未诱导融合蛋白的核定位发生变化⁷⁸PAX3-FOXO1的持续核存在表明，即使PAX3-FXO1经历磷酸化，也不利于14-3-3蛋白结合和由此产生的细胞质隔离。

虽然很有趣，但没有可用数据表明在人类ARMS肿瘤中可以诱导AKT过度激活和PAX3-FOXO1失活。IGF2在人类ARMS细胞中过度表达³¹在人类ARMS肿瘤和细胞系中观察到高磷酸化AKT水平，表明存在内源性AKT激活⁷⁹因此，尽管存在激活的AKT，人类ARMS肿瘤仍保持PAX3-FOXO1转录活性。无论融合蛋白对人类ARMS中AKT介导的调节产生耐药性的机制如何，如果治疗方法旨在通过调节FOXO1部分的磷酸化来控制PAX3-FOXO1亚细胞定位或转录活性，则可能无效。

3.2.2。N端PAX3部分

与FOXO1的磷酸化相比，与PAX3磷酸化相关的激酶、残基和功能后果尚不清楚。此外，由于野生型PAX3仅为核材料^80,81PAX3-FOXO1的PAX3区域的磷酸化状态不能使用与融合的FOXO1部分相同的概念亚细胞重定位框架来利用。体外和体内对小鼠原代成肌细胞的研究表明，丝氨酸201、丝氨酸205和丝氨酸209是野生型PAX3中唯一的磷酸化位点，所有三个丝氨酸残基都保留在致癌PAX3-FOXO1融合中⁸²CK2和GSK3P被鉴定为在丝氨酸205和201处分别磷酸化野生型PAX3和PAX3-FOXO1的激酶^82,83最近，CK2也被发现与丝氨酸209磷酸化有关⁸⁴

野生型PAX3和PAX3-FOXO1在早期肌源性分化过程中表现出不同的磷酸化模式，从而提出了野生型PAX1与PAX3-FOXO1融合磷酸化的不同模型⁸²野生型PAX3在丝氨酸205被CK2磷酸化后，才在丝氨酸201处经历GSK3β介导的磷酸化。丝氨酸201磷酸化随后促进丝氨酸205去磷酸化，丝氨酸201和205没有同时磷酸化的PAX3物种证明了这一点。丝氨酸201的磷酸化随着丝氨酸209的磷酸化变得可检测而持续⁸².

小鼠原代成肌细胞和人类ARMS细胞系的实验表明，致癌PAX3-FOXO1融合在丝氨酸205处被CK2磷酸化，然后在丝氨酸201处被GSK3β驱动磷酸化。然而，与野生型PAX3相比，这些一致的磷酸化在整个早期分化过程中保持不变，在PAX3-FOXO1中从未检测到丝氨酸209处的磷酸化⁸²虽然PAX3-FOXO1的5'PAX3部分相对于野生型PAX3的磷酸化状态改变有助于ARMS，但这些磷酸化事件的确切功能后果尚未阐明。需要对PAX3-FOXO1进行突变分析，以模拟野生型PAX3磷酸化模式，反之亦然，并识别和表征与PAX3磷酸化相关的其他假定磷酸化位点、激酶和磷酸酶，这可能为ARMS肿瘤的治疗发展提供新途径。

一种小分子抑制剂的研究已经提供了证据，证明抑制PAX3-FOXO1的PAX3区磷酸化可以在ARMS细胞系和异种移植模型中发挥抗肿瘤作用⁸⁵PKC412是PKC、FGFR、AKT、FLT3、CDK1和c-Kit等多种激酶的抑制剂，是一种抑制ARMS增殖并诱导caspase 3依赖性凋亡的staurosporine衍生物在体外减少增殖，增加凋亡，抑制肿瘤生长体内 ⁸⁵PKC412处理降低PAX3-FOXO1的DNA结合，从而在磷酸化依赖机制中消除其转录活性，而不影响其核定位⁸⁵不同于先前描述的将三个PAX3丝氨酸残基识别为磷酸化位点的研究⁸²研究人员在丝氨酸187、193、197、201、205和209中检测到六个潜在的磷酸化残基。需要注意的是，所有六个丝氨酸同时突变为磷酸化的天冬氨酸残基是克服PKC412抑制所必需的，但不足以挽救PAX3-FOXO1的完整转录活性⁸⁵这表明PKC412通过六种磷酸化事件以外的机制抑制融合蛋白的反式激活潜能。尽管担心非靶向效应的潜在毒性，但这项研究表明，小分子介导的PAX3-FOXO1转录后修饰的调节，即磷酸化，是治疗ARMS的一种很有前景的方法。

3.3. PAX3-FOXO1作为肿瘤抗原的识别

在儿童肉瘤中，易位融合产物长期以来被视为潜在的肿瘤抗原^86,87特别是，有人假设跨越易位断点的肿瘤特异性肽经过蛋白质水解处理，与主要组织相容性复合体（MHC）I类分子结合，并出现在肿瘤细胞表面^86,87因此，显示的肽可以靶向肿瘤细胞，以被CD8识别和杀死⁺细胞毒性T细胞（CTL）^86,87在一项初步研究中，单核细胞和树突状细胞的单采部分用包含PAX3-FOXO1融合断点区序列的合成肽脉冲，并用白细胞介素-2（IL-2）给ARMS患者注射肽脉冲疫苗⁸⁸然而，接种疫苗并没有影响临床结果⁸⁸.

在随后的一项ARMS免疫治疗研究中，用一种特异性PAX3-FOXO1融合蛋白断点肽刺激树突状细胞，该断点肽可与HLA-B7 MHCⅠ类分子结合⁸⁹然后，这些树突状细胞被用于生成一种淋巴细胞衍生的人CTL细胞系，该细胞系能够裂解表达PAX3-FOXO1和HLA-B7的ARMS肿瘤细胞，但不能裂解PAX3-FOXO1融合阴性ERMS细胞⁸⁹虽然这种新抗原只对表达致癌融合蛋白的肿瘤细胞特异，因此可以进行高靶向免疫治疗，但HLA-B7在不到25%的人群中表达，这表明大多数ARMS患者不太可能从这种治疗中受益⁸⁹其他MHC I类分子，包括HLA-A1、HLA-A2和HLA-A3，已经过评估，但没有发现与PAX3-FOXO1融合断点区域相对应的新抗原⁹⁰.

最有希望的数据来自于最近一项强化免疫治疗的初步研究⁹¹在多模式治疗后病情缓解的ARMS患者接种用PAX3-FOXO1融合蛋白断点肽脉冲的树突细胞，结合有或没有IL-2的自体淋巴细胞输注。这种巩固治疗方案耐受性良好，接受免疫治疗的ARMS患者与未接受免疫治疗的患者相比，生存率显著提高⁹¹然而，应谨慎解释结果，因为在本研究中，患有快速进展性疾病的患者被排除在免疫治疗之外。因此，观察到的生存率增加可能至少部分归因于患者选择⁹¹然而，免疫治疗是对抗PAX3-FOXO1癌蛋白的可行策略。优化癌症免疫治疗效果的研究正在进行中，包括增强抗原免疫原性和诱导树突状细胞成熟的替代方法⁹¹.

4.针对PAX3-FOXO1的下游因素

鉴于PAX3-FOXO1对ARMS肿瘤的独特性，肿瘤融合本身是一个非常理想的治疗靶点。在其最初特征化后近二十年^18,46然而，嵌合转录因子仍然是一个困难的药理靶点。因此，有必要设想替代治疗方法。

近年来，在构建不同于ERMS的ARMS基因表达谱方面取得了很大进展。PAX3-FOXO1激活的多个下游基因已从ARMS表达谱中鉴定出来，并为治疗干预提供了另一个重要的潜在靶点来源^{4,30,66,92——100}虽然本次讨论并非包罗万象，但下面和表1重点介绍了PAX3-FOXO1癌蛋白下游最有治疗前景的基因。我们的选择不仅基于促进ARMS肿瘤发生和转移的分子靶点，还基于那些有助于其他癌症类别中肿瘤发展、维持和进展的分子靶。

表1。

与ARMS和其他癌症类别相关的治疗靶点。

目标	代理人	RMS中的变更	变更/影响其他肿瘤类型
CNR1/CB1号机组	AM251；HU210；Delta（9）-四氢大麻酚^169,170	过度表达；由PAX3-FOXO1诱导^169,170	乳腺癌的侵袭性；肾脏迁移^171,172
CPT1A公司	Etomoxir公司¹⁷³	直接PAX3-FOXO1转录靶点¹⁷⁴	肺的增殖和运动¹⁷⁵和前列腺癌^175,176
FGFR4型	PD173074；AZD4547；AZ12908010型^{109,112,123,124}	RMS中的过度表达；直接PAX3-FOXO1转录靶点；PAX3-FOXO1-阳性ARMS与总生存率降低的相关性；7.5%的RMS肿瘤（主要是ERMS）中发现激活突变^{95,105——109,111}	在几种恶性肿瘤（如乳腺、妇科、肺、肝、垂体、前列腺和胰腺）中过度表达^{116——122,177}
IGF1R型	Cixutumumab；Figitumumab；特普鲁穆阿布^1,2	过度表达；ARMS患者攻击行为和无故障生存率降低的相关性^2,178	在多种人类癌症（如乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌和肉瘤）中过度表达^179,180
遇见	克里佐替尼；蒂万提尼；OA-5D5；DN30；K252；SU11274；PHA665752；PF2341066；XL880；MK2461；MP470；SGX523；JNJ38877605型^1,2,128	与迁移、侵袭和转移相关；MET高表达与晚期、较差预后、ARMS组织学和PAX3-FOXO1表达的相关性；直接PAX3-FOXO1转录靶点^{142——147,149,150}	几乎所有癌症类型（如乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、口腔鳞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和甲状腺癌）中的过度表达^{128,131——141}
MTOR（米TOR）	埃弗罗莫斯；Ridaforolimus；西罗莫司；替西罗莫司^1,2	mTOR信号成分的激活与无故障或整体存活率低之间的密切联系^181,182	几种癌症（例如错构瘤综合征、淋巴瘤、乳腺和黑色素瘤）的放松管制^183——187
MYCN公司	PNA-M7CW型¹⁶⁵	扩增，最常见于ARMS；MYCN高表达与PAX3/7-FOXO1系列-ARMS阳性肿瘤和较差的临床结果；直接PAX3-FOXO1转录靶标^{111,148,161——166}	MYCN的异常表达是由于MYCN公司在几种恶性肿瘤中检测到扩增（例如，神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤，成髓细胞瘤、视网膜母细胞瘤和间变性大细胞淋巴瘤，以及小细胞肺癌）^154,159
PDGFR公司	伊马替尼；Olaratumab；索拉非尼；达萨替尼；苏尼替尼；阿西替尼；帕唑帕尼^1,2	PDGFR-A在ARMS和ERMS中的过度表达；PDGFR表达与生存率降低之间的关系^178,188	多种癌症（如胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌）中的异常表达或过度表达^189——192
PI3K系列	GSK1059615；BEZ235型²	基于AKT-mTOR轴下游激活的推测过度表达/获得功能突变^79,181	PIK3CA公司几种恶性肿瘤（如乳腺、结肠、子宫内膜、胶质母细胞瘤、卵巢）的突变；PIK3CA公司许多其他肿瘤（如头颈部、鳞状细胞肺癌、宫颈癌、胃癌和食管癌）中的扩增¹⁹³
血管内皮生长因子受体	贝瓦茨单抗；布里瓦尼；塞迪拉尼；索拉非尼；苏尼替尼；阿西替尼；帕唑帕尼^1,2	ARMS与ERMS中VEGFR的高表达与ARMS的转移表型相关¹⁹⁴	许多实体肿瘤（如乳腺、卵巢、结肠直肠和肺）的血管系统中异常表达或过度表达^195,196

在单独的窗口中打开

ARMS：肺泡横纹肌肉瘤；CNR1/CB1：大麻素受体1；CPT1A：肉碱棕榈酰转移酶1A；ERMS：胚胎横纹肌肉瘤；FGFR4：成纤维细胞生长受体4；IGF1R：胰岛素样生长因子1受体；MTOR：雷帕霉素的哺乳动物靶点；血小板衍生生长因子受体；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PIK3CA：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚单位α；PNA：肽核酸；RMS：横纹肌肉瘤；VEGFR：血管内皮生长因子受体

4.1. FGFR4型

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4公司)编码受体酪氨酸激酶（RTK）FGFR家族的一个成员，在正常肌源性分化和损伤诱导的肌肉再生过程中是必需的，但在成熟、分化的骨骼肌中不是^101——104.在RMS中，FGFR4公司被证实在mRNA和蛋白质水平上过度表达^105——108对原发性RMS肿瘤的分析显示，FGFR4的高表达与PAX3-FOXO1-阳性ARMS密切相关^37,107临床分期晚期，总体生存率较低¹⁰⁹在使用Rh30细胞的功能研究中，靶向FGFR4的诱导shRNA介导的FGFR4缺失抑制增殖在体外减少增殖和肺转移体内 ¹⁰⁹进一步表明FGFR4在RMS中致癌。此外，激活RMS酪氨酸激酶结构域的突变FGFR4公司在7.5%的RMS肿瘤（主要是ERMS）中发现⁹⁵与野生型FGFR4转基因细胞相比，用其中两个FGFR4突变体转导小鼠RMS772细胞可提高增殖、侵袭和转移能力在体外和体内 ¹⁰⁹在原代小鼠成肌细胞中的最新发现表明，组成活性FGFR4突变体而非野生型FGFR4的异位表达足以促进ARMS肿瘤的发生¹¹⁰.

随后的工作表明FGFR4公司是PAX3-FOXO1的直接转录靶点¹¹¹，阐明FGFR4激活的第二种非突变机制。这种额外的过度表达机制与观察结果一致，即FGFR4在ARMS肿瘤中的表达高于缺乏PAX3-FOXO1的ERMS肿瘤^109,112使用ChlP-seq，在FGFR4，功能检查显示其中一个结合位点是真诚地PAX3-FOXO1-依赖增强子¹¹¹这些数据巩固了FGFR4作为RMS中一种重要的癌蛋白的作用，即ERMS亚群中的突变蛋白和大多数融合阳性ARMS中的过度表达野生型蛋白。

作为一种激酶，FGFR4天生比PAX3-FOXO1转录因子更容易受到药物抑制。在一个非常有希望的发现中在体外，FGFR4突变体表达的RMS772细胞对FGFR抑制剂PD173074的敏感性增强，因为与表达野生型FGFR4的细胞相比，转导FGFR4突变的RMS77细胞的凋亡细胞死亡更高¹⁰⁹PD173074也能减弱过度表达野生型FGFR的ARMS和ERMS细胞系的细胞增殖；因此，PD173074的药理学疗效不需要FGFR突变在体外 ¹¹²。在体内然而，在设置的情况下，发现小分子抑制剂的治疗窗口狭窄且毒性高，消除了PD173074作为ARMS治疗的可行选择¹¹²尽管如此，FGFR4显然是RMS特别是ARMS靶向治疗的一个非常有吸引力的候选者。

鉴于资源有限，开发适用于多种癌症的靶向治疗是最谨慎和有效的。证据不仅表明ARMS肿瘤可能对FGFR4癌基因上瘾^{109,112——115}但FGFR4也被认为是其他肿瘤类型的癌基因，如肝癌、垂体癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌^116——122因此，FGFR4代表了药物干预的主要靶点，特别是在佐剂环境中。其他靶向FGFR的小分子抑制剂，包括AZD4547和AZ12908010，已经开发出来，正在进行临床前和临床评估^123,124此外，已经产生了针对FGFR4的中和或高亲和力单克隆抗体，针对FGFR4-配体FGF19的策略正在研究中^125——127.

4.2. 遇见

喜欢FGFR4、MET编码RTK原癌基因。当肝细胞生长因子（HGF，也称为分散因子）结合激活时，MET促进细胞增殖、运动、侵袭和存活^128,129MET诱发的细胞反应统称为“侵袭性生长”^130——132如果监管不当，该计划可能会产生严重的致瘤和转移后果。

放大遇见，获得功能突变和转录上调是导致MET过度表达和/或激活的机制，这在许多人类原发性肿瘤中都有报道¹²⁸在髓母细胞瘤、食管癌、胃癌和结直肠癌中观察到扩增驱动的MET过度表达和组成激酶激活^133——138此外，在对两种表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼或吉非替尼获得性耐药的非小细胞肺癌中发现MET扩增^139,140激活基因突变遇见在儿童肝细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、乳头状肾癌、胃癌和黑色素瘤中检出^128,131,141值得注意的是，几乎所有类型的癌症，如乳腺癌、结直肠癌、肝细胞癌、口腔鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和甲状腺癌，由于转录上调，MET表达升高^128,132,141胶质母细胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌和RMS¹²⁸HGF的表达被认为通过自分泌环异常激活MET^33,128,142.

RMS中MET的表达与迁移、侵袭和转移相关^142——144因此，MET的高表达水平与晚期、不良预后和ARMS组织学，特别是PAX3-FOXO1的表达相关也就不足为奇了^145,146虽然其他研究发现MET也在ERMS中表达^147,148，MET在ARMS中持续高表达^{143,145,146,149,150}，而其在ERMS中的表达水平变化更大¹⁴⁷这些发现与以下报告一致：遇见是PAX3-FOXO1靶基因，在介导融合蛋白的致癌性中起重要作用^5,147,149重要的是，ARMS和ERMS肿瘤均表现出癌基因对MET的依赖性，因为MET耗竭可消除增殖、侵袭性、存活和锚定非依赖性生长在体外阻止肿瘤生长体内 ¹⁴⁷因此，除了上述多种癌症类型外，两种RMS亚型都可能从MET导向治疗中受益。

许多针对MET的治疗药物已经开发出来(表1)处于从临床前评估到II期临床试验的各个阶段^128,151抗MET的化合物和策略种类繁多，前景广阔：HGF拮抗剂可阻断MET与其配体、HGF和MET中和抗体的相互作用，干扰HGF-MET结合，下调MET、MET诱饵，以隔离HGF并阻止受体二聚化，和小分子抑制剂，以削弱催化活性¹²⁸.MET抑制剂在最近的综述中进行了全面讨论¹²⁸随着MET抑制剂在其他肿瘤类型中的临床试验的进展，对其在RMS中的安全性和有效性的评估显然是有保证的，也是可以预期的。

4.3. MYCN公司

与RTK不同FGFR4公司和MET、MYCN属于原癌基因的转录因子家族，包括MYC公司和MYCL公司 ^152,153.MYCN是一种基本的螺旋-环-螺旋/亮氨酸拉链转录因子，在胚胎发育期间主要在神经元组织中表达^153,154与MAX异二聚后，MYCN激活靶基因的转录，如TERT、ODC、MDM2、，和IGF1R型 ¹⁵⁵最近的报告显示，相关的MYC蛋白是一个全球基因表达放大器^156,157然而，这可能预示着MYCN基因表达调控的一个可比较的、更通用的模型。

在成熟的胚胎后组织中几乎无法检测到MYCN的正常表达^153,154,158.MYCN的异常表达是由于MYCN公司然而，在一些恶性肿瘤中检测到扩增，包括神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤，髓母细胞瘤和视网膜母细胞瘤以及间变性大细胞淋巴瘤和小细胞肺癌^154,159.MYCN公司扩增可能在神经母细胞瘤中最为人所知，在该肿瘤中它与不良预后明显相关^154,160.

几项研究也表明MYCN公司RMS肿瘤中的放大^{148,161——166}.MYCN公司基因扩增主要发生在ARMS^161——163尽管最近的研究表明MYCN公司ERMS中的扩增^148,164,165在最近的调查中，MYCN公司25%的ARMS患者样本与6%的ERMS患者样本存在扩增¹⁶⁵高MYCN表达水平与PAX3/7-FOXO1系列-ARMS阳性肿瘤与ARMS患者临床预后较差¹⁶⁵高MYCN表达与融合基因阳性的关联与先前的PAX3-FOXO1增加MYCN mRNA表达的发现一致^26,148表明MYCN是PAX3-FOXO1癌蛋白的直接转录靶点。此外，ChIP-seq分析显示PAX3-FOXO1结合位点位于MYCN公司转录起始位点，进一步证明PAX3-FOXO1直接激活MYCN公司转录¹¹¹.

作为一种缺乏酶活性的转录因子，MYCN功能的扰动具有挑战性。大量有关MYC蛋白的研究集中于破坏MYC-MAX二聚体¹⁵²，这在概念上是可行的策略。体外数据提供了原理证明，但是体内这种方法的功能尚待评估¹⁵².临床前研究MYCN公司然而，抗原治疗很有前景¹⁶⁵在ARMS和ERMS细胞系中在体外，用抗原肽核酸（PNA）治疗-MYCN公司)特异性抑制MYCN公司mRNA表达抑制增殖和诱导凋亡¹⁶⁵PNA-MYCN的抗肿瘤活性在ARMS中特别显著且引人入胜；不仅仅是PNA-MYCN公司有效性验证体内使用小鼠异种移植物模型，也阐明了MYCN和PAX3-FOXO1之间的新型相互作用。MYCN水平降低导致PAX3-FOXO1表达降低，而MYCN-过度表达导致PAX3_FOXOl水平升高¹⁶⁵这种新的正反馈机制对于ARMS的治疗开发具有深远的潜力，因为抗MYCN治疗将直接抑制MYCN，从而间接抑制PAX3-FOXO1。就像一石二鸟一样，一种药剂可以杀死两个致癌基因。因此，在难治性ARMS肿瘤中，MYCN定向治疗可能提供PAX3-FOXO1抑制的替代策略¹⁶⁷.

5.结论

虽然复发性染色体易位在实体瘤中并不常见，但它们是大约三分之一肉瘤的特征⁶非随机染色体易位及其融合基因的研究扩大了我们对肉瘤生物学的理解，促进了诊断和预后，并强调了针对致癌融合基因开发治疗的价值。利用ARMS中的PAX3-FOXO1作为范例，大量证据支持两种治疗易位相关肉瘤的广泛方法：1）针对致癌嵌合体本身的靶向治疗，以及2）针对融合癌蛋白激活的下游基因的治疗策略。

6.专家意见

的独特性PAX3-氧气1对ARMS的表达一方面是一把双刃剑，对PAX3有利-FOXO1系列-定向治疗，赋予癌细胞特异性细胞毒性。然而，另一方面，PAX3-FOXO1仅在ARMS中表达^1,7是一种罕见的小儿肿瘤。其他易位相关肉瘤也出现了同样的情况，包括ASPSCR1-TFE3型肺泡软部肉瘤和保险丝-DDIT3粘液样脂肪肉瘤¹.

尽管靶向特定致癌嵌合体是一种可行的治疗方法，但这些融合基因表达的罕见肿瘤环境带来了相当大的挑战。目前，尽管估计有800多种新的抗癌药物正在成人肿瘤的临床开发中，但生物制药行业并未对罕见癌症进行临床前研究和开发¹⁶⁸从经济角度来看，制药公司的理论基础并不复杂：用于治疗罕见恶性肿瘤的药物市场较小，因此与更常见的肿瘤相比，利润较少。罕见癌症的药物研发，如ARMS和其他移位相关肉瘤，因此被下放给由联邦、基金会和私人资助的学术部门。然而，即使制药行业将研究范围扩大到包括罕见的恶性肿瘤，临床试验中的患者登记仍然是药物评估的主要障碍。普通癌症受益于更大的患者库，而罕见肿瘤的资源天生有限，积累需要数年而非数月。为了弥补患者人数少的不足，检查罕见恶性肿瘤治疗的临床试验必须从多个地点招募患者，这是创建合作临床肿瘤试验小组（如儿童肿瘤小组）的动力。

虽然不应放弃针对融合蛋白开发靶向治疗的努力，但也必须认识到适用于更广泛肿瘤领域的分子靶点。这篇综述强调了FGFR4、MET和MYCN作为此类靶点的例子，但还有许多其他致癌基因，包括IGF1R、PDGFR、VEGFR、PI3K和MTOR(表1)与罕见的易位相关肉瘤有关²以及更常见的癌症。这些癌基因不仅可以作为融合癌蛋白下游的基因发现，而且还可能与与融合癌蛋白协同的遗传事件有关。通过将重点放在更具普遍性的分子靶点上，范式转向将治疗视为靶点特异性而非肿瘤特异性。由于投资的可能性更高，并且有更多的患者参与临床试验，这种方法有可能将更多罕见的恶性肿瘤纳入主流靶向癌症治疗的试验中。

7.文章亮点

虽然复发性染色体易位在实体瘤中很少见，但它们与大约三分之一的肉瘤相关。
肉瘤中大多数复发的染色体易位都会产生致癌的嵌合转录因子，这些转录因子异常地调控靶基因的表达。
以ARMS中PAX3-FOXO1融合癌蛋白为例，讨论了构建治疗策略概念框架的证据，该框架不仅针对融合产物本身，还针对介导融合蛋白致癌性的下游产物。
大多数融合基因在罕见肿瘤中表达，给药物开发和临床评估带来了相当大的挑战。因此，另一个重要的方法是开发这些易位相关肉瘤的下游靶点，这些靶点也适用于更常见的癌症类别。

致谢

*这项工作得到了国家癌症研究所的校内研究计划的支持

缩写

手臂	肺泡横纹肌肉瘤
CDK1/2型	细胞周期蛋白依赖激酶1/2
炸薯条	染色质免疫沉淀
CK1/2号机组	酪蛋白激酶1/2
CNR1/CB1号机组	大麻素受体1
COL1A1-PDGFB公司	I型胶原α1-血小板衍生生长因子β
CPT1A公司	肉碱棕榈酰转移酶1A
CTL公司	细胞毒性T细胞
DFSP公司	突起性皮肤纤维肉瘤
表皮生长因子受体	表皮生长因子受体
企业风险管理系统	胚胎横纹肌肉瘤
EWSR1-FLI1号机组	尤因肉瘤断点区域1——Friend白血病病毒整合1
FGFR公司	成纤维细胞生长因子受体
鱼类	荧光原位杂交
HGF公司	肝细胞生长因子
HLA抗原	人类白细胞抗原
IGF2型	胰岛素样生长因子2
IGF1R型	胰岛素样生长因子1受体
白介素-2	白细胞介素-2
MHC公司	主要组织相容性复合体
MTOR公司	雷帕霉素的哺乳动物靶点
NCOA1/2号机组	核受体辅活化子1
ODC公司	鸟氨酸脱羧酶
PDGFR公司	血小板衍生生长因子受体
PI3K系列	磷脂酰肌醇3-激酶
PIK3CA公司	磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶，催化亚单位α
PKC公司	蛋白激酶C
PNA公司	肽核酸
RMS（有效值）	横纹肌肉瘤
RTK公司	受体酪氨酸激酶
逆转录聚合酶链反应	逆转录聚合酶链式反应
TERT（地形）	端粒酶逆转录酶
TK公司	酪氨酸激酶
血管内皮生长因子受体	血管内皮生长因子受体

参考文献

*的重要性

**相当重要的

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